Год
2017

Разработка клинико-иммунологических критериев диагностики и лечения начальной и промежуточной стадий возрастной макулярной дегенерации


Органзации: В оригинале: ФГБУ «Московский научно – исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Министерства здравоохранения РФ



Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Общая характеристика работы


Актуальность проблемы
    Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является одной из главных причин тяжелого, необратимого нарушения зрения во всех развитых странах. (Басинский С.Н., 2001; Либман Е.С., 2006; Нероев В.В. и соавт., 2013).

    Социально–медицинская значимость ВМД обусловлена особенностями заболевания: его центральной локализацией, двухсторонним хар актером поражения, значительным и часто, необратимым снижением остроты зрения (Либман Е.С., 2006; Нероев В.В., 2008; Астахов Ю.С., 2008; Бойко Э.В., 2008, 2009, 2009; Bressler N.M., 1995, 1988, 2005; Chen C., 2004; Chew E.Y., 2005).

    Несмотря на многочисленные исследования, посвященные ВМД, этиопатогенез этого заболевания остается до конца не изученным. Известно, что помимо главного фактора риска ВМД - возраста, существуют дополнительные факторы, включающие атеросклероз, артериальную гипертензию, нарушение липидного обмена, курение и др. (Абдуллаева Э.А., 2002; Киселева Т.Н., 2006; Лысенко В.С., 2001; Chew E.Y., 2005, 2001; Bird A.C., Cho E., Hung S., Chong E.W., Fraser-Bell S., 2006 и др.).

    В последние годы в клинической практике для коррекции липидного обмена применяют производные фенофиброевой кислоты, в частности, фенофибрат Трайкор. Крупномасштабные многоцентровые рандомизированные исследования FIELD и ACCORD – Eye показали эффективность терапии фенофибратом для предотвращения развития клинически значимых изменений сетчатки у больных СД 2 типа (The FIELD study, 2005; The Accord-Eye Study results, 2010).

    В экспериментальных работах (R. Simo и соавт., 2010) получены доказательства того, что помимо нелипидных механизмов действия, фенофибраты обладают антиангиогенными, антиоксидантными, противоспалительными, нейропротекторными свойствами и предотвращают апоптоз клеток сосудистого эндотелия. Перечисленные эффекты фенофибратов, могут быть полезны в лечении ВМД - заболевания с многофакторным этиопатогенезом, что требует целенаправленного исследования механизмов влияния фенофибрата на ключевые патогенетические звенья ВМД.

    В ряде исследований (в основном экспериментальных) установлена роль иммунологических факторов в развитии ВМД. Хотя данная патология не является классическим воспалительным заболеванием, воспалительные факторы в его развитии имеют важное значение ( Слепова О.С., 2007; Bora P., 2005; Bhutto I., 2004; Jonson P., 2000; Perry W.Y., 2004).

    Изучение проблемы иммунопатогенеза ВМД в клинической практике находится на начальном этапе. Показано, что друзы содержат иммунные комплексы, а также фрагменты клеток пигментного эпителия (ПЭ) (Стукалов С.Е., 1992; Johnson L.V., 2001). Дальнейшее изучение роли иммунологических факторов представляется актуальным для разработки патогенетической терапии ранней и промежуточной стадий ВМД. Кроме того, ее применение может быть эффективно для вторичной профилактики поздней стадии заболевания ( Слепова О.С., 2007).
Цели и задачи исследования
    Цель исследования

    Определение клинико-иммунологических критериев прогнозирования и лечения начальной и промежуточной стадий возрастной макулярной дегенерации.

    Задачи исследования

    1. Изучить особенности клинико – морфологических и гемодинамических показателей при сухой форме ВМД и провести их сравнительный анализ с возрастными изменениями.

    2. Определить роль неспецифических факторов иммунной защиты в возникновении и развитии ВМД на основании исследования белков системы комплемента и острой фазы в сыворотке крови у пациентов с начальной и промежуточной стадиями заболевания.

    3. Оценить состояние локального и системного дисбаланса цитокинов и его роль в патогенезе и прогрессировании ВМД.

    4. Изучить влияние фенофибрата Трайкор на клинико – морфологические, иммунологические и гемодинамические параметры при начальной и промежуточной стадиях ВМД.

    5. Разработать критерии диагностики, прогнозирования и лечения пациентов с сухой формой ВМД.
Научная новизна исследования
    Впервые определены особенности гемодинамики глаза при начальной и промежуточной стадиях ВМД, в комплексе с клинико – морфологическими характеристиками проведен их сравнительный анализ с возрастными изменениями без ВМД.

    Впервые изучены системные и локальные нарушения в иммунологических звеньях при развитии и прогрессировании ВМД.

    Впервые исследовано влияние фенофибрата Трайкор на клинико – морфологические, иммунологические и гемодинамические параметры при начальной и промежуточной стадиях ВМД.
Теоретическая и практическая значимость
    1. На основании данных клинико – функциональных, иммунологических исследований разработаны критерии ранней диагностики и прогнозирования ВМД.

    2. Обоснована эффективность терапии фенофибратом при начальной и промежуточной стадиях ВМД.

    3. Разработан алгоритм диагностики, ведения и лечения пациентов с начальной и промежуточной стадиями ВМД.
Методология и методы исследования
    Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного когортного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, лабораторных и статистических методов.
Основные положения, выносимые на защиту
    1. Клинико - морфофункциональные характеристики и особенности глазного кровотока на начальной и промежуточной стадиях ВМД в сравнении с возрастными изменениями.

    2. Особенности иммунопатогенеза начальной и промежуточной стадий ВМД: а) доказанные нарушения в неспецифическом звене иммунитета (врожденного): разбалансировка в системе комплемента; активация альтернативного пути с подключением острофазного ответа, выявленные на стадии AREDS2 и нарастающие к AREDS3; б) доказанные (статистически значимые) характерные локальные и системные сдвиги в цитокиновом статусе, связанные с возникновением (начальная стадия) и прогрессированием (промежуточная стадия) ВМД.

    3. Обоснование эффективности фенофибрата в комплексном лечении пациентов с начальной и промежуточной стадиями ВМД на основании анализа данных исследования влияния препарата на клинико – функциональные, иммунологические и гемодинамические параметры.

    4. Разработанный алгоритм комплексного обследования, ведения и лечения пациентов с начальной и промежуточной ВМД.
Внедрение в практику
    Полученные данные внедрены и применяются в диагностике ВМД при обследовании пациентов взрослого поликлинического отделения и лечении в отделе патологии сетчатки, результаты и выводы диссертационной работы включены в учебный процесс для врачей на сертификационном курсе МНИИ ГБ им. Гельмгольца Минздрава России.
Степень достоверности и апробация результатов
    Степень достоверности проведенных результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований и обследованных пациентов с использованием современных клинико-инструментальных методов исследования.

    Работа прошла апробацию на межотделенческой конференции ФГБУ МНИИ ГБ им. Гельмгольца Минздрава России. Основные положения и результаты исследования диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях: Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2014, 2015), World Ophthalmology Congress (Гвадалахара, 2016), XXIII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016).
Публикации
    Основные положения диссертационной работы отражены в 12 печатных работах, из них 6 статей опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 1 – в зарубежном издании.
Структура и объем диссертации
    Диссертация изложена на 113 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов

    исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендации и списка литературы, содержащего 281 источник (71 отечественных и 210 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 20 рисунками.

Содержание работы


Материалы и методы исследования
    Работа выполнена на клинической базе отделов: патологии сетчатки и зрительного нерва (начальник – чл.-корр. РАН, д.м.н., профессор Нероев В.В.), иммунологии и вирусологии (начальник – д.б.н., проф. Слепова О.С., совместно с к.б.н. Балацкой Н.В.), патофизиологии и биохимии (начальник – д.б.н., проф. Чеснокова Н.Б.), на базе отдела ультразвуковых исследований (начальник – д.м.н., профессор Киселева Т.Н.), взрослого консультативно-поликлинического отделения (начальник – к.м.н. Пак Н.В.) ФГБУ МНИИ ГБ им. Гельмгольца Минздрава России.

    Клинические исследования проведены у 120 пациентов (240 глаз) с ВМД (48 (33%) мужчин и 72 (67%) женщины), в возрасте от 41 до 75 лет (средний возраст 64,7±1,34 года). Из 120 пациентов (240 глаз) у 90 пациентов (180 глаз) диагностирована «сухая» форма ВМД. Из них начальная стадия (AREDS 2) обнаружена на 82 глазах, промежуточная (AREDS 3) – на 98 глазах. До настоящего исследования лечение ВМД у данных больных не проводилось. В группу контроля вошли 30 пациентов (60 глаз) без признаков ВМД (AREDS 1), сопоставимые по полу, возрасту и сопутствующей патологии.

    Критерии включения в исследование: возраст старше 40 лет; отсутствие изменений на глазном дне или признаки начальной и промежуточной стадии ВМД; максимально коррегированная острота зрения (МКОЗ) выше 0,6; ВГД< 21 мм рт.ст; начальные помутнения хрусталика.

    Критерии исключения: признаки поздней ВМД, ранее проведенные хирургические вмешательства на глазах, катаракта, глаукома, окклюзии ретинальных сосудов, воспалительные заболевания глаз, другая глазная патология, являющаяся причиной снижения зрения, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет.

    Обследуемым пациентам было проведено стандартное и специальное офтальмологическое обследование, биохимические, иммунологические, ультразвуковые исследования. Период наблюдения составил от 9 месяцев до 3 лет.

    Стандартное офтальмологическое обследование и фоторегистрация глазного дна («Canon CX - 1») выполнены автором самостоятельно.

    Флуоресцентная ангиография глазного дна (ФАГ) проводилась на ретинографе HRA-2 («Heidelberg», Германия), оптическая когерентная томография (ОКТ) -на приборе Spectralis SD-OCT+HRA («Heidelberg», Германия), выполнены автором совместно со с.н.с. отдела патологии сетчатки к.м.н. Рябиной М.В.

    Для оценки регионарной гемодинамики глаза проводили ультразвуковое дуплексное сканирование в режимах цветового допплеровского картирования (ЦДК) и импульсной допплерографии на приборе VOLUSON 730 Pro («General Electric Healthcare»), выполнено совместно с начальником отдела, д.м.н. профессором Киселевой Т.Н. и к.м.н. Рамазановой К.А..

    Иммунологические исследования проводились на базе отдела иммунологии и вирусологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца (начальник – профессор, д.б.н. Слепова О.С.) совместно с к.б.н. Балацкой Н.В. Материалом для иммунологических исследований служили сыворотка периферической крови (CК) и слезная жидкость (СЖ). Проводилось определение функциональной активности альтернативного пути активации комплемента и количественное определение белков-компонентов системы комплемента (белки С3, С3а, С5b-9 (МАК-мембраноатакующий комплекс)) в СК (с помощью ИФА, «Hycult Biotech», Нидерланды).

    Исследование цитокинового статуса в СК и СЖ проводилось с помощью мультиплексного анализа на проточном цитометре FACS Canto II («Becton Dickinson», США) наборами CBA (BD Biosciences, США) и включало определение одновременно следующих цитокинов: интерлейкины (IL1β, IL2, IL4, IL5, IL6, IL8, IL10, IL12, IL17, IL18), факторы некроза опухоли (TNFα, TNFβ), интерфероны (IFNα, IFNγ), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF-А) и трансформирующий фактор роста TGFβ1.

    Биохимические исследования проводились на базе отдела патофизиологии и биохимии (начальник – д.б.н., проф. Чеснокова Н.Б.), включали определение показателей липидного обмена: общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), липопротеины низкой (ЛПНП) и высокой плотности (ЛПВП) с расчетом индекса атерогенности, С-реактивного белка (CРБ) в СК. Биохимические и иммунологические исследования выполнялись до и после окончания лечения. Мониторинг показателей липидного обмена проводился в течение всего периода лечения.

    Статистический анализ выполнен автором самостоятельно с помощью компьютерных программ Microsoft Еxcel 2010, Statistica 6.0 (Stat.Soft.Inc., США) и BIOSTAT. При анализе результатов количественные переменные описывались числом пациентов, числом глаз (n), средним арифметическим значением (М), стандартной ошибкой (m), стандартным отклонением от среднего значения (σ), минимальным и максимальным значением. При сравнении величин использовались t-критерий Стьюдента, критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты собственных исследований
    Клинико-морфофункциональные особенности начальной и промежуточной стадий ВМД

     Комплексная диагностика пациентов с начальной и промежуточной стадиями ВМД выявила частоту встречаемости и характер различных семиологических признаков этого заболевания (табл.1). Результаты получены совместно с к.м.н. Рябиной М.В.

    Состояние ПЭ оценивали по снимкам на аутофлюоресценцию. В 59% случаев начальной ВМД отмечалась равномерная аутофлюоресценция. В остальных случаях начальной и во всех случаях промежуточной ВМД отмечалось чередование зон гипер- и гипоаутофлюоресценции, свидетельствующее о серьезных повреждениях ПЭ. Отложения липофуcцинового материала визуализировались в виде аутофлюоресцентных фокусов (снимки на аутофлюоресценцию) и соответствовали фокусам гиперрефлективности на уровне ПЭ на ОКТ-снимках. «Географическая» атрофии определялась в виде темных фокусов с четкими контурами при аутофлюоресценции, что соответствовало истончению сетчатки и повышению гиперрефлективности подлежащих структур на ОКТ-снимках. Предпочтительным методом для выявления мягких друз являлась ОКТ: определялась характерная волнистая приподнятость слоя ПЭ и неизмененной сетчатки.

    Анализ результатов клинического исследования показал высокую остроту зрения во всех исследуемых группах, статистически недостоверные изменения макулярного объема центральной зоны сетчатки. Основные различия касались данных толщины центральной зоны сетчатки (табл. 2).

    Особенности гемодинамики глаза при начальной и промежуточной стадиях ВМД

    По данным допплеровских методов исследования у пациентов с AREDS 2 и AREDS 3 стадиями ВМД регистрировалось достоверное снижение показателей максимальной систолической скорости кровотока (Vsyst) в глазной артерии (ГА), задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА) и увеличение индекса периферического сопротивления (RI) в ЗКЦА по сравнению с группой контроля (р<0,05) (табл. 3). Результаты получены совместно с д.м.н. профессором Киселевой Т.Н. и к.м.н. Рамазановой К.А.

    Регистрировалось достоверное снижение показателей Vsyst в ГА, ЗКЦА и увеличение RI в ЗКЦА по сравнению с группой контроля (р<0,05). Таким образом, снижение показателей скорости кровотока и увеличение вазорезистентности в системе ЗКЦА свидетельствуют о дефиците хориоидальной циркуляции у пациентов AREDS 2 и AREDS 3.

    Состояние неспецифических факторов иммунной защиты

     Результаты всех иммунологических исследований получены совместно с д.б.н., профессором Слеповой О.С. и к.б.н. Балацкой Н.В.

    Результаты исследования состояния неспецифических факторов иммунной защиты представлены в таблице 4.

    Сравнительный анализ показал значительное снижение (p<0,05) концентраций белков С3 (общего, как для классического, так и альтернативного путей; в неактивной С3 форме), С3а (в незначительном количестве постоянно образующегося в результате диссоциации; существенно продуцируемого при активации классического пути) и С5b-9 (терминального МАК) у больных ВМД обеих групп (наиболее выраженное при AREDS 3) по сравнению с «возрастным» контролем.

    Функциональный показатель альтернативного пути активации комплемента у пациентов I и II групп до лечения был выше нормы, достоверно нарастал при переходе от AREDS 2 к AREDS 3.

    При исследовании содержания СРБ в СК у больных ВМД и здоровых лиц пожилого возраста (AREDS 1) наблюдалась аналогичная динамика: выявлено достоверное повышение его уровня у пациентов групп AREDS 2 и AREDS 3.

    Таким образом, представленные данные доказывают, что возникновение и развитие ВМД ассоциируется со сдвигами факторов неспецифического иммунитета: разбалансировкой в системе комплемента, активацией альтернативного пути и повышением уровня СРБ (подключением острофазного ответа).

    Особенности локального и системного цитокинового статуса на начальной и промежуточной стадиях ВМД

     Скрининг частоты выявления цитокинов в СК и СЖ у пациентов с ВМД в сравнении с возрастным контролем представлен на рисунке 1 (А, Б, В).

    Исследование СК в группе AREDS 1 показало, что VEGF-А, TGFβ1, IL18 обнаруживались в 100% проб, в 60-80 % случаев были выявлены IL6 и IL8.

    Приблизительно в половине случаев в невысоких концентрациях выявлялись IL2 (продуцируемый активированными Т-хелперами), провоспалительный ТNFα и противовоспалительный цитокин IL10.

    При исследовании СК в AREDS 2 и AREDS 3 выявлены следующие изменения: увеличение содержания медиаторов воспаления IL1β, IL5, IL8, при уменьшении IL6 и противоспалительного IL10, а также снижении уровня TGFβ1 (важнейшего иммунорегуляторного фактора).

     Усугубление изменений на глазном дне (AREDS 3) ассоциировалось с нарастанием сдвигов в системном цитокиновом статусе уже 9 из 16 цитокинов.

    Дифференцированный сравнительный анализ данных выявил существенные различия между клиническими группами (табл. 5).

    Это проявилось, прежде всего, статистически значимой разницей уровней IL1β, IL6, IL8, ростовых факторов VEGF-А и TGF β1 в СК при 70-100% частоте выявления указанных цитокинов. Выявлено, что у пациентов с начальной стадией ВМД (AREDS 2) содержание в СК IL1β (провоспалительного), IL8 (ключевого хемотаксического) было достоверно выше (19,2±4,1 пг/мл и 560±76 пг/мл, соответственно, против 3,9±1,2 пг/мл и 44,3±10,5 пг/мл в контроле), при существенном статистически значимом снижении уровней IL6 и трансформирующего фактора роста TGFβ1 (табл. 5).

    Переход в стадию AREDS 3 ассоциировался с дальнейшим статистически значимым ростом (как по сравнению с контролем, так и с AREDS 2) концентраций IL1β и IL8 в СК (до 27,8±3,3 пг/мл и 2417±222 пг/мл, соответственно), и «подключением» ангиогенного фактора - достоверной гиперпродукцией VEGF- А (до 2408±542 пг/мл) (табл. 5).

    Таким образом, анализ клинико-иммунологических корреляций показал, что данные факторы в их количественном выражении могут быть использованы для прогнозирования:

    1) риска возникновения ВМД - как основной (определяющий) фактор (обнаружение в 100% проб и статистически значимые колебания от нормы) TGFβ1- сниженная концентрация в СК (ниже 12000 пг/мл), как вспомогательные (выявление в 70 - 80% проб и статистически значимые колебания от нормы) - IL1β и IL8 - повышенные уровни в СК (выше 6,5 пг/мл и 500 пг/мл);

    2) риска прогрессирования - перехода начальной в промежуточную стадию ВМД - как основные (определяющие) факторы (обнаружение в 100% проб СК и статистически значимые колебания от нормы) повышение содержанияVEGF-A и IL1β в СК (выше 1100 пг/мл и 19 пг/мл, соответственно); как вспомогательный IL8 (выявление в 80 - 90% проб и статистически значимые колебания от нормы) - гиперсекреция в СК выше 2000 пг/мл.

     В СЖ контрольной группы выявлены (50-100% обнаружения) все исследованные цитокины в концентрациях, как правило, превышавших их уровни в СК (рис. 1А). Изменения цитокинового профиля СЖ на стадии AREDS 2 касались 7 из 16 цитокинов (рис.1Б). Обнаружен достоверный подъем уровней IL17 и TGFβ1 (табл. 6). На стадии AREDS 3 сдвиги от нормы были сильнее (14 из 16 цитокинов) (рис.1В). Это проявилось статистически значимым существенным повышением концентраций целого ряда цитокинов (комплекса медиаторов воспаления): IL1β, IL2, IL5, IL6, IL17 (более значительном, чем при AREDS 2), IL18 (табл.6), а также IFNα и IFNγ (по частоте выявления; рис. 1).

    Следует отметить, что при исследовании ряда цитокинов была обнаружена разнонаправленность местных и системных сдвигов: гиперсекреция в СЖ TGFβ1 (AREDS 2), IL6, IL10 (AREDS 3), при их «дефиците» в СК на обеих стадиях ВМД. Содержание IL8, напротив, было высоким в СК, особенно, на стадии AREDS3, тогда как в СЖ отмечалась тенденция к снижению его уровня по сравнению с нормой.

    Обобщение результатов исследования цитокинов в СЖ и СК показало, что на обеих стадиях ВМД имели место нарушения как местного, так и системного цитокинового статуса (Рис.1).

    Причем, если на самом раннем этапе заболевания (AREDS 2) они обнаруживались почти с равной частотой (7 и 6 из 16 цитокинов, соответственно), то на более развитой стадии (AREDS 3), локальные нарушения превалировали (14 и 7 из 16 цитокинов, соответственно). В целом усугубление клинической картины (переход AREDS 2 в AREDS 3) ассоциировалось с общим нарастанием иммунологических сдвигов и количественным, а иногда и качественным, изменением (конверсия) показателей (табл.7).

    Влияние фенофибрата Трайкор на клинико – морфологические, иммунологические и гемодинамические параметры при начальной и промежуточной стадиях ВМД

    Результаты получены при совместном исследовании с д.б.н., профессором Чесноковой Н.Б., зав. биохимической лабораторией Кузнецовой Т.П., Безнос О.В., к.м.н. Григорьевым А.В. Анализ липидного обмена у пациентов с начальной и промежуточной стадиями ВМД выявил его нарушения у 66 пациентов (73%). Статистически значимые отклонения показателей ХС, ЛПНП, ТГ были отмечены у 45 человек (90 глаз). Этим пациентам для коррекции дислипидемии был назначен фенофибрат Трайкор в дозе 145 мг 1 раз в день в течение 9 месяцев (часть больных продолжила прием препарата в течение 3 лет).

     Группу сравнения составили 45 человек (90 глаз) с начальной и промежуточной стадиями ВМД без нарушений или с небольшими отклонениями от нормы показателей липидного обмена (табл. 8).

    Комплексное развернутое клинико-функциональное обследование, с оценкой глазного кровотока проводилось до лечения и через 9 месяцев после приема Трайкора (каждые 3 месяца). Иммунологическое исследование было проведено до и после лечения (9 месяцев). Офтальмологическое наблюдение продолжалось в течение 3 лет.

    В группе пациентов, принимавших фенофибрат, несмотря на непродолжительный срок лечения (9 месяцев), было выявлено влияние данного препарата на биохимические показатели крови (ХС, ЛПНП, ТГ, ИА). После лечения фенофибратом отмечалось достоверное снижение показателей общего холестерина (на 20-25%), ЛПНП и ТГ (на 40-45 %) по сравнению с таковыми показателями до лечения (р<0,05). Следует отметить отсутствие жалоб и побочных эффектов у пациентов при приеме фенофибрата в течение всего периода наблюдения (табл.9).

    В группе пациентов с начальной стадией ВМД (AREDS 2) на фоне приема фенофибрата стабилизация зрительных функций и клинической картины наблюдалась на 36 глазах (92%). Прогрессирование процесса с переходом из начальной в промежуточную стадию было зафиксировано на 3 глазах (8 %). В группе с AREDS 3 стабилизация зрительных функций была выявлена на 50 глазах. В одном случае отмечался переход заболевания во влажную форму (AREDS 4).

    У пациентов в группе сравнения (без нарушений липидного обмена и приема фенофибрата) были получены следующие показатели: при начальной ВМД (AREDS 2) отмечалась стабилизация зрительных функций и клинической картины на 39 глазах (91%), на 4 глазах было выявлено прогрессирование процесса с переход из начальной в промежуточную стадию заболевания. В группе с AREDS 3 стабилизация зрительных функций определялась на 44 глазах. В трех случаях отмечался переход заболевания в AREDS4 (табл.10).

    Динамика клинико-функциональных параметров и показателей регионарной гемодинамики глаза

     МКОЗ у пациентов с начальной и промежуточной стадиями ВМД принимавших Трайкор, колебалась в пределах 0,9±0,05. По данным визометрии, фоторегистрации глазного дна и ОКТ у 93% принимавших Трайкор, отрицательная динамика в течение всего периода наблюдения не выявлена (табл.11).

    После курса медикаментозного лечения препаратом Трайкор у всех пациентов с ВМД отмечалось достоверное снижение RI в ГА и ЗКЦА и нормализация показателей Vsyst и конечной диастолической скорости кровотока в ЗКЦА на начальной и промежуточной стадиях ВМД (табл.12).

    Показатели липидного обмена (ХС, ЛПНП, ТГ) коррелировали с положительной динамикой показателей регионарного кровотока на фоне приема препарата Трайкор.

    Применение фенофибрата Трайкор в течение 9 месяцев оказывало положительное влияние на состояние гемодинамики глаза и показатели липидного обмена у пациентов с AREDS 2 и AREDS 3.

    Динамика иммунологических показателей на фоне приема фенофибрата Трайкор

     Динамика неспецифических факторов иммунной защиты, цитокинов в СК у пациентов с начальной (AREDS 2) и промежуточной (AREDS 3) стадиями ВМД в ходе лечения фенофибратом представлены на рисунках 3 и 4.

    Анализ результатов исследования лечения фенофибратом показал, что у пациентов с ВМД в обеих группах отмечалась положительная тенденция к восстановлению баланса системы комплемента – статистически значимые сдвиги компонентов С3а, С5b-9, значения которых, однако, не достигли границы нормы.

    При исследовании динамики функционального показателя активации альтернативного пути в СК выявлена тенденция к нормализации его активности в обеих группах, при этом значимое достоверное снижение среднего функционального показателя с 98±10% до 85,7± 16% (р<0,05) обнаружено в СК пациентов с промежуточной стадией ВМД (AREDS 3).

    Через 9 мес. от начала лечения выявлено статистически значимое уменьшение содержания СРБ в СК пациентов обеих групп (с 1,24±0,08 до 0,09±0,04 мг/мл (AREDS2) и с 4,27±1,18 до 3,14±0,07 мг/мл (AREDS3); (р<0,05)), наиболее выраженное в группе пациентов с начальной ВМД.

    Данные исследования цитокинов в СК пациентов начальной с и промежуточной стадиями ВМД не выявили отрицательной динамики провоспалительных цитокинов IL1β, IL6, IL8, ангиогенного VEGF-A и трансформирующего TGFβ1факторов роста (Рис.4).

    Результаты иммунологического исследования показали, что применение фенофибрата Трайкор сопровождается противовоспалительным и стабилизирующим эффектом, который подтверждается тенденцией к нормализации изученных иммунологических параметров. Это является важным, исходя из патогенетической значимости «неспецифического» воспаления в возникновении и развитии ВМД.

    Таким образом, критериями эффективности применения препарата у пациентов с начальной и промежуточной стадиями ВМД могут считаться: нормализация показателей липидного профиля, нормализация показателей гемодинамики глаз, стабилизация системных иммунологических параметров.

    Итогом работы явилась разработка алгоритма комплексного обследования и ведения пациентов с начальной и промежуточной стадией ВМД.

Выводы

    1. Определены характеристики гемодинамических, клинико -морфологических показателей при начальной и промежуточной стадиях ВМД.

    2. Иммунопатогенетическими особенностями начальной и промежуточной стадий ВМД являются:

    а) нарушения в неспецифическом (врожденном) звене иммунитета разбалансировка в системе комплемента – снижение содержания основных компонентов С3, С3а, комплекса С5b-9 в СК, активация альтернативного пути с подключением острофазного ответа (повышением СРБ), выявленные на стадии AREDS2 и нарастающие к AREDS 3;

    б) характерные системные и локальные сдвиги в цитокиновом статусе -системная активация провоспалительных и хемотаксических факторов (значительное повышение концентраций IL1β, IL8 в СК) при дефиците иммунорегуляторного противовоспалительного фактора TGFβ1, выявленная на AREDS 2 и усиливающаяся к AREDS3 с подключением ангиогенного VEGF-A.

    3. Характер клинического течения ВМД определяется глубиной дисбаланса локального и системного цитокинового статуса, при этом снижение содержания сывороточного TGFβ1 ниже 12000 пг/мл при повышении уровней IL1β и IL8 в СК (выше 6,5 и 500 пг/мл) ассоциируется с риском возникновения ВМД; рост концентраций IL1β и/или VEGF-A (выше отметки 19 пг/мл и 1100 пг/мл, соответственно) при сохранении «дефицита» TGFβ1 в СК указывают на высокий риск прогрессирования заболевания – перехода начальной в промежуточную стадию ВМД.

    4. Клинико-лабораторный мониторинг в ходе лечения фенофибратом у пациентов с начальной и промежуточной стадиями ВМД показал достоверное снижение показателей общего холестерина, ЛПНП и ТГ, что коррелировало с положительной динамикой показателей регионарного кровотока (снижением RI в ГА и ЗКЦА и нормализацией показателей максимальной систолической и конечной диастолической скорости кровотока в ЗКЦА), стабилизацией зрительных функций и клинических проявлений на глазном дне.

    5. На фоне применения фенофибрата выявлено статистически значимое снижение содержания СРБ в СК у пациентов с начальной и промежуточной стадиями ВМД (более выраженное для начальной ВМД), свидетельствующее о противовоспалительном эффекте препарата, а также положительная тенденция к восстановлению баланса системы комплемента.

    6. Разработан алгоритм диагностики и ведения пациентов с начальной и промежуточной стадиями ВМД на основании клинико-иммунологических параметров и показателей гемодинамики глаза.

Практические рекомендации

    1. Определены критерии ранней диагностики и прогнозирования ВМД, на основании проведенных клинико-иммунологических, биохимических и ультразвуковых исследований.

    2. Выявлены клинико-иммунологические изменения, указывающие на начальные проявления ВМД, в сравнении с закономерными возрастными изменениями без признаков ВМД (группа контроля).

    3. Исследованы нарушения в различных звеньях местного (слезная жидкость) и системного (кровь) иммунитета (цитокины, система комплемента) у пациентов с ранней и промежуточной стадиями ВМД в сравнении с возрастной нормой.

    4. Помимо нарушений липидного обмена показанием к применению фенофибрата Трайкор у пациентов с начальной и промежуточной стадиями ВМД можно считать дефицит кровотока в глазной артерии и задних коротких цилиарных артериях.

Список работ, опубликованных по теме диссертации


Список работ, опубликованных по теме дисертации
    1. Влияние препарата Трайкор на гемодинамику у пациентов с сухой формой возрастной макулярной дегенерацией / В. В. Нероев, Т. Н. Киселева, Е. А. Еремеева, М. В. Рябина, К. А. Рамазанова // Российский офтальмологический журнал. – 2014. – Т.7, №4. – С.40-46.

    2. Влияние фенофибратов на гемодинамику глаза у пациентов с сухой возрастной макулярной дегенерации / В. В. Нероев, Т. Н. Киселева, Е. А. Еремеева, М. В. Рябина, К. А. Рамазанова // VIII Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. научн. тр. - Москва, 2015. – Т.1 – С.246-249.

    3. Динамика показателей неспецифического иммунитета у пациентов с начальной и промежуточной стадиями ВМД на фоне терапии препаратом Трайкор / Н. В. Балацкая, О. С. Слепова, Е. А. Еремеева, М. В. Рябина, Е. С. Сорожкина // Сбор. матер. XXIII Российский Национальный Конгресс «Человек и Лекарство» 2016. Т.

    4. Исследование цитокинов в сыворотке крови и слезной жидкости у больных с начальной и промежуточной стадиями ВМД / О. С. Слепова, Н. В. Балацкая, Е. А. Еремеева, М. В. Рябина, Е. С. Сорожкина // VIII Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. научн. тр. – Москва, 2015. - Т.2. - С.910-914.

    5. Исследование CD3+CD4+CD8+ субпопуляции периферической крови пациентов с возрастной макулярной дегенерацией / Н. В. Балацкая, Е. А. Еремеева, О. С. Слепова, И. Г. Куликова, М. В. Рябина, Е. С. Сорожкина // Точка зрения. Восток-Запад. - 2015. - № 1. - С.177-179.

    6. Роль инфекций в патогенезе возрастной макулярной дегенерации / О. С. Слепова, Е. А. Еремеева, М. В. Рябина, Е. С. Сорожкина // Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131, №4 - С.56-59.

    7. Светлова, Е. В. Роль вируса герпеса 6 типа в патогенезе возрастной макулярной дегенерации / Е. В. Светлова, Е. А. Еремеева, О. С. Слепова // VIII Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. начн. тр.– Москва,2015. - Т. 2.–С. 904-906.

    8. Содержание дубль-позитивных CD3+CD4+CD8+ лимфоцитов в периферической крови пациентов с возрастной макулярной дегенерацией / Н. В. Балацкая, Е. А. Еремеева, О. С. Слепова, И. Г. Куликова, М. В. Рябина, Е. С. Сорожкина // Медицинская иммунология - 2015. - Т.17, №8. - С.321.

    9. Сорожкина Е. С. Содержание компонентов системы комплемента в сыворотке крови при возрастной макулярной дегенерации/ Е.С. Сорожкина Еремеева Е. А., Слепова О. С. // VII Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. научн. тр. – Москва, 2014. - Т.1. - С. 144-148.

    10. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови пациентов с возрастной макулярной дегенерацией / Н. В. Балацкая, Е. А. Еремеева, О. С. Слепова, И. Г. Куликова, М. В. Рябина, Е. С. Сорожкина // Медицинская иммунология. - 2015. - Т.17, №5. - С.461-466.

    11. Цитокины как ранние биомаркеры возрастной макулярной дегенерации / О. С. Слепова, Е. А. Еремеева, М. В. Рябина, Е. С. Сорожкина // Медицинская иммунология 2014-12. V.V. Neroev, T.N. Kiseleva, E.A. Eremeeva, M.V. Ryabina, K.A. Ramazanova. WOC 2016 in Guadalajara, Mexico 2016.The effect of fenofibrate on the eye in patients with dry form AMD. Presentation No: PO-1889.

Список сокращений

    ВМД - возрастная макулярная дегенерация

    ГА - глазная артерия

    ЗКЦА - задние короткие цилиарные артерии

    ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

    ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

    МАК - мембраноатакующий комплекс

    МКОЗ - максимально корригированная острота зрения

    ОКТ - оптическая когерентная томография

    ОНЭ - отслойка нейроэпителия

    ОПЭ - отслойка пигментного эпителия

    ОС - объем сетчатки

    ПЭ - пигментный эпителий

    CЖ - слезная жидкость

    СК - сыворотка крови

    СРБ - С-реактивный белок

    ТГ - триглицериды

    ТС - толщина сетчатки

    ФАГ - флюоресцентная ангиография глазного дна

    ХНВ - хориоидальнаянеоваскуляризация

    ХС - общий холестерин

    ЦАС - центральная артерия сетчатки

    ЦДК - цветовое допплеровское картирование

    AREDS - Age- Related Eye Disease Study

    RI - индекс периферического сопротивления

    VEGF-А - сосудистый эндотелиальный фактор роста

    Vsyst - максимальная систолическая скорость кровотока


Город: Москва – 2017
Темы: 14.01.07 – глазные болезни
Дата добавления: 01.12.2018 12:30:23, Дата изменения: 01.12.2018 12:30:24

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии –...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

VIII Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО)VIII Евро-Азиатская конференция по офтальмохирургии (ЕАКО)

XVII Всероссийская школа офтальмологаXVII Всероссийская школа офтальмолога

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2018 ХVI Научно-практическая конференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии -...

Роговица II. Топография роговицы. Аберрации глаза 2018 Научно-практическая конференция с международным участиемРоговица II. Топография роговицы. Аберрации глаза 2018 Научн...

 ХV Юбилейный конгресс Российского глаукомного общества ХV Юбилейный конгресс Российского глаукомного общества

Сателлитные симпозиумы в рамках ХV Юбилейного конгресса Российского глаукомного обществаСателлитные симпозиумы в рамках ХV Юбилейного конгресса Росс...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017Сателлитные симпозиумы в рамках конференции Современные техн...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2017»«Живая хирургия» в рамках конференции «Современные технологи...

Эндокринная офтальмопатия Научно-практическая конференцияЭндокринная офтальмопатия Научно-практическая конференция

Сателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках X Российского общенациональн...

Фемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всероссийская научно-практическая конференцияФемтосекундные технологии в офтальмологии Юбилейная всеросси...

Федоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2017 XIV Всероссийская научно-практичес...

Top.Mail.Ru


Open Archives