Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
Фабрикантов Олег Львович, доктор медицинских наук, профессор, директор Тамбовского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России
Официальные оппоненты:
Шелудченко Вячеслав Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом офтальмореабилитации ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней им. М.М. Краснова»
Шишкин Михаил Михайлович, доктор медицинских наук, профессор, главный специалист ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Общая характеристика работы
Актуальность темы исследования
Сахарный диабет (СД) – широко распространенное заболевание, осложнения которого являются одной из ведущих причин инвалидности (Липатов Д.В., Викулова О.К., Железнякова А.В., Дедов И.И. и др., 2018; Шестакова М.В., Викулова О.К., Железнякова А.В. и др. 2019; Mohanty G. et al., 2021). Диабетическая ретинопатия (ДР), как одно из микрососудистых осложнений СД, – частая причина слабовидения и слепоты (Демидова Т.Ю., Шадричев Ф.Е., Григорьева Н.Н. и др., 2024). Патология сосудов и эндотелия ускоряет развитие осложнений при СД I и II типа, поэтому ключевая задача офтальмолога – своевременно диагностировать и провести адекватное лечение.
Однако ДР часто протекает бессимптомно до поздних стадий, когда лечение уже малоэффективно и ведет к необратимым изменениям (Huang O.S. et al., 2015; Шадричев Ф.Е., Демидова Т.Ю., Григорьева Н.Н., Кожевников А.А., 2019; Бабаева Д.Б., Шишкин М.М., 2019; Захаров В.Д., Шкворченко Д.О., Какунина С.А. и др., 2020; Володин П.Л., 2021; Файзрахманов Р.Р., 2024).
Для выявления ДР на ранних стадиях применяется оптическая когерентная томография с ангиографией (ОКТ-А), представляющая собой современную неинвазивную методику 3D-визуализации капиллярной сети сетчатки и позволяющая определять плотность сосудистой сети, неперфузируемые зоны, микроаневризмы и неоваскуляризацию (Шпак А.А., 2014; de Carlo T.E., 2015; Нероев В.В., 2016; Peres M.B. et al., 2016; Or C. et al., 2018; Шелудченко В.М., 2022). Однако данная методика практически отсутствует в первичном звене здравоохранения, что делает это исследование малодоступным для широкого скрининга. Выполнить его возможно только, когда пациент уже находится в специализированной офтальмологической клинике, и чаще уже с жалобами на снижение зрения, а не на приеме в поликлинике.
Еще одной методикой анализа микрососудистых изменений при различных системных заболеваниях, в том числе и при СД, является капилляроскопия ногтевого ложа – простой, неинвазивный, безопасный и информативный метод, позволяющий прижизненно и в режиме реального времени оценить структуру микрососудов ногтевого ложа (Плавник Р.Г. и др., 2013, Ahmad S. et al., 2023). С ее помощью можно обнаружить микрососудистые аномалии при ранней неинвазивной диагностике сосудистых заболеваний в различных сферах медицины – кардиологии, флебологии, эндокринологии, ревматологии, хирургии и т.п. (Uyar S. et al., 2016; Ahmad S. et al., 2023; Roberts-Thomson P.J. et al., 2023; Smith V. et al., 2023).
Исследования микроциркуляторного русла показали, что при СД наблюдаются специфические изменения капилляров (извитость, кустистость, эктазии, аневризмы и иные деформации, а также микрогеморрагии и неоваскуляризация (Cutolo M., Smith V., 2013; Emrani Z. et al., 2017; Maldonado G. et al., 2017; Bakirci Ü.S., 2018; Abd EL-Khalik D.M. et al., 2022). Эти изменения более выражены у пациентов с СД по сравнению с клинически здоровыми добровольцами, а также при пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) по сравнению с непролиферативной диабетической ретинопатией (НПДР) (Hosking S. et al., 2013; Romano C. et al., 2015; Mohanty G. et al., 2021). Корреляция между аномалиями капилляров по данным капилляроскопии, изменениями на глазном дне (экссудаты, отек) и флуоресцентной ангиографии была подтверждена в исследовании Barchetta I. et al. (2020), причем независимо от длительности СД. Тем не менее, данные о результатах капилляроскопии ногтевого ложа при ДР ограничены, а доказательная база недостаточна для определения корреляции с ДР на разных стадиях заболевания.
В связи с вышеизложенным, актуальным является изучение взаимосвязей между изменениями при капилляроскопии ногтевого ложа и проявлениями ДР.
Это позволит эндокринологам, терапевтам и врачам общей практики своевременно направлять пациентов к офтальмологу для выявления начальных проявлений ДР или врачам-офтальмологам в поликлинических условиях, при отсутствии возможности осмотра глазного дна в связи со снижением прозрачности оптических сред для своевременного направления на консультацию в специализированный офтальмологический центр.
Цель исследования
Разработка технологии раннего выявления диабетической ретинопатии у больных с сахарным диабетом II типа с использованием метода компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа.
Задачи исследования
1. На основании ретроспективного исследования определить своевременность первичного направления пациентов с сахарным диабетом II типа к офтальмологу для обоснования разработки методики выявления диабетической ретинопатии на амбулаторно-поликлиническом этапе врачами общей практики, эндокринологами, терапевтами.
2. На основании данных ОКТ-ангиографии макулярной зоны определить наиболее информативные параметры микроциркуляции, характерные для различных стадий диабетической ретинопатии.
3. На основании капилляроскопии ногтевого ложа определить наиболее значимые диагностические параметры, характерные для различных стадий диабетической ретинопатии.
4. На основании корреляционного анализа параметров микроциркуляции, определяемых методом ОКТ-ангиографии и компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа, выявить закономерности их взаимосвязей при различных стадиях диабетической ретинопатии.
5. На основании выявленных закономерностей разработать математические модели и компьютерную программу автоматизированного расчета прогнозирования вероятности наличия диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом II типа.
Научная новизна
1. Впервые на достаточном клиническом материале посредством капилляроскопии ногтевого ложа определены изменения качественных и количественных параметров микроциркуляции у пациентов с сахарным диабетом II типа с различными стадиями диабетической ретинопатии.
2. Впервые научно обоснована взаимосвязь между изменениями капилляров, выявляемыми посредством капилляроскопии ногтевого ложа, и состоянием микроциркуляции центральной зоны глазного дна, определяемым методом ОКТ-ангиографии на различных стадиях диабетической ретинопатии.
3. Впервые рассчитаны параметры капилляроскопии ногтевого ложа у больных с сахарным диабетом II типа, позволяющие с высокой точностью прогнозировать наличие непролиферативной и пролиферативной стадий диабетической ретинопатии.
4. Впервые создана компьютерная программа для расчета результатов прогноза диабетической ретинопатии у больных с сахарным диабетом II типа, по данным капилляроскопии ногтевого ложа.
Теоретическая и практическая значимость работы
Выявленные взаимосвязи состояния микроциркуляции сетчатки глаза и параметров капилляроскопии сосудов ногтевого ложа у пациентов с сахарным диабетом II типа позволяют использовать ее в качестве дополнительного диагностического метода прижизненной прямой неинвазивной оценки микрососудистых аномалий при сахарном диабете II типа, в режиме реального времени и в физиологических условиях на приеме в поликлинике у эндокринолога, терапевта или врача общей практики; и в случае выявления по разработанной математической модели с компьютерной программой для расчета результатов прогноза наличия диабетической ретинопатии, своевременно направить пациента на прием к офтальмологу для определения офтальмологической тактики дальнейшего ведения пациента.
Использование предложенных методов диагностики позволит повысить уровень диспансеризации, улучшить систему медико-социальной и профессиональной реабилитации пациентов с диабетической ретинопатией.
Методология и методы исследования
Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Исследование выполнено в дизайне сравнительного открытого исследования с использованием современных клинических, инструментальных, лабораторных и статистических методов.
Положение, выносимое на защиту
Разработанная технология раннего выявления наличия диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом II типа, заключающаяся в оценке параметров компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа, коррелирующих с параметрами микроциркуляции в сосудистом сплетении центральной зоны сетчатки, по данным ОКТ-ангиографии, позволяет прогнозировать наличие диабетической ретинопатии, оценить ее степень тяжести, определить необходимость и сроки направления к офтальмологу.
Степень достоверности и апробация результатов
Основные положения диссертационной работы доложены на XII Съезде Общества офтальмологов России (Москва, 2020); на научно-клинических конференциях ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» (Москва, 2021, 2022, 2023); на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 30- летию Тамбовского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, «Современные достижения офтальмологии» (Тамбов, 2021); на Ежегодной научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии-2021» (Казань, 2021); на Международном офтальмологическом Конгрессе IOC-2021 (Ташкент, Республика Узбекистан, 2021); на Межрегиональной научно-практической конференции «Академические чтения. Практические аспекты диагностики и лечения глазных болезней» (Пенза, 2021); на XV Республиканской конференции с международным участием «Актуальные вопросы офтальмологии» (Минск, Республика Беларусь, 2022); на XXXVI Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Оренбургская Конференция Офтальмологов», посвященной 35-летию Оренбургского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (Оренбург, 2025); на Межрегиональной научно-практической конференции офтальмологов регионов Южного Федерального округа РФ и Прикаспийских государств «Инновационные технологии в офтальмологической практике регионов» (Астрахань, 2025).
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором лично проведены информационный поиск, общее офтальмологическое обследование пациентов, регистрация и анализ клинических и функциональных результатов обследования пациентов, лазерно-хирургическое лечение, последующее наблюдение пациентов, статистическая обработка полученных данных и интерпретация результатов.
Внедрение результатов работы
Разработанные технологии внедрены в практическую деятельность Тамбовского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, эндокринологического центра ГБУЗ «Тамбовская областная клиническая больница имени В.Д. Бабенко», Центр диагностики и лечения «Тамбовмедсервис», и в образовательную деятельность Медицинского института ФГБОУ ВО «Тамбовский государственный университет имени Г.Р. Державина», ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них – 6 в научных журналах из Перечня рецензируемых изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) при Министерстве образования и науки Российской Федерации. Получено 2 патента РФ на изобретение № 2720485, № 2794220 и 2 свидетельства о регистрации программы для ЭВМ № 2021667079, № 2022612406.
Структура и объем диссертационной работы
Диссертация изложена на 166 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Работа содержит 41 таблицу и 43 рисунка. Библиография включает 170 источников, из них – 35 отечественных и 135 зарубежных.
Работа выполнена в Тамбовском филиале ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, под руководством доктора медицинских наук, профессора, директора Тамбовского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России Фабрикантова Олега Львовича.
Содержание работы
Общая характеристика клинического материала
В диссертации обобщен опыт работы автора по диагностике ДР по данным капилляроскопии ногтевого ложа. Клинические исследования выполнены на базе Тамбовского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России в период с 2019 по 2025 гг.
Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе был выполнен ретроспективный анализ результатов лечения впервые обратившихся пациентов с ДР, развившейся на фоне СД II типа. На втором этапе – проспективный анализ результатов исследования микроциркуляции и капилляроскопии у здоровых лиц и больных СД II типа с различными стадиями ДР.
Материал и методы I этапа.
Проведен ретроспективный анализ 2067 пациентов с ДР на фоне СД II типа (для анализа влияния своевременности обращения на результаты лечения) первично обратившихся в Тамбовский филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» с 2009 по 2018 гг. Всем пациентам выполнялось стандартное и дополнительное офтальмологическое обследование (структурная ОКТ и ОКТ-А на томографах Optovue RTVue-100 (США) и SOCT Copernicus Optopol (Польша), фотографирование глазного дна на ретинальной камере Topcon Mark II Retinal Camera TRC-NW7SF (Япония) и биомикроскопия глазного дна с линзой Гольдмана). В зависимости от стадии ДР при обращении, пациентам проводилась лазерная коагуляция (ЛК) сетчатки или витреоретинальная операция.
Пациенты были разделены на две группы:
Группа I: 1646 пациентов (1646 глаз), которым выполнена панретинальная паттерн-лазеркоагуляция в три этапа, с интервалами в 2-3 недели, с использованием паттерн-лазеров: Рascal (Opti Medical, США) – 532 нм, и Supra (Quantel Medical, Франция) – 577 нм. Среди пациентов было 442 мужчины и 1204 женщины, в возрасте от 40 до 88 лет (средний возраст 62,2±8,1 года).
Группа II: 421 пациент (421 глаз), которым без предварительной ЛК сетчатки выполнено витреоретинальное вмешательство с использованием высокоскоростных витреотомов, трехпортовым доступом 23-25 G, обязательно включавшее: витреошвартэктомию, мембранопиллинг, эндолазеркоагуляцию.
Среди пациентов было 116 мужчин и 305 женщин, в возрасте от 40 лет до 81 года (средний возраст 60,1±7,6 года).
Для анализа отбирали один глаз пациента с более выраженной стадией ДР.
Критерии оценки включали максимально корригированную остроту зрения (МКОЗ), стабилизацию или прогрессирование ДР и необходимость повторных вмешательств. Срок наблюдения составил не менее 4 лет.
Материал и методы II этапа.
В проспективную часть исследования включены 150 человек в возрасте от 49 до 78 лет: 102 пациента с СД II типа и различными стадиями ДР (по классификации ETDRS, 1991) и 48 клинически здоровых пациентов (без СД) со сходными демографическими характеристиками.
Участники были разделены на три группы.
Основная группа I: 54 пациента (54 глаза), 33 мужчины и 21 женщина в возрасте 67,02 ± 8,03 лет, с НПДР (начальная, умеренная, выраженная), у которых осуществлялось динамическое наблюдение, без необходимости терапевтических и/или лазерных вмешательств.
Основная группа II: 48 пациентов (48 глаз), 28 мужчин и 20 женщин, в возрасте 68,23 ± 7,6 лет, с ПДР (начальная, выраженная, тяжелая) с показаниями к лазеркоагуляции сетчатки.
Третью (контрольную) группу составили 48 клинически здоровых пациентов без СД (48 глаз), 25 мужчин и 23 женщины в возрасте 67,6 ± 7,58 лет.
Критериями включения в исследование являлись: возраст от 40 до 80 лет (для всех испытуемых) и наличие верифицированного СД II типа, в соответствии с диагностическими критериями сахарного диабета ВОЗ 1999/2006/2011 гг. (для пациентов основных групп I и II).
Критерии исключения: макулярный отек, сопровождающийся снижением остроты зрения (по классификации ETDRS, 1991); анти-VEGF терапия в анамнезе; наличие в анамнезе заболеваний, влияющих на архитектонику сосудов микроциркуляторного ложа (системные заболевания соединительной ткани, синдром Рейно, эндокринная патология, гипертоническая болезнь 2 и 3 стадий, и т.д.); наличие в анамнезе заболеваний переднего и/или заднего отрезка глаза, помимо ДР; наличие в анамнезе травм дистальных фаланг пальцев рук; прием лекарственных препаратов, влияющих на свертывание крови (глюкокортикоиды, оральные контрацептивы и т.д.); курение.
Все испытуемые прошли стандартное общеклиническое и офтальмологическое обследование с проведением биомикроскопии глазного дна с линзой Гольдмана, фотографированием глазного дна на приборе (Topcon Mark II Retinal Camera TRC-NW7SF, Япония), структурной ОКТ и ОКТ-А макулярной зоны в протоколе EnFace Density (Optovue RTVue-100, США). В исследование включался только один глаз пациента, с более выраженными проявлениями ДР.
Специальные методы обследования – капилляроскопия ногтевого ложа.
Капилляроскопия ногтевого ложа выполнена на приборе КК-01 (ЗАО «Центр «Анализ веществ», Россия), Рег. Свидетельство № РЗН 2020/12767 от 04.12.2020 г. Перед исследованием пациенты адаптировались в течение 15-30 минут в положении сидя. Процедуру проводили при температуре 21-24°C. Для улучшения визуализации капилляров на кожу наносили иммерсионное масло.
При 200-кратном увеличении записывали не менее 5 видеороликов с захватом периваскулярных зон, при 400-кратном – не менее 5 роликов с полным захватом капилляра. Анализ параметров микроциркуляции проводили в режимах «стоп-кадр» и «просмотр». Длительность процедуры составляла около 15 минут.
Компьютерной программой прибора анализировали следующие параметры: линейная и площадная плотность капиллярной сети; длина капилляров; диаметры артериального, венозного отделов и верхушки петли; морфология и процентное соотношение типов капилляров; распределение капилляров и наличие аваскулярных зон; наличие микрогеморрагий; степень визуализации подсосочкового венозного сплетения; скорость кровотока; наличие эритроцитарных агрегатов.
Методы статистической обработки
Статистический анализ выполнен в программах «Statistica 10.0» (Dell Inc., США) и «MedСalc 12.4» (MedCalc Software, Бельгия). Данные представлены как частота (n), процент (%) и среднее ± стандартное отклонение (M ± m). Нормальность распределения проверяли критерием Шапиро-Вилка. Для оценки взаимосвязи между категориальными переменными использовали критерий Фишера и критерий согласия Пирсона (критерий χ2). Значимость различий групп анализировали с помощью t-критерия Стъюдента (для нормально распределенных переменных) и непараметрических критериев Вилкоксона и Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента Спирмена. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. При множественных сравнениях применяли поправку Бонферрони.
Оценку диагностической информативности и прогнозирования наличия диабетической ретинопатии проводили путем построения кривых операционных характеристик (ROC-кривых) с последующим определением чувствительности, специфичности и площади под кривой (AUC), а также расчетом оптимальной точки отсечения каждого. Для разработки нового алгоритма диагностики начальной и пролиферативной ДР применяли математическое моделирование методом бинарной логистической регрессии.
Результаты собственных исследований
Анализ результатов I этапа исследования
Пациенты группы I (начальные стадии ПДР) были разделены на три клинические подгруппы: в подгруппе I-а (1140 глаз, 69%) выполнена только панретинальная лазерокоагуляция (ПРЛК), в подгруппе I-б (361 глаз, 22%) – ЛК дополнительно к ПРЛК, в подгруппе I-в (145 глаз, 9%) – проведена дополнительно витреоретинальная операция. К 4-му году наблюдения потери остроты зрения (МКОЗ) различались: в подгруппе I-а в 684 случаях (60%) потеря не превышала одной строки, тогда как в I-в такое сохранение зрения отмечено лишь в 64 случаях (44%), в 43 случаях (30%) потери превысили три строки. Своевременная ПРЛК обеспечила стабилизацию ДР на 4 года в 1140 случаях (69%) первично обратившихся пациентов, с повторными сеансами ЛК — в 1501 (91%). Прогрессирование, потребовавшее витреоретинальной хирургии, наблюдалось только в 145 (9%) случаев.
В группе II (тяжелые стадии ПДР) также были выделены подгруппы: II-а (338 глаз, 80%) — однократная витрэктомия; II-б (83 глаза, 20%) — повторная операция. В подгруппе II-а в 220 случаях (65%) потеря МКОЗ составила не более одной строки, в II-б таких было лишь 27 случаев (33%), при этом доля потерь свыше четырёх строк достигла 28 случаев (33,3%). Стабилизация с потерей не более 0,1 остроты зрения за 4 года достигнута в 199 случаях (59%), что ниже, чем при первичном обращении с ранними стадиями ПДР – 1501 случаев (91%).
Таким образом, при первичном обращении с ранними стадиями ПДР сохранение остроты зрения к концу срока наблюдения в среднем на уровне 0,45 достигнуто в 1501 случаях (91%), необходимость витреоретинальной операции возникла лишь в 145 случаях (9%). При тяжёлых стадиях ПДР средняя острота зрения к концу наблюдения составила 0,1.
Таким образом, первый этап исследования показал, что чем раньше пациент с ДР или с подозрением на нее направлен в специализированный офтальмологический центр, тем выше и стабильнее клинико-функциональные результаты лечения к концу четвертого года наблюдения, и разработка методов раннего выявления ДР у больных с СД II типа крайне актуальна.
Анализ результатов II этапа исследования
При стандартном офтальмологическом обследовании пациентов основных групп (I – НПДР, II – ПДР) и контрольной группы, а также проведении офтальмоскопии с линзой Гольдмана, фоторегистрации и структурной ОКТ выявлены характерные диабетические изменения сетчатки в основных группах и подтверждено отсутствие патологии в контрольной группе.
Анализ результатов ОКТ-А показал статистически достоверные различия (p ≤ 0,001) в плотности сосудов поверхностного и глубокого сплетений между контрольной группой и обеими основными группами. Наиболее выраженные изменения отмечались в парафовеолярной зоне (Parafovea) и по всем секторам (Whole image), кроме зоны фовеа в поверхностном сплетении при НПДР.
При сравнении основных групп между собой в отдельных зонах выявлены достоверные различия. Это свидетельствовало о нарастании микрососудистых нарушений по мере прогрессирования ДР, что коррелировало с офтальмоскопической картиной.
Наиболее информативными показателями ОКТ-А оказались: общая плотность сосудов (Whole image) и плотность в парафовеальной зоне (Parafovea) в поверхностной капиллярной сети, которые были использованы для дальнейшего анализа (Таблица 1).
Проведенный ROC-анализ показал высокую диагностическую информативность параметров Whole image и Parafovea для выявления ДР. При диагностике НПДР параметр Parafovea показал более высокую точность (AUC=0,982; чувствительность 96,7%, специфичность 100%), чем Whole image (AUC=0,962; 86,7% и 100% соответственно). Для выявления ПДР информативность Parafovea также была выше (AUC=0,827; 63,3% и 90%), чем у Whole image (AUC=0,762; 100% и 63,3%). Также установлены диагностические пороги: значения Parafovea <52% и Whole image <48,5% с высокой достоверностью указывают на НПДР, а снижение ниже 43,6 и 47,5% соответственно — на развитие ПДР.
Исследование подтвердило высокую информативность ОКТ-А в диагностике сосудистых изменений при различных стадиях ДР.
При исследовании микроциркуляции ногтевого ложа методом компьютерной капилляроскопии изучали качественные и количественные показатели.
При анализе качественных показателей прогрессирование ДР сопровождалось достоверным увеличением частоты аномальных типов капилляров. Доля извитых капилляров возрастала с 12,5% в контрольной группе до 59,3% при НПДР и 85,4% – при ПДР (p<0,001). Аналогичная динамика наблюдалась для перекрещенных, гигантских и кустистых капилляров.
Уменьшение плотности капилляров отмечалось в 2-х случаях (4,2%) в контрольной группе, в 8 (14,8%) – при НПДР и в 46 случаях (95,8%) при ПДР (p<0,001). Аваскулярные зоны выявлялись в 11 случаев (20,4%) при НПДР и в 48 (100%) – при ПДР. Частота микрогеморрагий и нарушений кровотока также значимо возрастала.
При анализе количественных показателей пациентов с ДР выявлено статистически значимое укорочение длины капилляров, увеличение их ширины и диаметров артериального/переходного отделов по сравнению с контролем (p≤0,001) (Таблица 2). Плотность капиллярной сети снижалась по мере прогрессирования ДР, достигая двукратного уменьшения при ПДР. Скорость кровотока в артериальном и венозном отделах значимо снижалась в обеих основных группах.
Таким образом, выявлены статистически значимые различия по большинству параметров капилляроскопии между контрольной группой и группой с НПДР, при ПДР отличались все изучаемые показатели. Это подтверждает развитие генерализованной микроангиопатии по мере прогрессирования диабета. Наиболее информативными оказались изменения линейной и площадной плотности капиллярной сети, длины капилляров, и скорости кровотока.
Корреляционный анализ выявил взаимосвязь параметров капилляроскопии и ОКТ-А у пациентов с ДР (Таблица 3). Показатели плотности сосудов сетчатки (Whole image, Parafovea) положительно коррелировали со скоростью кровотока в артериальном и венозном отделах капилляров, с площадной плотностью капилляров ногтевого ложа и их длиной, и отрицательно — с диаметром капилляров. Таким образом, впервые установлено, что изменения микроциркуляции ногтевого ложа взаимосвязаны с плотностью сосудов макулярной зоны по данным ОКТ-А и зависят от тяжести ДР.
Разработка математической модели и компьютерной программы для прогноза наличия диабетической ретинопатии
Оценка диагностической информативности проведена для параметров микроциркуляции ногтевого ложа: «Скорость кровотока в артериальном и венозном отделах», «Плотность капиллярной сети площадная». Эти показатели выбраны как имеющие наиболее выраженную корреляцию с параметрами микроциркуляции центральной зоны сетчатки по данным ОКТ-А.
Анализ операционных кривых показал высокую диагностическую информативность капилляроскопических параметров для выявления ДР (Таблица 4). Для диагностики НПДР наиболее эффективна скорость артериального кровотока (AUC=0,994; чувствительность 95%, специфичность 99%), затем венозного кровотока (AUC=0,982) и плотность капиллярной сети (AUC=0,846). Значение точки отсечения показывает, что наличие НПДР можно предполагать, если показатель скорости артериального кровотока ниже 512 мкм/с, венозного – ниже 485 мкм/с, плотности капиллярной сети – ниже 38,4 %.
Для выявления ПДР наибольшую информативность показала плотность капиллярной сети (AUC=0,963; чувствительность 96,7%, специфичность 86,7%), превышающая показатели артериального (AUC=0,941) и венозного (AUC=0,909) кровотока. Значение точки отсечения показывает, что наличие ПДР можно предполагать, если показатель скорости артериального кровотока ниже 451 мкм/с, венозного – ниже 441 мкм/с, плотности капиллярной сети – ниже 30,4 %.
Для разработки математических моделей прогнозирования наличия непролиферативной и пролиферативной стадий ДР применяли метод бинарной логистической регрессии («0» - патология отсутствует, «1» - наличие патологии).
Выбор предикторов осуществляли по результатам анализа операционных кривых, согласно точкам отсечения. Согласно проведенным расчетам, уравнение для оценки вероятности (р) наличия непролиферативной ДР выглядит следующим образом:
р=1/(1+е-Z), где z=-2,288+3,797•X1+2,139•Х2-0,268•Х3, X1 – независимая переменная «Скорость кровотока в артериальном отделе, мкм/сек≤512 (1/0)»; X2 – независимая переменная «Скорость кровотока в венозном отделе, мкм/сек≤485 (1/0)»; X3 – независимая переменная «Плотность капиллярной сети площадная, %≤38,4 (1/0)».
Все коэффициенты независимых переменных, за исключением переменной «Плотность капиллярной сети площадная», были статистически значимыми, наиболее весомым из них, согласно значениям отношения шансов (Exp (B)), оказался параметр «Скорость кровотока в артериальном отделе». Наименьший вклад в прогнозирование НПДР вносит параметр «Плотность капиллярной сети площадная». Модель описывает 76,6% экспериментальных значений (Rквадрат=0,766), и правильность предсказания по полученной формуле составила 92,2%.
Уравнение для оценки вероятности (р) наличия пролиферативной ДР выглядит следующим образом:
р=1/(1+е-Z), где z=-5,427+2,672•X1+1,620•Х2+3,306•Х3,
X1 – независимая переменная «Скорость кровотока в артериальном отделе, мкм/сек≤451 (1/0)»; X2 – независимая переменная «Скорость кровотока в венозном отделе, мкм/сек≤441 (1/0)»; X3 – независимая переменная «Плотность капиллярной сети площадная, %≤30,4 (1/0)».
Все коэффициенты независимых переменных, за исключением переменной «Скорость кровотока в венозном отделе», были статистически значимыми, наиболее весомым из них, согласно значениям отношения шансов (Exp (B)), оказался параметр «Плотность капиллярной сети площадная». Наименьший вклад в прогнозирование ПДР вносит параметр «Скорость кровотока в венозном отделе». Модель описывает 80,2% экспериментальных значений (Rквадрат=0,802), и правильность предсказания по полученной формуле составила 94,4%.
Проверка адекватности (cross-validation) математической модели осуществлялась путем применения процедуры «скользящего экзамена» («jackknife») ˗ поочередного временного удаления части наблюдений (20%) и последующего пересчета. Согласно результатам проверки модель оказалась достаточно стабильной, отличия полученных величин точности прогноза не превышали 7,8% от результатов в целой выборке.
С целью автоматизации расчетов прогноза наличия непролиферативной и пролиферативной ДР у пациентов с СД II типа, по данным компьютерной капилляроскопии была разработана компьютерная программа (Свидетельство № 2021667079) основанная на математических моделях расчетов по показателям плотности капиллярной сети, скорости артериального и венозного кровотока, по данным компьютерной капилляроскопии у пациентов с СД II типа, позволяющая сократить время получения результатов прогноза и с высокой точностью прогнозировать наличие непролиферативной и пролиферативной стадий диабетической ретинопатии.
Выводы
1. Проведенный ретроспективный анализ показал, что каждый пятый пациент направляется в специализированный офтальмологический центр несвоевременно, с пролиферативной диабетической ретинопатией тяжелой стадии. Прогноз сохранности зрительных функций после проведения лечения таких пациентов неблагоприятный. Это свидетельствует о важности раннего, своевременного выявления признаков диабетической ретинопатии на амбулаторно-поликлиническом этапе.
2. При наличии диабетической ретинопатии по сравнению со здоровыми лицами статистически значимые изменения макулярной микроциркуляции по данным ОКТ-А характеризуются уменьшением плотности сосудов макулярной области для Parafovea и Whole image, особенно в поверхностной капиллярной сети по сравнению с глубокой. Плотность капиллярной сети для Parafovea: менее 52% и для Whole image менее 48,5% с высокой достоверностью указывают на наличие непролиферативной стадии заболевания; при снижении параметров Parafovea ниже 43,6% и Whole image ниже 47,5% высока вероятность наличия пролиферативной диабетической ретинопатии.
3. При непролиферативной и пролиферативной стадиях диабетической ретинопатии имеет место достоверное уменьшение линейной и площадной плотности капиллярной сети, по сравнению со здоровыми испытуемыми в 1,1 и 1,9 раза, снижение скорости кровотока в артериальных отделах в 1,4 и 1,6 раза, в венозных отделах – в 1,3 и 1,5 раза, укорочение длины видимой части капилляров в 1,2 и 1,4 раза соответственно. Статистически значимые различия (р<0,01) приведенных параметров капилляроскопии наблюдались, как между здоровыми испытуемыми и пациентами с диабетической ретинопатией, так и между группами пациентов с непролиферативной и пролиферативной стадиями заболевания.
4. Корреляционный анализ данных ОКТ-ангиографии макулярной области сетчатки и капилляроскопии ногтевого ложа у пациентов с диабетической ретинопатией и без нее выявил статистически значимые взаимосвязи, наиболее выраженные в зонах Whole image и Parafovea.Установлена сильная прямая зависимость между площадной плотностью капиллярной сети ногтевого ложа и данными параметрами ОКТ (r=0,374 и r=0,376, соответственно), а также наивысшие корреляции с показателями скорости артериального (r=0,607 и r=0,609) и венозного (r=0,677 и r=0,662) кровотока. Параметры микроциркуляции ногтевого ложа продемонстрировали высокую прогностическую ценность в диагностике непролиферативной и пролиферативной стадий заболевания: чувствительность и специфичность оценки скорости кровотока (артериального и венозного) и площадной плотности капиллярной сети составили 76,7–100%, что подтверждает возможность их использования в качестве критериев скрининга диабетической ретинопатии.
5. На основе сопоставления индивидуальных результатов капилляроскопии ногтевого ложа пациента с полученными критическими значениями при анализе операционных кривых были разработаны математические модели комплексного прогнозирования диабетической ретинопатии, с высокой точностью предсказания наличия непролиферативной и пролиферативной ее стадий (92 и 94% соответственно). На их основе, по данным капилляроскопии ногтевого ложа создана компьютерная программа расчета результатов прогноза наличия диабетической ретинопатии, для ее применения в амбулаторной клинической практике.
Практические рекомендации
Капилляроскопию ногтевого ложа рекомендуется использовать в качестве дополнительного диагностического метода прижизненной прямой неинвазивной оценки микрососудистых аномалий при сахарном диабете, в режиме реального времени и в физиологических условиях, на приеме в поликлинике у эндокринолога или терапевта. В случае определения с помощью созданной компьютерной программы диабетической ретинопатии необходимо своевременно направить пациента на прием к офтальмологу, для определения офтальмологической тактики дальнейшего его ведения.
Капилляроскопия ногтевого ложа может служить одним из инструментов прогнозирования развития микроангиопатии у пациентов с верифицированным сахарным диабетом, без клинической манифестации диабетической ретинопатии.
Капилляроскопию ногтевого ложа рекомендуется использовать врачамофтальмологам при непрозрачных оптических средах для определения вероятности наличия диабетической ретинопатии для принятия решения о сроках хирургии заболеваний, характеризующихся снижением прозрачности оптических сред, а также для прогнозирования возможных исходов хирургии.
Список работ по теме диссертации, опубликованных в ведущих рецензируемых научных изданиях из Перечня Высшей аттестационной комиссии Министерства науки и высшего образования Российской Федерации
1. Гойдин А.П., Фабрикантов О.Л., Проничкина М.М., Мисюрев Д.М. Оценка диагностической ценности параметров оптической когерентной томографии с ангиографией пациентов с диабетической ретинопатией // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2020. – № 16 (1). – С. 210-215.
2. Гойдин А.П., Фабрикантов О.Л., Шутова С.В., Лев И.В., Манаенкова Г.Е. Ретроспективный анализ результатов лазеркоагуляции сетчатки у пациентов с диабетической ретинопатией // Саратовский научно-медицинский журнал. – 2020. – № 4. – С. 895-900.
3. Крылова И.А., Яблокова Н.В., Гойдин А.П., Фабрикантов О.Л. Эффективность лечения клинически значимого диабетического макулярного отека методом субпорогового микроимпульсного лазерного воздействия на навигационной лазерной системе NAVILAS 577S // Современные проблемы науки и образования. – 2021. – № 5; URL: https://scienceeducation.ru/article/view?id=31044
4. Гойдин А.П. Ретроспективный анализ результатов витреоретинальных операций у пациентов с диабетической ретинопатией // Российский офтальмологический журнал. – 2022. – № 15 (1). – С. 13-18.
5. Гойдин А.П., Шутова С.В., Фабрикантов О.Л., Гойдин Д.А. Оценка диагностической ценности капилляроскопии ногтевого ложа в офтальмологии: систематический обзор с метаанализом // Современные проблемы науки и образования. – 2023. – № 5; URL: https://scienceeducation.ru/article/view?id=33020
6. Гойдин А.П., Фабрикантов О.Л., Шутова С.В. Диагностические возможности капилляроскопии ногтевого ложа при диабетической ретинопатии // Вестник офтальмологии. – 2023. – Т. 139. – № 1. – С. 16‑26.
Прочие публикации
1. Гойдин А.П., Фабрикантов О.Л. Анализ изменений микроциркуляторного русла у больных с диабетической ретинопатией // Современные технологии в офтальмологии. – 2020. – №4 (35). – С. 344-345.
2. Гойдин А.П., Гойдин Д.А., Шутова С.В., Фабрикантов О.Л. Капилляроскопия как скрининговое обследование сосудов при сахарном диабете. Обзор литературы // Отражение. – 2021. – № 1 (11). – С.66-74.
3. Гойдин А.П., Шутова С.В., Савилов П.Н. Применение математического моделирования в физиологии и медицине // 11-й Международная летняя школа «Биология и интегративная медицина»: Электронный научный журнал. – Душанбе, 2024. – № 3. – С. 417-427.
Патенты РФ на изобретения по теме диссертации
1. Патент № 2720485 Российский Федерации, МПК A61B 8/00 (2006.01), A61B 8/06 (2006.01). Способ диагностики диабетической ретинопатии: № 2019117638 : 06.06.2019 : опубл. 30.04.2020, бюл. № 13 / Гойдин А.П., Проничкина М.М., Фабрикантов О.Л., Яблокова Н.В., Шутова С.В. – 7 с. – Текст : непосредственный.
2. Патент № 2794220 Российский Федерации, МПК A61B 8/06 (2006.01). Способ диагностики диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом второго типа на основании результатов капилляроскопии ногтевого ложа: № 2021135180 : 01.12.2021 : опубл. 12.04.2023, бюл. № 11 / Гойдин А.П., Фабрикантов О.Л., Шутова С.В. – 6 с. – Текст : непосредственный.
3. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2021667079. Диагностика диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа по результатам капилляроскопии ногтевого ложа: № 2021666237 : 15.10.2021 : гос.рег. 25.10.2021 / Гойдин А.П., Фабрикантов О.Л., Шутова С.В., Ерохин О.И.
4. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2022612406. Экспресс-диагностика диабетической ретинопатии : № 2022610199 : 12.01.2022 : гос.рег. 28.02.2022, бюл. № 3 / Гойдин Д.А., Гойдин А.П., Шутова С.В., Ерохин О.И.
Список сокращений
ДР – диабетическая ретинопатия
ЛК – лазерная коагуляция
МКОЗ – максимальная корригированная острота зрения
НПДР – непролиферативная диабетическая ретинопатия
ОКТ-А – оптическая когерентная томография с ангиографией
ПДР – пролиферативная диабетическая ретинопатия
ПРЛК – панретинальная лазеркоагуляция сетчатки
СД – сахарный диабет
AUC – Area Under Curve (площадь под кривой)
VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor (фактор роста эндотелия сосудов)
Биографические данные
Гойдин Андрей Павлович, 1965 года рождения, в 1988 году окончил Рязанский медицинский институт имени академика И.П. Павлова по специальности «Лечебное дело».
В 1988 по 1989 год проходил обучение в интернатуре на базе Тамбовской областной офтальмологической больницы по специальности «Офтальмология».
С 1989 по 1998 год работал врачом-офтальмологом 1-го хирургического отделения Тамбовского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, 1998 по 2017 год – заведующим отделом лазерного центра Тамбовского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, с 2017 года и по настоящее время работает заместителем директора по клинико-экспертной работе Тамбовского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России.
По данным портала Российского индекса научного цитирования (https://elibrary.ru) А.П. Гойдин имеет индекс Хирша – 6, на его публикации зарегистрировано 151 цитирование. Средневзвешенный импакт-фактор журналов, где опубликованы его статьи, составляет 0,371. В 2024 году Указом Президента Российской Федерации № 515 от 16.06.2024 г. Гойдину А.П. присвоено Почетное звание «Заслуженный врач Российской Федерации».
