Год
2017

Изменения слезной железы при эндокринной офтальмопатии


Органзации: 1Московский государственный университет им. М.В. ЛомоносоваВ оригинале: ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность темы и степень ее разработанности
    «Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) – прогрессирующее аутоиммунное заболевание (АИЗ) мягких тканей орбиты и глаза, в основе которых лежит иммуномедиаторное воспаление экстраокулярных мышц (ЭОМ) и орбитальной клетчатки (РБК)» (Бровкина А.Ф, 2004). В европейской классификации EUGOGO (шкала активности CAS, классификация тяжести NOSPECS) (Werner S., 1977; Mouritis M., 1997; Bartalena L., 2008) и классификациях отечественных авторов ЭОП ( В.Г. Баранов, 1977; А.Ф. Бровкина, 1993) отсутствуют упоминания об изменениях слезной железы (СЖ) при ЭОП. Между тем, по данным рентгенологических и эхографических исследований этот орган вовлекается в процесс у 26-41% больных ЭОП (В.В. Вальский, 1998, 2001, А.Г. Маркосян, 2006, 2007), синдром «сухого глаза» (ССГ) развивается еще чаще: в 68,8% случаев (Сандул Г.А., 2013). В патогенезе ССГ основную роль отводят «прогрессирующему снижению стабильности слезной пленки» (Сандул Г.А., 2013). Работами российских дакриологов доказано, что выраженность проявлений ССГ находится в прямой зависимости от состояния СЖ. Нарастающая гиполакримия при аутоиммунных дакриоаденитах является «одним из факторов дестабилизации прекорнеальной слезной пленки.

    Дистрофические изменения в конъюнктиве и роговице возникают в ответ на снижение функций главных секретирующих желез» (Ю.В. Юдина, Т.Н. Сафонова, 1987, Т.Н. Сафонова, 1991, 2013). Установлено, что аутоиммунное воспаление орбиты сопровождается выраженными патоморфологическими изменениями на поверхности глаза, проявляющимися «дистрофией эпителия конъюнктивы, уменьшением количества /или полным исчезновением бокаловидных клеток, снижением регенераторной способности эпителия, а также признаками кератинизации» (Я.О.Груша с соавт., 2013). В условиях истощения ресурсов добавочных слезных желез конъюнктивы, полное или частичное выключение главной слезной железы может привести к развитию тяжелой формы синдрома «сухого глаза». Приведенные факты придают особую актуальность ранней диагностике вовлечения слезной железы в патологический процесс. Остается открытым вопрос фармакологического сопровождения пациентов с вовлечением слезной железы при ЭОП. Кроме того, увеличение размеров этой структуры орбиты на этапе активного аутоиммунного воспаления, может привести к нарушению пространственной топографии глазного яблока в орбите; изменить клинику, активность и тяжесть ЭОП, осложнить зрительный, клинический и косметический прогноз заболевания орбиты.
Цели и задачи работы
    Цель работы: изучить изменения слезной железы у больных эндокринной офтальмопатией.

    Задачи:

    1. Изучить особенности клинического симптомокомплекса у больных эндокринной офтальмопатией при вовлечении слезной железы.

    2. Представить характеристику слезной железы по данным рентгенологических исследований при эндокринной офтальмопатии.

    3. Исследовать эхографические изменения слезной железы у больных эндокринной офтальмопатией.

    4. Проанализировать функциональные нарушения слезопродукции у больных эндокринной офтальмопатией.

    5. Представить морфологическую характеристику патологического процесса в слезной железе при эндокринной офтальмопатии.

    6. Провести поиск и идентифицировать факторы риска вовлечения слезной железы в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии.
Научная новизна
    Морфологически верифицирован и представлены иммунофенотипические и иммуногистохимические доказательства аутоиммунного воспаления слезной железы при ЭОП.

    Доказана роль гормонального дисбаланса в механизмах нарушения кровотока и триггерных механизмах вовлечения слезной железы в аутоиммунное воспаление орбиты.

    Впервые выявлены тиреоидные рецепторы (THR) в слезной железе, доказывающие её статус «органа-мишени».
Теоретическая и практическая значимость работы
    Изучено и представлена характеристика рентгенологических, эхографических и функциональных изменений слезной железы у больных ЭОП.

    Установлено, что вовлечение слезной железы в аутоиммунный процесс у больных эндокринной офтальмопатией ассоциируется с высокоактивными и тяжелыми формами заболевания, отягощенным клиническим течением, неблагоприятным зрительным и косметическим прогнозом, высоким риском развития синдрома «сухого глаза».

    Определены эндогенные и экзогенные факторы риска, а также анатомические предпосылки, в условиях которых повышается риск вовлечения слезной железы в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии.

    Обоснована необходимость терапевтического контроля гормонального статуса и доплерографических параметров кровотока в слезной артерии для снижения риска развития аутоиммунного воспаления СЖ у больных ЭОП.

    Даны рекомендации по выбору препаратов, предназначенных для слезозаместительной терапии, при аутоиммунном дакриоадените, ассоциированном с ЭОП.
Методология и методы диссертационного исследования
    Методологической основой диссертации явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого сравнительного исследования с использованием клинических, аналитических и статистических методов.
Положения, выносимые на защиту
    Вовлечение СЖ в аутоиммунный процесс клинически ассоциируется с более выраженной активностью (отеком верхнего века с гиперемией кожи век и конъюнктивы, хемозом) и тяжестью ЭОП (высоким экзофтальмом, глазодвигательными нарушениями, частотой оптической нейропатии, эрозий и язв роговицы), проявляется рентгенологически увеличением размеров и изменением рентгеновской плотности, эхографически - увеличением объема, нарушением гемодинамических показателей и периферического сопротивления в слезной артерии, изменением денситометрической плотности, васкуляризационного и флоуметрического индексов, а также насыщенности цветовой карты.

    Слезная железа, являясь структурой орбиты, наряду с экстраокулярными мышцами и орбитальной клетчаткой, вовлекается в патологический процесс при эндокринной офтальмопатии, что проявляется морфологически аутоиммунным дакриоаденитом; триггером к его запуску служат: активное воспаление в орбите и в тканях глаза на его поверхности (1) увеличение площади экспонируемой поверхности (2), вызванной аномальным расширением глазной щели и/или экзофтальмом, а также тиреоидные дисфункции (3) и гемодинамические нарушения в слезной артерии (4).

    Контрольно-регуляторные функции слезной железы (органа секреции и иммунного надзора) проявляются на этапе манифестации заболевания усилением общей слезопродукции и стимуляцией кинетики муцинов, что способствует «размыванию» провоспалительных цитокинов, поддерживающих воспаление поверхностных структур глаза, снижению их концентрации в слезе и токсического эффекта; а, следовательно, снижению амплитуды воспаления; отдаленным следствием этих механизмов является более мягкая физиологическая фибротизация РБК со снижением экзофтальма и ЭОМ с восстановлением размеров и функций.

    Продолжительное течение заболевания с хронизацией аутоиммунного воспаления в слезной железе истощают ее адаптационные и репаративные ресурсы, приводя к атрофии и/или фибротизации функциональных секретирующих единиц - ацинусов, что в комплексе с поствоспалительными изменениями на поверхности глаза способствует формированию синдрома «сухого глаза» и в отсутствие адекватного лечения, приводит к тяжелым роговичным осложнениям.
Степень достоверности и апробация результатов
    Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок. Исследование проведено в стандартизированных условиях на материале, достаточном для выполнения поставленных задач. В работе использовано современное офтальмологическое оборудование. Анализ результатов исследования и статистическая обработка выполнены с применением современных методов сбора и обработки научных данных.

    Основные материалы диссертации доложены на межкафедральной проблемной комиссии ФФМ МГУ имени М.В. Ломоносова 09.04.2014., а также на заседании проблемной комиссии в ФГБУ «НИИ глазных болезней» РАМН 13.10.2014.
Личный вклад автора в проведенное исследование
    Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в подготовке и проведении всех клинических исследований, апробации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме работы. Вся обработка и интерпретация полученных результатов выполнена лично автором.
Внедрение результатов работы
    Результаты исследования внедрены в клиническую практику кафедры офтальмологии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» и в МБУ "Каширская центральная районная больница".
Публикации
    По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 8 – в журналах, входящих в перечень журналов и изданий, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертационной работы
    Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследований», 2-х глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, из них 55 отечественных и 185 зарубежных. Работа иллюстрирована 42 рисунками, 25 таблицами.

Содержание работы


Материал и методы исследований
    Материалом для работы послужили результаты проспективного исследования больных ЭОП, развившейся на фоне диффузно-токсического зоба (ДТЗ, 105 пациентов) и аутоиммунного тиреоидита (АИТ, 34 пациента). Все пациенты проходили диагностику и лечение в различных учреждениях г Москвы: в центральной клинической больнице Российской Академии наук, Эндокринологическом научном центре, в Муниципальном бюджетном учреждении «Каширская центральная районная больница». Под наблюдение было взято 139 пациентов ЭОП (278 орбит) в возрасте от 17 до 64 лет. На этапе первичной диагностики по факту увеличения размеров СЖ, выявленного методом компьютерной томографии (КТ), все пациенты ЭОП распределялись на 2 группы. За норму принимались слезные железы длиной ≤ 12,9 мм и шириной ≤ 6,5 мм (Ремезов О.В., Шеремета М.С., 2011).

    I группу составили 36 пациентов (25,9%) с ЭОП и увеличенной CЖ.

    II группа была представлена 103 пациентами с ЭОП и размерами СЖ, не выходящими за верхнюю границу нормы по данным КТ.

    ЭОП диагностировали в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению эндокринной офтальмопатии при аутоиммунной патологии щитовидной железы (г. Москва, 2014г), утвержденными на II Всероссийском конгрессе с участием стран СНГ «Инновационные технологии в эндокринологии» (25-28 мая 2014г.)

    Всем пациентам (100%) проводили офтальмологическое исследование: визометрию, тонометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, экзофтальмометрию по Гертелю, оценку тактильной чувствительности роговицы. Глазодвигательные нарушения оценивали по 9 направлениям, включая конвергенцию. Анализировали репозицию глаза в орбите. Ширину глазной щели и лагофтальм оценивали в мм. Диплопию оценивали по шкале Гормана (Gorman CA, 1998). Диагноз ЭОП включал основные характеристики заболевания: тяжесть и активность. Каждую орбиту оценивали отдельно. Активность оценивали по 7 балльной шкале CAS (Mouritis M.P., 1997). CAS ≥3 баллов указывал на активную форму ЭОП. Тяжесть оценивали по NOSPECS, выделяя легкую, среднюю и тяжелую степень (Werner S.C., 1977). ЭОП считали тяжелой независимо от величины экзофтальма в случае развития оптической нейропатии (ОН) /или эрозии/язвы роговицы; среднюю степень тяжести присваивали в случае ретракции век ≥2мм и/или экзофтальма ≥21-23 мм и/или наличия диплопии. ЭОП считали легкой, если ретракция верхнего века не превышала 2 мм и/или экзофтальм был <21 мм, диплопия отсутствовала или была непостоянной. Пациенту с легкой тяжестью ЭОП присваивали 0 баллов, средне-тяжелой – 1 балл, тяжелой – 2 балла. На основании индивидуальных показателей тяжести в группах высчитывали средне-групповой показатель, служивший экспертным критерием тяжести группы в целом. В диагностике ОН, наряду с визометрией, использовали контрастную чувствительность, периметрию, тесты Ишихара, ориентировочную оценку скорости афферентного зрачкового рефлекса. В диагностике ССГ использовали стандартный набор тестов (Bron A.J.,1982). Общую секрецию определяли тестом Ширмера I, резервные возможности СЖ - Ширмера II, базальную секрецию - Ширмера III (тест Джонеса). Интегральность эпителия на поверхности глаза анализировали, окрашивая флюоресцеином (тест-полоски Fluorets). Дефекты эпителия оценивали по Оксфордской шкале, окрашивая их лиссаминовым зеленым. Cтабильность прекорнеальной слезной пленки определяли по Норну (Brewitt H 1998, Hoh H). Функциональные исследования СЖ выполнены у 36 пациентов I группы (n=72) и 44 пациентов II группы (n=88).

    Визуализацию структур орбиты осуществляли с помощью МСКТ по алгоритму, разработанному в отделении рентгенодиагностики и интервенционной радиологии ФГУ ЭНЦ (д.м.н. О.В. Ремизов) и ЦКБ РАН (В.Г. Лихванцева) на аппарате SIEMENS SOMATOM Emotion 16 (толщина срезов 0,6мм, Германия). Орбиту оценивали в 3-х проекциях: корональной, аксиальной и саггитальной. КТ орбиты на этапе первичной диагностики была проведена у всех 139 человек (278 орбит); через 6 мес – у 97 (194 орбиты), через 12-24 мес у 76 человек (152 орбиты). Контролем служили 20 пациентов без ЭОП аналогичного возрастного диапазона (40 орбит).

    Эхографические исследования выполняли с целью получения дополнительной информации на приборе Voluson 730-Real Time 4 D (Кгetz, Austria). Исследования проводили на базе ГУ НИИ ГБ РАМН и ЦКБ РАН по специально разработанному протоколу (С.И. Харлап, В.Г. Лихванцева). Использовали мультичастотный датчик с фазированной решеткой 5-12 МГц. Анализировали гемодинамические показатели в a.Ophthalmica, a. et v. Lacrimalis. Измеряли: максимальную скорость в систолу (Vsyst), минимальную скорость в диастолу (Vdiast), среднюю скорость в течение сердечного цикла (Vmean), показатели периферического сосудистого сопротивления: RI (индекс резистивности), PI (индекс пульсационности).

    Заболевание щитовидной железы (ЩЖ) диагностировали эндокринологи на основании анамнеза, осмотра, уровня св.Т4, св.Т3, тиреотропного гормона (ТТГ), антител (АТ) к рецептору ТТГ (рТТГ), к тиреопероксидазе, к тиреоглобулину, УЗИ ЩЖ. Нормы составляли для: ТТГ 0,25 – 3,5 мЕд/л, св.Т4 9,0-20,0 пмоль/л, св.ТЗ 4,26-8,1 пмоль/л, для АТ к рТТГ: ≥1,5 (мЕд/л) – положительный результат.

    Природу патологического процесса в СЖ у больных ЭОП в I группе изучали морфологически, используя иммунофенотипирование и иммуногистохимический метод на инцизионных биоптатах 35 СЖ, полученных при декомпрессии орбиты. Нормой служили аутопсийные донорские биоптаты, полученные в первые 6 часов после exitus letalis (n=7). На первом этапе биоптаты изучали на световом уровне, используя стандартную проводку с парафиновой заливкой. С каждого блока выполняли по 10 срезов, толщиной 4-7 микрон, окрашивали их гематоксилин-эозином и просматривали под микроскопом “Opthon” при ув. ?40, ?125, ?400. СЖ оценивали с помощью индексов фиброза и васкуляризации, считывая их на серии снимков с различных участков препаратов СЖ. Индекс фиброза/васкуляризации в СЖ представлял среднее арифметическое из всех промежуточных индексов со всех срезов СЖ. На втором этапе на парафиновых срезах СЖ проводили иммуногистохимический анализ. Использовали первичные АТ к Т- и В-лимфоцитам, (Anti-CD3 (T-cell), AntiCD4, Anti-CD8, Anti-CD20 (B-cell), макрофагам (Anti-CD68), маркер пролиферации Ki67, IgG, а также АТ к тиреоидным рецепторам THRa monoclonal, THR a1/a2 polyclonal и THRb (BioGenex), и их разведения. Срезы депарафинировали и регидратировали по стандартной методике. Для визуализации иммуногистохимической реакции использовали DAB+систему (BioGenex). Срезы докрашивали гематоксилином Майера и заключали в канадский бальзам. Негативным контролем служила иммуногистохимическая реакция без добавления первичных АТ. Результаты оценивали с помощью светового микроскопа «Carl Zeiss» (Германия, увеличение х10, х20, х40). Учитывали локализацию окрашивания в клетке (ядро, цитоплазма, мембрана). Иммуногистохимическую реакцию считали отрицательной в отсутствие специфического окрашивания структур в СЖ или при ≤ 10% окрашенных клеток в зоне просмотра; слабо положительной - при окрашивании от 10 до 30% клеток; умеренно положительной при экспрессии маркера от 30 до 75 % клеток; выраженной – при экспрессии маркера более 75% клетками, гиперэкспрессию – при окрашивании 100% клеток.
Результаты исследования
    Характеристика клинического материала

     В зависимости от размеров СЖ все пациенты ЭОП были распределены на 2 группы. I группу составили 36 человек (25,9%) с ЭОП и увеличенной на КТ CЖ, из них ДТЗ была у 18 (подгруппа Iа) и АИТ – у 18 человек (подгруппа Iб). II группа была представлена 103 пациентами с ЭОП с нормальными размерами СЖ по КТ, из них у 87 пациентов была ДТЗ (подгруппа IIа), у 16 человек – АИТ (подгруппа IIб).

    Группы I и II не различались: семейной наследственностью, частотой выявления сахарного диабета или другого АИЗ. Межгрупповые различия выявлены по: гендерному признаку, среднему возрасту заболевших, частоте аллергоанамнеза, временному интервалу между манифестацией болезни ЩЖ и атакой ЭОП. Так, СЖ в 8 раз чаще вовлекалась в ЭОП у женщин, чем у мужчин (р=0,11, р>0,1). Средний возраст больных ЭОП в I группе оказался моложе: Мср=37,90±2,81мес. против Мср=42,44±1,41мес. за счет уменьшения пропорции лиц старше 50 лет. Интервал между атакой АИЗ ЩЖ и манифестацией ЭОП в I группе не превышал 10 мес против 48 мес во II группе, при этом средние его показатели оказались короче (Мср=2,87±0,86 мес против Мср=12,64±1,94 мес., p<0,001). Укороченный интервал мог быть объяснен более глубоким иммунодефицитом в I группе, способствующим расширению спектра структур, вовлеченных в ЭОП. Версию подтверждала высокая частота выявления отягощенного аллергоанамнеза в I группе (56% против 21,6%, р>0,001). Короткий интервал между атакой заболевания ЩЖ и ЭОП в (≤3 мес.), не позволял достичь медикаментозной коррекции тиреоидных дисфункций, поэтому I группа отличались выраженным гормональным дисбалансом. ЭОП в ней развивалась чаще на фоне манифестного некомпенсированного тиреотоксикоза (66,6% против 17,4%, p<0,001) или ятрогенного/первичного гипотиреоза (33,4%).

    Факторы риска увеличения слезной железы при ЭОП

    Факторами риска называют «круг условий, способных оказывать неблагоприятное влияние на течение заболевания». Поиск и идентификация факторов риска вовлечения СЖ в аутоиммунный процесс выявили: курение, высокий (выше 15 мЕд/л) уровень АТ к рТТГ, ожирение и некомпенсированный тиреотоксикоз/гипотиреоз к началу ЭОП. Установлено, что СЖ курильщиков в 2 раза чаще увеличивается, чем у некурящих (р<0,05). Интегральный показатель курения в I группе оказался выше (Мср=2,67±0,32 против Мср=1,56±0,25 баллов, р<0,05). Обнаружена прямая связь между индексом массы тела (ИМТ) больных и вовлечением СЖ в ЭОП (k=0,82354, р<0,01). Частота лиц с ИМТ > 30 (ожирение) в I группе составила 78% против 58% во II группе (р<0,01). Выявлена прямая связь с тиреоидными дисфункциями, при этом различные ее виды демонстрировали разную степень связи. Риск изменений СЖ при ЭОП и манифестном тиреотоксикозе возрастал с 12,3% до 64,3% (р<0,001), а при ятрогенном или первичном гипотиреозе с 20,8% до 59,1% (р<0,001).

    Жалобы

    Увеличение СЖ при ЭОП сопровождалось повышением частоты и расширением спектра жалоб. Пациенты I группы в 2 раза чаще (62% против 32%, р<0,01) предъявляли жалобы на рези и чувство песка в глазах; в 1,5 раза чаще – жалобы на красноту глаз, в 3,5 раза чаще – на боли при движении глаз (22% против 8%, р<0,05) и чувство тяжести за глазом (33% против 12%, р<0,01), на снижение зрения (56% против 18% во II группе, р<0,001).

    Клинические особенности ЭОП с увеличением слезной железы

     Характер тиреоидных дисфункций в группах нашел отражение в клинике. В I группе чаще встречались глазные симптомы тиреотоксикоза: Краусса (88,9% против 60%, р<0,001), Дальримпля (88,9% против 48%, р<0,001), Кохера (33% против 12%, р<0,01), Мебиуса (89% против 68%, р<0,01), Штельвага (78% против 48%, р<0,001), Розенбаха (68% против 24%, р<0,001), Бостона (55% против 12%, р<0,001), Жоффруа (33% против 12%, р<0,001). Данные подтверждали важную роль гормонального дисбаланса в пусковых механизмах вовлечения СЖ при ЭОП. Наряду с этим, в I группе у 56% больных визуализировалось опухолевидное образование под орбитальным краем верхнего века, в 3 раза чаще развилась асимметрия глазных щелей (22% против 8%, p<0,05), а экзофтальм был более выраженным. Увеличение СЖ ассоциировалось с более высокой активностью ЭОП. Все пациенты I группы (100%) имели активные формы, а ср. интегральный показатель в I группе был выше: Мср=5,3±0,4 балла против Мср.=2,2±0,22 (p<0,001). Факт подтверждал гипотезу аутоиммунного характера патологического процесса в СЖ. Более высокая активность ЭОП в I группе проявлялась признаками воспаления: воспалительный отек верхнего века присутствовал чаще (100% против 56%, p<0,001), а интегральный показатель был выше показателя II группы (Мср=1,31±0,12 против Мср=0,92±0,06, p<0,001). Закономерность подтверждалась и для нижнего века: Мср=0,94±0,15 против Мср=0,36±0,09 (p<0,001). На фоне лечения ДТЗ в Iа подгруппе отеки частично нивелировались, во IIа подгруппе они оставались на одном уровне (42% случаев, р=0,009). Это еще раз подтверждало значимость гормонального дисбаланса в механизме вовлечения СЖ в ЭОП. В I группе в 1,5 раза чаще (56% против 36%, р<0,05) встречалась гиперемия кожи периорбитальной области и признаки активного воспаления в тканях на поверхности глаза: гиперемия (88% против 40%, р<0,001), хемоз (76% против 23%, р<0,001), гиперемия и отек слезного мясца (67% против 20%, р<0,001). В I группе более значимо снижалась чувствительность роговицы (Мср.=0,27±0,1 против Мср.=0,66±0,15, р=0,0541), что отражало глубину нарушения нейросенсорной рефлекторной дуги между поверхностью глаза и СЖ и большую интенсивность воспаления на поверхности глаза. Это подтверждали более выраженные интегральные показатели отека слезного мясца (в баллах) (Мср.=1,56±0,23 против Мср=0,56±0,14; p<0,001) и хемоза (Мср.=0,78±0,15 против Мср=0,36±0,09, p<0,001). Глазная щель в I группе была шире II-й (Мср=12,5±0,4мм против Мср=10,8±0,2 мм, p<0,001), а лагофтальм встречался в 2 раза чаще (48% против 24%, p<0,01).

    В I группе ЭОП протекала тяжелее (по NOSPECS) по интегральным показателям воспаления мягких тканей ( в баллах) (Мср=1,9±0,3 против Мср=1,2±0,1 р<0,001), поражения роговицы (Мср=2,3±0,3 против Мср=0,7±0,2; р<0,001), и комплексной интегральной оценке тяжести (Мср.=1,7±0,2 против Мср=1,0±0,6, р<0,001). Средне-групповой экзофтальм I группы был выше (Мср=22,9±0,5мм против Мср=18,7±0,6мм, р<0,001), что свидетельствовало о большем объеме орбитальных структур. В I группе чаще развивались глазодвигательные нарушения: ослабление конвергенции (р<0,001), ограничение подвижности глаза кверху-кнаружи (р<0,001), книзу (р<0,001), книзу-кнутри (р<0,001). При этом, подвижность кверху-кнутри и книзу-кнаружи была, напротив, хуже во II группе (р<0,001). В I группе чаще развивались ОН и эрозии/язвы роговицы, нарушалась цветовая контрастность (39% против 6%, р<0,0001), темновая адаптация (64% и 50% случаев, р=0,1450, н/д), периферическое зрение (36,6 % против 11%, р<0,01).

    Особенности слезопродукции

    Увеличение размеров СЖ сопровождалось «увеличением» объема общей слезопродукции, что подтверждалось объективно и субъективно. В I группе чаще жаловались на слезотечение (62% против 32%, р<0,05). Различия в слезопродукции выявлялись на рефлекторном и базальном уровне. Рефлекторная слезопродукция в обеих группах оставалась в пределах нормы, однако, в I группе ее средние показатели были выше (р=0,13). Базальная секреция снижалась в обеих группах, но в I группе показатели еще укладывались в нижние границы нормы, а во II-ой - выходили за ее пределы. Межгрупповые различия (р<0,001) подтверждали участие СЖ в регуляции базальной секреции, протекающей более интенсивно на фоне более высокого воспаления в тканях на поверхности глаза в I группе. Базальная секреция прямо коррелировала с экзофтальмом (k=0,6875, р<0,05) и шириной глазной щели (k=0,8773, р<0,01), которые в I группе были выше. Показатели пробы Норна в обеих группах укладывались в норму, однако, выявлены межгрупповые различия (табл.1), которые объяснялись усилением кинетики муцинов в I группе.

    Известно, что любое воспаление тканей глаза на его поверхности сопровождается усилением слезопродукции для «размывания» провоспалительных цитокинов, поддерживающих воспаление. Стимуляция слезопродукции по рефлекторной дуге происходит также в ответ на увеличение площади экспонируемой поверхности глаза. Большая слезопродукция в I группе, возможно, объясняется запуском триггерных адаптационных механизмов в ответ на более сильное воспаление в тканях глаза и на его поверхности и более выраженный экзофтальм. В отдаленном периоде наблюдения (3 года) в I группе чаще (100% против 18%, р<0,001) обнаруживались эпителиопатии роговицы, на фоне которых развивались дефекты, вариабельные по площади и глубине, достоверно превосходящие при витальном окрашивании интегральные показатели II группы (p<0,001) (табл.1).

    Рентгенологические изменения слезной железы при ЭОП

    Рентгенологические особенности СЖ при ЭОП изучали по МСКТ орбит. Данные I группы (36 человек, 72 орбиты) сопоставляли с аналогичными данными II группы (103 человека, 206 орбит) и с возрастной нормой (20 здоровых лиц в возрасте 16-65 лет без офтальмопатологии и признаков эндокринного заболевания). В табл. 2 представлены КТ – размеры СЖ в норме.

    В целом для ЭОП (II группа) было характерно увеличение средне-групповых размеров СЖ в среднем на 15% от исходного размера: достоверно увеличивались ширина и длина ее орбитальной порции (см табл.2-3), менялась ее плотность, которая коррелировала с фазой заболевания (k=0,67891; р<0,01). В активную фазу показатели варьировались в диапазоне от -10,0 до +40 HU, в неактивную фазу - от 0 до +20 HU (норма: +30- 48HU). По мере перехода в фиброз плотность возрастала.

    Размеры СЖ и ее плотность в I группе достоверно различались от показателей II группы. На стадии воспаления I группа отличалась большими размерами наружной прямой мышцы (р<0,05), сниженными показателями минимальной плотности РБК (КТ-признак отека, р<0,05). При этом суммарный мышечный индекс в группах не различался. От визита к визиту размеры ЭОМ менялись. В I группе динамика была положительной: размеры нижней, латеральной и медиальной мышц уменьшались; во II группе – отрицательной: нижняя и верхняя прямая мышцы увеличивались. Это отразилось на суммарном мышечном индексе: в I группе к 12 мес. наблюдения (фаза фиброза) он оказался ниже (Мср=2,05±0,15 против Мср=2,93±0,3, р<0,001). Увеличение СЖ ассоциировалось с контрастированием нижней глазничной вены (100% в I группе против 60% во II-й, р<0,001) при ЭОП. СЖ чаще вовлекалась при короткой орбите. По данным КТ в I группе аксиальный размер орбиты оказался короче (Мср=3,8±0,04 против Мср=4,1±0,05, р<0,001), диаметр глаза больше: (Мср=2,60±0,05мм против Мср=2,49±0,02мм, р<0,001) при равном количестве миопов и гиперметропов в группах.

    В I группе чаще развивалось ампулообразное утолщение зрительного нерва (ЗН) в 1 см от заднего полюса - рентгенологический признак ОН (60% против 20%, р<0,001) с увеличением рентгеновской плотности зрительного нерва (Мср=0,60±0,16 против Мср=0,13±0,1; р<0,001), изменением его пространственной топографии в орбите с нивелированием S-образного изгиба (р<0,001). Положение ЗН в орбите изменялось не по классическому пути – вытяжению, а по пути снижения индекса соотношения длины зрительного нерва к ширине в аксиальной проекции. Нормальное соотношение (≤7,28) признано резервом его физиологического изгиба. Увеличение этого параметра > 7,29 признано латентным признаком ОН (О.Г. Пантелеева, 2004). К её явным признакам относят увеличение диаметра ЗН на томограммах (А.Ф. Бровкина, 2004; Barret et al., 1988; Feldon et al., 1985). Возможно, не менее значимым в механизме ее развития служит факт изменения пространственной топографии нерва в орбите. Этот признак коррелировал с ОН, верифицированной по совокупности признаков: нарушением центральной остроты зрения и периферического зрения, цветовой контрастности и чувствительности, а также темновой адаптации.

    Эхографические особенности слезной железы при ЭОП

     Размеры СЖ по МСКТ-данным прямо коррелировали с результатами эхографических исследований (коэфф. корр по Пирсону k=0,26664, р<0,01). Доплерографические исследования выявили нарушения кровотока в СЖ. Для больных ЭОП было характерно снижение периферического сопротивления в слезной артерии (СА): RI составил Мср=0,77±0,04 при норме Мср=0,86±0,09 (р<0,001); PI - Мср=1,79±0,25 при норме 2,38±0,39 (р<0,001). Размеры СЖ при ЭОП прямо коррелировали с параметрами кровотока (по RI и PI) в СА (по RI коэфф. корреляции Таu-В Кендалла k=0,7234, по PI: k=0,83567; р<0,001), а также с гормональным статусом пациента (k=0,86745, р<0,001). В связи с обнаруженной корреляционной связью с гормонами, пациенты были разбиты на 3 подгруппы (гипотиреоз/эутиреоз/тиреотоксикоз). Данные, представленные в табл. 4 наглядно демонстрируют характер перестройки кровотока в СЖ при ЭОП в зависимости от гормонального статуса.

    При ЭОП выявлены общие закономерности, характерные для гипотиреоза и тиреотоксикоза: снижение периферического сопротивления (р<0,01 для гипотиреоза, р<0,001 для тиреотоксикоза), усиление скорости кровотока в диастолу. При этом в СА достоверно повышались скорость (Vmean) и объем кровотока во время сердечного цикла. Принципиальным отличием гипотиреоза от тиреотоксикоза являлось: усиление скорости кровотока в систолу. Гемодинамические нарушения в СА на фоне эутиреоза в условиях АИЗ ЩЖ проявлялись снижением систолического (р<0,001) и диастолического объема (р<0,001), RI (р<0,001) и PI (р<0,001).

    При этом васкуляризационный и флоуметрический индексы в единице объема СЖ многократно повышались (р<0,001). Такая перестройка кровотока не приводила к значительному увеличению СЖ, и частому (в 2,8%) усилению цветовой карты СЖ. Данные подчеркивали значимость гормонального дисбаланса в механизмах вовлечения СЖ.

    Морфологические особенности СЖ при вовлечении в ЭОП

    Морфологическая картина СЖ при активной ЭОП проявлялась утолщением меж- и внутридольковых соединительнотканных прослоек, атрофией эпителиоцитов ацинусов, эктазией и деформацией его протоков, диффузными и очаговыми инфильтратами, состоящими на 70% из CD20+ В-лимфоцитов, 25% - CD4+Т-хелперов, 5% – CD8+ Т-киллеров. СЖ пронизывали сосуды разного калибра, их стенка была инфильтрирована эозинофилами (признак васкулита). Индекс васкуляризации в 3 раза превышал норму. Васкулиты, лимфоидная инфильтрация СЖ (CD20+-70%, CD4+-25%), депозиты IgG на внутренней стенке сосудов, в межацинарной строме, цитоплазме плазмоцитов подтверждали аутоиммунный характер воспаления. Экспрессия THR в СЖ в норме и при ЭОП позволяла присвоить СЖ статус «органа-мишени» и объясняла связь с гормональным статусом. СЖ при ЭОП отличалась ядерной гиперэкспрессией THRa monoclone в эпителии ацинусов, инфильтрирующих лимфоцитов, эндотелиоцитов и перицитов сосудов, а также THRa polyclone с дислокацией места экспрессии из ядра в цитоплазму эпителиоцитов ацинусов и эндотелиоцитов, аномальной экспрессией THRb в цитоплазме миоэпителиоцитов ацинусов и гладкомышечных клеток стенки сосудов. АИЗ СЖ завершалось формированием фиброза с сокращением функционирующих ацинусов и деформацией выводных протоков, подтверждая принадлежность пациентов с вовлечением СЖ к группе высокого риска развития ССГ и необходимость особого контроля.

Выводы

    1. Вовлечение слезной железы в аутоиммунный процесс при ЭОП клинически ассоциируется с чаще выявляющимся и более выраженным отеком верхнего века (88,9%, p<0,001), гиперемией кожи век (56%, р=0,038736) и конъюнктивы (88%, р<0,001), хемозом (76%, р<0,001), более высоким экзофтальмом (22,9±0,5мм, р<0,01), выраженными глазодвигательными нарушениями, исключая движения кверху-кнутри и книзу-кнаружи, высокой частотой оптической нейропатии (60%, р<0,001), эпителиопатии (100%, р<0,001), эрозий и язв роговицы (66,6%, р<0,001), что в совокупности ассоциируется с более высокой активностью и тяжестью ЭОП, осложненным клиническим течением, косметическим и зрительным прогнозом заболевания.

    2. Рентгенологические изменения слезной железы у больных ЭОП заключаются в увеличении проксимального и фронтального размера ее орбитальной порции в среднем на 15% от средне-групповых показателей нормы, с выходом за верхнюю ее границу в 26% случаев; в изменении коридора вариабельности рентгеновской плотности прямо коррелирующей с фазой заболевания.

    3. Эхографические изменения слезной железы у больных ЭОП проявляются увеличением ее объема, изменением денситометрической плотности (р<0,05), нарушением скоростных показателей кровотока в слезной артерии и снижением периферического сопротивления, изменением васкуляризационного и флоуметрического индексов, а также насыщенности цветовой карты в слезной железе (при тиретоксикозе в 17,9%, гипотиреозе – в 29,0%).

    4. Вовлечение слезной железы сопровождается увеличением общей (р<0,1), рефлекторной (р<0,1) и базальной (р<0,05) слезопродукции, стимуляцией кинетики муцинов, что в совокупности приводит к стабилизации прекорнеальной слезной пленки, подтверждая ее участие в регуляции базальной секреции, протекающей более интенсивно на фоне активного воспаления в тканях глаза на его поверхности в условиях аномального экзофтальма и увеличения экспонируемой площади.

    5. Морфологические изменения слезной железы в активную фазу ЭОП проявляются очаговой и диффузной лимфоидной инфильтрацией с доминированием в инфильтрате CD20+В-клеток (70%) и CD4+Т-клеток (25%), присутствием CD8+Т-клеток (5%), васкулитами, уплотнением и увеличением пропорции внутридольковой и междольковой стромы, дистрофическими изменениями секретирующего эпителия ацинусов и деформацией протоков, депозитами IgG на внутренней поверхности кровеносных сосудов, в цитоплазме плазматических клеток, гранулярном веществе межацинарной стромы, что в отсутствие инфекционного агента может быть расценено как: аутоиммунный дакриоаденит.

    6. Экспрессия рецепторов THRa polyclone и THRa monoclone в ацинусах слезной железы, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудистых стенок, позволяет считать ее органом-мишенью тиреоидных гормонов, и объясняют тесную связь аутоиммунных дакриоаденитов с гормональным статусом; изменение типа экспрессируемого рецептора с ã на ß, уровня и места (с ядра в цитоплазму) экспрессии, подтверждают роль гормонального дисбаланса в триггерных механизмах аутоиммунного дакриоаденита при эндокринной офтальмопатии.

    7. Экзогенные (курение: RR=2,1, p<0,05) и эндогенные факторы риска (манифестный тиреотоксикоз, RR=5,2, p<0,001; ятрогенный гипотиреоз, RR=2,8, p<0,001, ожирение – ИМТ ≥ 30, RR=2,6, p<0,001; тяжелые нарушения системного аутоиммунитета – уровень АТ к рТТГ ≥ 15 мг/мл ³, RR=2,3, p<0,01), в сочетании с анатомическими предпосылками повышают вероятность (ДИ 95%) вовлечения слезной железы в аутоиммунный процесс при эндокринной офтальмопатии.

Практические рекомендации

    1. Из-за высокого риска развития осложнений со стороны роговицы, категория больных ЭОП с вовлечением СЖ нуждается в постоянном мониторинге и слезозаместительной терапии препаратами, способствующими восстановлению структуры и количества бокаловидных клеток (Вит-А-Пос), содержащими гиалуроновую кислоту (Хилокомод, Оксиал, Хилабак), и/или содержащими структурные аналоги муцинов (Визин-чистая слеза, Офтагель).

    2. К факторам риска развития ОН, наряду с увеличением индекса соотношения длины и диаметра орбитальной части ЗН > 7,29 следует отнести уменьшение индекса ≤6,0 в комплексе с изменением пространственной топографии ЗН в короткой орбите (≤3,5 см).

    3. С целью снижения риска вовлечения СЖ в аутоиммунный процесс при ЭОП пациентам с ДТЗ и/или аутоиммуным тиреоидитом следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, а также нормализовать вес тела в случае ожирения.

    4. Пациентам с ЭОП необходима своевременная и адекватная медикаментозная коррекция тиреотоксикоза и гипотиреоза, что требует организации рабочего тандема из специалиста-эндокринолога и офтальмолога.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

    1. Лихванцева В.Г., Сафонова Т.Н., Гонтюрёва О.А. К вопросу о клинике эндокринной офтальмопатии. // Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием «Восток-Запад»: сборник научных трудов. – Уфа, 2011. – С. 515-517.

    2. Лихванцева В.Г., Руденко Е.А., Гонтюрёва О.А., Выгодин В.А. Антитела к тиреопероксидазе у пациентов с болезнью Грейвса как фактор риска развития тяжелых и высокоактивных форм эндокринной офтальмопатии. // Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием «Восток-Запад»: сборник научных трудов. – Уфа, 2011. – С. 517-520.

    3. Лихванцева В.Г., Свириденко Н.Ю., Руденко Е.А., Гонтюрёва О.А. Клинические и иммунологические параллели при эндокринной офтальмопатии. // Научно-практическая конференция по офтальмохирургии с международным участием «Восток-Запад»: сборник научных трудов. – Уфа, 2011. – С. 520-522.

    4. Лихванцева В.Г., Свириденко Н.Ю., Руденко Е.А., Гонтюрёва О.А., Выгодин В.А. Особенности клинических проявлений эндокринной офтальмопатии у пациентов-носителей аутоантител к тиреопероксидазе. // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П Павлова. – Москва-Рязань. – 2011. – №3. – С. 69-75.

    5. Лихванцева В.Г., Свириденко Н.Ю., Руденко Е.А., Гонтюрёва О.А. , Выгодин В.А. К вопросу о роли антител к тиреопероксидазе при эндокринной офтальмопатии. // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П Павлова. – Москва-Рязань. – 2011. – №4. – С. 104-111.

    6. Лихванцева В.Г., Сафонова Т.Н., Табеева К.И., Гонтюрёва О.А., Свириденко Н.Ю., Выгодин В.А Клинический полиморфизм эндокринной офтальмопатии. // Офтальмология. – 2012. – Т.9. – № 2. – С. 33-38.

    7. Сафонова Т. Н., Лихванцева В.Г., Кузьмин К.А., Гонтюрёва О.А. Морфологические изменения структуры при аутоиммунном дакриоадените, ассоциированном с эндокринной офтальмопатией.// Вестник офтальмологии. – 2012. – №6. – С.15-19.

    8. Лихванцева В.Г., Сафонова Т.Н., Гонтюрёва О.А, Свириденко Н.Ю. Руденко Е.А, Выгодин В.А. Рентгенологические особенности эндокринной офтальмопатии с вовлечением слезной железы. // Офтальмология. – 2012. – Т.9. – № 3. – С. 61-65.

    9. Сафонова Т.Н., Лихванцева В.Г., Гонтюрёва О.А.Руденко Е.А, Выгодин В.А. Функциональные показатели слезопродукции при эндокринной офтальмопатии. // Вестник офтальмологии. – 2013. – Т.129. – № 3. – С. 78-80.

    10. Сафонова Т.Н., Лихванцева В.Г., Гонтюрёва О.А., Руденко Е.А., Выгодин В.А. Роль гормонального дисбаланса в развитии аутоиммунного дакриоаденита при эн докринной офтальмопатии. // Офтальмология – 2013. – Т.10. – № 2. – С. 58-60.

    11. Лихванцева В.Г., Сафонова Т.Н., Гонтюрёва О.А., Свириденко Н.Ю., Кузьмин К.А., Руденко Е.А. Изучение роли экспрессии рецепторов тиреиодных гормонов в слезной железе при эндокринной офтальмопатии. // Офтальмология – 2013. – Т.10. – № 3. – С. 21-25.

Список сокращений

    АТ − антитела

    АИТ − аутоиммунный тиреоидит

    АИЗ − аутоиммунное заболевание

    ДТЗ - диффузно-токсический зоб

    ЗН - зрительный нерв

    ИМТ - индекс массы тела

    КТ − компьютерная томография

    ОН − оптическая нейропатия

    РБК − ретробульбарная клетчатка

    св.Т4 − свободный тироксин

    св.Т3 − свободный трийодтиронин

    СА - слезная артерия

    СЖ − слезная железа

    ССГ − синдром «сухого глаза»

    ТТГ − тиреотропный гормон

    ЭОМ − экстраокулярные мышцы

    ЭОП − эндокринная офтальмопатия

    ЩЖ - щитовидная железа

    СAS − шкала клинической активности

    EUGOGO − Европейская группа по изучению офтальмопатии Грейвса

    NOSPECS − классификация тяжести ЭОП

    PI - индекс пульсационности

    RI - индекс резистивности

    THR - тиреоидный рецептор


Город: Москва – 2017
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:30:03, Дата изменения: 01.12.2018 12:30:04

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии –...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

VIII Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО)VIII Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО)

XVII Всероссийская школа офтальмологаXVII Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2018 ХVI Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Роговица II. Топография роговицы. Аберрации глаза 2018 Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица II. Топография роговицы. Аберрации глаза 2018 Научн...

 ХV Юбилейный конгресс Российского глаукомного общества ХV Юбилейный конгресс Российского глаукомного общества

Сателлитные симпозиумы в рамках ХV Юбилейного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХV Юбилейного конгресса Росс...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Эндокринная офтальмопатия Научно-практическая конференцияЭндокринная офтальмопатия Научно-практическая конференция

Сателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенациональн...

Фемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всероссийская научно-практическая конференцияФемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всеросси...

Федоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практичес...

Top.Mail.Ru


Open Archives