НОВЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ

    На правах рукописи

    ШИЛОВА Ольга Геннадьевна

    НОВЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ЛЕЧЕНИЯ

    ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ

    14.01.07 — глазные болезни

    14.03.03 —патологическая физиология

    Автореферат

    диссертации на соискание ученой степени

    доктора медицинских наук

    Красноярск — 2011

    

    Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

    Научные консультанты:

    доктор медицинских наук, профессор Запускалов Игорь Викторович

    Академик РАМН, Заслуженный деятель науки РФ,

    профессор Новицкий Вячеслав Викторович

    Официальные оппоненты:

    доктор медицинских наук, профессор Экгардт Валерий Федорович

    доктор медицинских наук, профессор Козина Елена Владимировна

    доктор медицинских наук, профессор Бородулина Елена Валентиновна

    Ведущая организация

    ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

    Защита состоится «___» марта 2012 г. в ___ часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.02 при ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (660022, г. Красноярск, улица Партизана Железняка, 1)

    С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 660022, г. Красноярск, улица Партизана Железняка, 1

    Автореферат разослан «___» ___________ 2012 г.

    Ученый секретарь Совета

    по защите докторских и кандидатских диссертаций

    кандидат медицинских наук, доцент Л.В. Кочетова

    ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

    Актуальность проблемы

    В современной офтальмологии один из научно-познавательных акцентов связан с изучением патогенетических процессов в гемо- и гидродинамике заднего отдела глазного яблока, лежащих в основе сосудистых заболеваний сетчатки, которые занимают лидирующее место среди причин слепоты и слабовидения. В первую очередь, это относится к диабетической ретинопатии, тромбозам ретинальных вен, глаукомной оптической нейропатии, макулодистрофии и другим патологическим процессам. Для данной патологии характерен широкий спектр необратимых изменений, ухудшающих результаты лечения и значительно затрудняющих проведение хирургических вмешательств (В.В. Нероев, В.С. Лысенко, 2003, 2004; Ю.С. Астахов, И.С. Крылова, Ф.Е. Шадричев, 2006; И.В. Воробьева, 2005; S. Beatty, H. Koh, M. Phil, D. Henson, 2000; J. Griggs, J. N. Skeper, G.A. Smith, K.M. Brindle, 2002; et al).

    Проблема изучения патогенетических механизмов развития ангиопатии и ретинопатии особенно актуальна в клиническом аспекте. Это связано с качеством предиктивной оценки, определением характера и объема лечебных вмешательств, с контролем за эффективностью лечения, а также с прогнозированием дальнейшего развития патологического процесса.

    О сложности и многогранности проблемы патогенеза диабетической ретинопатии (ДР) свидетельствует тот факт, что в последние годы изучение механизмов развития и формирования диабетической ангиопатии, роли гематоофтальмического барьера в этих процессах привлекает внимание не только офтальмологов, но и ученых иного профиля — морфологов, патофизиологов. Такой широкий подход обеспечивает необходимую фундаментальность проводимым исследованиям, а также открывает перспективу иных концептуальных построений (А.Е. Егоров, Д.В. Кац, Н.Н. Товстенко, 2006; И.В. Запускалов, О.И. Кривошеина, 2007; M. Nour, A.B. Quiambao et al., 2007).

    Сахарный диабет (СД) является одной из ведущих причин слепоты в развитых странах, причем на диабетическую ретинопатию приходится до 70% случаев. Считается, что у подавляющего большинства пациентов потерю зрения, связанную с диабетической ретинопатией, можно предотвратить. Сахарный диабет 2 типа составляет почти 90% от общего числа больных диабетом. Его распространенность постоянно растет в связи с увеличением продолжительности жизни, распространением «диабетогенного» образа жизни (гиподинамия, высококалорийное питание, ожирение), а также совершенствованием методов диагностики диабета. Часто у больных СД 2 типа ретинопатия обнаруживается в момент установления основного диагноза, а иногда вначале регистрируется поражение сетчатки, а затем и диабет. Примерно у 2/3 больных СД 2 типа признаки ретинопатии выявляются через 15 — 20 лет после начала заболевания, при этом у пятой части пациентов — уже в пролиферативной стадии (Е.С. Скоробогатова, Е.С. Либман, 2005; Ю.С. Астахов, А.Г. Залевская, И.А. Карпова, Ю.Ю. Сивас, 2005; Klin Oczna, 2005; J.S. Penn, G.W. McCollum, J.M. Barnett, 2006).

    Проблема патогенеза поражений сосудов глазного дна при сахарном диабете и поиск новых подходов к терапии этого страдания остаются самыми актуальными в диабетологии. Общепризнанной является метаболическая гипотеза развития диабетических микроангиопатий (А.С. Ефимов, 1989; А.П. Нестеров, 1994; И.В. Воробьева, 2005; R.N Frank, 1997; J. Conrath, R. Giorgi, B. Ridings, D. Raccah, 2005; L.P. Aiello, A. Clermont, V. Arora, M.D. Davis, 2006). В последнее десятилетие опубликованы работы, в которых приоритетное значение в развитии сосудистых осложнений СД отдается осмотическому стрессу, воздействие которого, в первую очередь, рассматривается на уровне межклеточных и клеточных взаимодействий (S. Yamagishi, T. Matsui, K. Nakamura, H. Inoue, 2005; A.B. El-Remessy, M. Al-Shabrawey, Y. Khalifa, 2006; J. Hoffmann, Y. Feng, F. vom Hagen, A. Hillenbrand, 2005; T. Pannicke, I. Iandiev, A. Wurm, O. Uckermann, 2006).

    При сахарном диабете патологически изменяются гемореологические и гемоагрегационные свойства крови и локальная гемодинамика. Микроциркуляторное русло глаза представляет собой функциональную подсистему, которая с одной стороны является частью специфической биосистемы органа зрения, а с другой — частью общей системы кровообращения, что позволяет рассматривать проблему патогенеза с позиций функционального состояния крови.

    В этом контексте первоочередной задачей определено: разработка системных подходов в хирургии патологии стекловидного тела и сетчатки на основе использования последних достижений операционной и эндоскопической оптики, лазерных технологий, аппаратного и медикаментозного обеспечения. Изучение местного и общего гомеостаза, патофизиологических процессов в тканях глаза при сахарном диабете для совершенствования лечебных технологий с целью повышения качества жизни пациентов. Интенсивное развитие лазерной и витреоретинальной хирургии тесно связано с клинико-морфологическими исследованиями гемо- и гидродинамики глаза, чему посвящены многие работы отечественных и зарубежных авторов (С.Н. Басинский, А.Л. Штилерман, 2003; Л.А. Кацнельсон, Т.А. Форофонова, А.Я. Бунин, 1990, 1998; И.Ю. Марченко, Л.В. Степанова, Г.М. Сычев, 2004; D. Arend, S. Wolf F. Jung, 1991; J. Ambati, C.S. Canakis, J.W. Miller, 2000; J. Cai, M. Boulton, 2002).

    Однако, на наш взгляд, имеющиеся знания не позволяют с исчерпывающей полнотой патогенетически обосновать механизмы лечебного воздействия лазеркоагуляции сетчатки и витрэктомии, следовательно, остаются открытыми вопросы о прогнозировании исходов лечения, дальнейшем развитии патологического процесса, влияющего на качество жизни. Неясным остается вопрос о комплексном воздействии осмотического давления крови на сосудистую стенку в условиях однонаправленного тока тканевой жидкости. В связи с этим представляется актуальным изучение морфологических, биохимических и физико-химических аспектов гемо- и гидродинамики глаза у больных сахарным диабетом, имеющих нарушения осмотического статуса крови.

    Цель исследования — разработать критерии эффективности лечения диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2 типа с позиции новых взглядов на основные звенья патогенеза.

    Задачи исследования:

    1. Обосновать формирование нарушений микрососудистой архитектоники сетчатки при различных стадиях диабетической ретинопатии, используя принципы вычислительной биологии.

    2. Разработать математическую модель оценки квазиравновесного состояния кровотока и напряженно деформированной стенки сосудов микроциркуляторного русла сетчатки.

    3. Оценить влияние трансмурального давления и осмотического гомеостаза на формирование и прогрессирование изменений микрососудистого русла сетчатки при диабетической ретинопатии.

    4. Обосновать безопасность теплового воздействия применяемых параметров лазерного излучения при проведении «щадящей» (субпороговой) лазеркоагуляции сетчатки у больных СД.

    5. Оценить эффективность использования «щадящей» (субпороговой) лазеркоагуляции при всех стадиях диабетической ретинопатии.

    6. Провести анализ эффективности субпороговой лазеркоагуляции с традиционной панретинальной лазеркоагуляцией, как «золотым» стандартом лечения ДР.

    7. Оптимизировать алгоритм лечения диабетической ретинопатии при различных стадиях с учетом выявленных новых аспектов патогенеза.

    Научная новизна результатов исследования

    Впервые применена компьютерная программа ImageJ для получения количественных данных и проведения морфометрического анализа изображений глазного дна, что способствует объективизации оценки различных стадий ДР.

    Проведен корреляционный анализ осмотического гомеостаза плазмы крови и внутриглазной жидкости в зависимости от стадии ДР. Показано, что изменение ионного состава может являться предиктором развития диабетической ретинопатии.

    На основании разработанной комплексной математической модели движения тканевой и внутриглазной жидкостей в стекловидном теле и слоях сетчатки доказана роль различий осмотического и трансмурального давлений в формировании нарушений микрососудистой архитектоники сетчатки при ДР.

    Рассчитан уровень теплового воздействия «щадящей» (субпороговой) лазеркоагуляции при ДР, что позволяет оценивать применяемые параметры лазерного излучения, как безопасные для всех структур сетчатки.

    На основании полученных данных разработана модель формирования нарушений микрососудистой архитектоники в сетчатке при СД и патогенетически обоснован алгоритм лечения различных стадий ДР.

    Доказана необходимость и функциональная безопасность методики "щадящей" (субпороговой) лазеркоагуляции при непролиферативной стадии ДР.

    Патогенетически обоснована и доказана клиническая эффективность методики "щадящей" (субпороговой) лазеркоагуляции при преппролиферативной и пролиферативной стадиях ДР.

    Патогенетически обосновано и внедрено в практику применение нового осмотического диуретика Полиосм.

    Практическая значимость

    Проведенное исследование позволило разработать и внедрить в клиническую практику методику «щадящей» (субпороговой) лазеркоагуляции сетчатки у больных с ДР, значительно повысившую эффективность офтальмологической и социальной реабилитации больных.

    Результаты исследования позволяют рекомендовать предлагаемую методику лазеркоагуляции для широкого использования в клинической практике.

    Основные положения, выносимые на защиту

    1. В формировании нарушений микрососудистой архитектоники в сетчатке при ДР значительную роль играют различия осмотического и трансмурального давления в биологических жидкостях.

    2. Изменения осмотического гомеостаза плазмы крови и внутриглазной жидкости являются предиктором развития диабетической ретинопатии.

    3. Проведение у больных ДР комплексного лечения с учетом показателей гомеостаза позволяет стабилизировать функциональное состояние сетчатки.

    4. Применение методики «щадящей» (субпороговой) лазеркоагуляции является необходимым и безопасным для функционального состояния сетчатки способом лечения диабетической ретинопатии, значительно повышающим эффективность офтальмологической и социальной реабилитации больных.

    Апробация работы

    Основные положения диссертации доложены и обсуждены на региональной научно-практической конференции Урала (1999); Томской областной конференции офтальмологов (1999, 2001, 2003, 2005, 2008, 2010 г.г.); международной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2003); на научно-практической конференции «Терапевтические методы лечения в офтальмологии» (Саратов, 2003); научно-практической конференции в Kresge Eye Institute of Wayne State University (Детройт, США, 2004), научно-практической конференции по актуальным вопросам офтальмологии (Томск, 2004, 2011); Российской конференции по лазерной и рефракционной хирургии (Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской научной конференции с международным участием «Роль и место фармакотерапии в современной офтальмологической практике» (Санкт-Петербург, 2006); на международном симпозиуме офтальмологов ARVO (США, 2004, 2011).

    Внедрение в практику

    Разработанная методика «щадящей» (субпороговой) лазеркоагуляции сетчатки при диабетической ретинопатии внедрена в клиническую практику офтальмологической клиники ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития РФ.

    Результаты исследования используются при обучении врачей — офтальмологов и эндокринологов на циклах повышения квалификации, сертификационных циклах, а также в ходе подготовки клинических ординаторов на кафедре офтальмологии ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития РФ.

    Публикации

    По материалам исследования опубликовано 39 научных работ, из них 12 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, получен 1 патент на изобретение № 2265425 (зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской федерации, 10 декабря 2005 г.). Весь материал получен, обработан и проанализирован лично автором.

    Объем и структура работы

    Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 214 отечественных и 149 иностранных источников. Работа изложена на 239 страницах компьютерного текста. Работа иллюстрирована 42 таблицами, 34 фотографиями, рисунками и графиками.

    СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

    Материалы и методы исследования

     Для решения поставленных задач было проведено клиническое обследование 243 больных сахарным диабетом 2 типа, находившихся на лечении в офтальмологической клинике ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития РФ и состоявших на учете в областном эндокринологическом диспансере г. Томска.

    Для расчета необходимого объема выборки принимали во внимание, что частота выявляемости ДР колеблется в широких пределах — от 40 до 100%, в зависимости от длительности заболевания. Учитывая, что в исследование будут включены лица с различной длительностью СД, приняли за среднюю частоту выявления ДР 62,5% (как среднее арифметическое всех частот, обнаруженных в доступных литературных источниках). Эту частоту использовали для расчета минимального объема выборки при подстановке в формулу: