Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Юсеф Юсеф
Официальные оппоненты:
Петров Сергей Юрьевич, доктор медицинских наук, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней имени Гельмгольца» Министерства здравоохранения РФ, руководитель отдела глаукомы
Фурсова Анжелла Жановна, доктор медицинских наук, ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница», заведующая офтальмологическим отделением
Общая характеристика работы
Актуальность темы и степень ее разработанности
В настоящее время наблюдается значительный рост количества выполняемых интравитреальных инъекций, обусловленный определением роли сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в патогенезе интраокулярной неоваскуляризации. Доказанная эффективность интравитреального введения (ИВВ) анти-VEGF препаратов по сравнению с альтернативными методами лечения привела к проведению более миллиона интравитреальных инъекций ежегодно (Wong W.L., 2014; Шадричев Ф.Е., 2011; Файзрахманов Р.Р., 2019; Лоскутов И.А., 2014; Фурсова А.Ж., 2023). В процессе эволюции антиангиогенной терапии, помимо препаратов первой линии (бевацизумаб, ранибизумаб и афлиберцепт), появляются новые антиVEGF молекулы, включая молекулу бролуцизумаба, зарегистрированную в РФ в 2021 году (Dugel P.U., 2020; Куликов А.Н., 2022).
Техника ИВВ заключает в себе адресную доставку препарата к очагу патологического процесса, тем самым достигается наибольшая клиническая эффективность лекарственного средства, а также, минуя гематоофтальмический барьер, снижаются риски системных побочных реакций. ИВВ лекарственных препаратов проводится по стандартной технологии и считается относительно безопасным. Несмотря на то, что внутриглазное давление (ВГД) резко повышается сразу после ИВВ антиVEGF препарата с нормализацией ВГД в течение суток, по данным литературных источников есть случаи долгосрочного повышении ВГД у 2,6– 14,8% пациентов в сроки от 9 до 24 месяцев наблюдения (Singh R.S., 2012; Аветисов С.Э. 2013; Бубнова И.А. 2014; Hoguet A.,2019).
Остается дискутабельным вопрос относительно факторов риска, влияющих на степень повышения ВГД. По мнению некоторых исследователей, к таким факторам можно отнести объем вводимого препарата, наличие обратного рефлюкса, жесткость фиброзной оболочки, размеры глаза, глубину и объем передней камеры, а также наличие в анамнезе глаукомы и оперативных вмешательств (Лоскутов И.А., 2017; Бауэр С.М., 2021, Петров С.Ю., 2018).
Другие авторы связывают повышение ВГД с наличием нативного хрусталика и частотой ИВВ (Wen J., 2016; Alkin Z. 2013).
Несмотря на большое количество публикаций, на сегодняшний день нет единого взгляда на патогенез повышения ВГД после ИВВ. Также не определена наиболее эффективная гипотензивная терапия перед ИВВ антиVEGF препаратов и не оценено влияние многократных ИВВ анти-VEGF препаратов на функциональный прогноз и состояние оболочек глаза.
Цель исследования
Проанализировать морфометрические показатели структур переднего и заднего сегмента глаза и разработать меры профилактики офтальмогипертензии после многократных интравитреальных введений анти-VEGF препаратов.
Задачи исследования
1. Выявить основные предикторы повышения внутриглазного давления после интравитреального введений анти-VEGF препаратов на основе комплексной клинической оценки офтальмологического статуса пациента и морфометрического анализа иридохрусталиковой диафрагмы.
2. Изучить изменения иридохрусталиковой диафрагмы на фоне многократных инъекций афлиберцепта у пациентов с собственным и искусственным хрусталиком.
3. Сравнить изменения параметров передней камеры глаза на фоне многократного интравитреального введения афлиберцепта и бролуцизумаба.
4. Изучить влияние повышения ВГД после многократных интравитреальных введений анти-VEGF препаратов на перфузию диска зрительного нерва, морфометрические параметры диска зрительного нерва и слой нервных волокон сетчатки.
5. Изучить профилактическое влияние местной гипотензивной терапии на уровень ВГД после многократных интравитреальных введений анти-VEGF препаратов.
6. Разработать алгоритм профилактики офтальмогипертензии после интравитреального введения анти-VEGF препаратов.
Научная новизна работы
1. Разработан и внедрен в клиническую практику способ прогнозирования риска повышения ВГД непосредственно после ИВВ анти-VEGF препарата при неоваскулярной форме возрастной макулярной дегенерации (нВМД) у пациентов с собственным хрусталиком. При значениях ГПК менее 2,48 мм, величине УПК менее 25,0° как с носовой, так и с височной стороны, ПЗО менее 22,3 мм прогнозируется риск повышения ВГД более 35 мм рт.ст. непосредственно после ИВВ афлиберцепта (патент RU 2806527 C1).
2. Впервые было показано изменение ВГД после многократных ИВВ бролуцизумаба в сравнении с афлиберцептом. При ИВВ бролуцизумаба ВГД через 1 мин было статистически выше во время всех инъекций в среднем на 15% (p<0,05) по сравнению с афлиберцептом. У пациентов, получивших большее количество ИВВ афлиберцепта в течение года лечения, наблюдалось более высокое изменение офтальмотонуса через 1 мин после инъекции (R2=0,68, p<0,001), в отличие от пациентов, получавших бролуцизумаб (p=0,51).
3. Впервые проведен сравнительный анализа показателей структур передней камеры глаза на фоне ИВВ афлиберцепта и бролуцизумаба на основе данных AS-ОКТ.
4. Впервые осуществлена комплексная оценка влияния многократных ИВВ афлиберцепта и бролуцизумаба на морфометрические изменения параметров ДЗН: выявлено расширение и углубление экскавации ДЗН (p<0,05; p<0,05, соответственно), на истончение СНВС (p<0,05), на снижение перфузии радиальных перипапиллярных капилляров ДЗН (p<0,05) по данным ОКТ ангиографии.
Теоретическая и практическая значимость работы
1. Отработана модель для изучения изменений иридохрусталиковой диафрагмы на фоне многократных ИВВ афлиберцепта и бролуцизумаба.
2. Выявлены структуры, подвергающиеся значимым изменениям при многократных ИВВ анти-VEGF препаратов.
3. Разработан алгоритм профилактики офтальмогипертензии после интравитреального введения анти-VEGF препаратов.
Методология и методы диссертационного исследования
Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания. Диссертация выполнена в соответствии с принципами научного исследования в дизайне проспективного когортного исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. К предикторам резкого повышения ВГД после ИВВ анти-VEGF препаратов у пациентов с собственным хрусталиком можно отнести: меньшие размеры аксиальной длины глаза, меньшие размеры глубины и угла передней камеры.
2. На фоне многократных ИВВ как афлиберцепта, так бролуцизумаба у пациентов с собственным хрусталиком наблюдается сдвиг иридохрусталиковой диафрагмы через 4 месяца (p<0,001 и p<0,05 соответственно), а также через год от начала лечения (p<0,001 и p<0,001 соответственно) по сравнению с данными до инъекции.
3. У пациентов с наличием ИОЛ размеры аксиальной длины глаза, параметры глубины передней камеры, угла передней камеры не влияют на резкое повышение ВГД сразу после ИВВ анти-VEGF препарата.
Многократные ИВВ анти-VEGF препарата не приводят к изменению состояния структур передней камеры.
4. В результате острого повышения ВГД на фоне многократных ИВВ антиVEGF препаратов по данным ОКТ-ангиографии ДЗН определяется снижение плотности перфузии (p<0,001) и скелетонизированной плотности (p<0,001) радиальных перипапиллярных капиллярах, по данным ОКТ ДЗН в режиме EDI происходит увеличение ширины и глубины экскавации ДЗН (p<0,05 и p<0,05, соответственно), а также наблюдается снижение толщины общего показателя СНВС (p<0,001), снижение толщины в височном (p<0,001) и нижне-височном секторах (p<0,001).
5. При использовании фиксированной комбинации бримонидин-тимолол наблюдается значимое снижением ВГД сразу после ИВВ по сравнению с контрольной группой (p<0,001), а также по сравнению с комбинацией бринзоламид-тимолол (p<0,001) и монопрепаратом бринзоламид 1% (p<0,001).
Степень достоверности работы
Достоверность проведенных исследований и их результатов определяется достаточным и репрезентативным объемом материала. В работе использовано современное сертифицированное офтальмологическое оборудование.
Исследования проведены в стандартизованных условиях. Анализ материала и статистическая обработка полученных данных выполнены с применением современных методов.
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены, доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (г. Уфа, 2022 г., г. Казань, 2023 г., г. Нижний Новгород, 2024 г.).
Личный вклад автора в проведенные исследования
Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в подготовке и проведении всех исследований, апробации большинства результатов, подготовке публикаций и докладов по теме диссертационной работы.
Статистический анализ и интерпретация результатов выполнены лично автором.
Внедрение результатов работы
Результаты работы внедрены в клиническую практику ФГБНУ «НИИГБ им. М.М. Краснова».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, 9 из них – в журналах, входящих в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК. По материалам диссертации получен патент РФ №2806527 от 01.11.2023. Будзинская М.В., Шеланкова А.В., Андреева Ю.С., Алхарки Л. Способ прогнозирования риска повышения внутриглазного давления непосредственно после интравитреального введения анти-VEGF препарата при экссудативной форме возрастной макулярной дегенерации у пациентов с нативным хрусталиком// Патент России №2806527 от 01.11.2023 Бюл. № 31.
Структура и объем диссертационной работы
Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 32 таблицами.
Библиографический указатель содержит 205 источников (80 отечественных и 125 зарубежных).
Содержание работы
Материал и методы
Данное исследование проходило на клинической базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научноисследовательский институт глазных болезней им. М.М. Краснова » в период с 2021-2023 гг. Всего в исследование вошло 180 человек (180 глаз). Средний возраст пациентов составил 68,1±10,9 лет. Продолжительность периода наблюдения составила 12 месяцев.
Критерии включения: пациенты с собственным хрусталиком или с наличием интраокулярной линзы (ИОЛ) с впервые диагностированной нВМД, ранее не получавшие ИВВ анти-VEGF препарата.
Критерии исключения: неспособность соблюдать требования исследования и проходить процедуры исследования; глаукома или офтальмогипертензия в анамнезе, псевдоэксфолиативный синдром, синдром пигментной дисперсии, афакия, витреоретинальные операции на исследуемом глазу в анамнезе; воспалительные заболевания на исследуемом глазу.
Местные гипотензивные препараты назначались дважды: за день до инъекции (в 8 ч вечера) и в день инъекции за 2 часа до манипуляции (в 8 утра).
Всем пациентам проводили стандартные офтальмологические методы обследования: визометрию, рефрактометрию, тонометрию, периметрию.
Всем пациентам измеряли ВГД точечным контактным тонометром ICare Pro до ИВВ (Т0), через 1 минуту после ИВВ (Т1), 30 минут (Т2), 60 минут (Т3) и через 180 минут (Т4). Динамику измерения ВГД измеряли во время трех «загрузочных» инъекций» и через год после начала лечения.
Измерение переднезадней оси глаза (ПЗО) проводилось с использованием томографа Revo NX (Optopol, Польша). Измерение проводили однократно до ИВВ.
При помощи оптической когерентной томографии переднего сегмента (AS-OКT) томографа Revo NX (Optopol, Польша) исследовали основные параметры состояния иридохрусталиковой диафрагмы: оценивали глубину передней камеры (ГПК), размеры угла передней камеры (УПК). Выполнены измерения величины открытия угла (в градусах °), дистанции открытия угла (AOD500, AOD750; angle opening distance, мм) и иридотрабекулярного пространства на тех же дистанциях (TISA500, TISA750; trabecular-iris space area, мм2).
Оптическую когерентную томографию ДЗН проводили в режиме увеличенной глубины изображения Enhanced Depth Imagine (EDI) с использованием прибора Spectralis HRA+OCT «Heidelberg Engineering» (Германия). Анализировали ширину отверстия мембраны Бруха, ширину экскавации ДЗН, глубину экскавации ДЗН, расстояние до решетчатой пластинки (РП). Толщину слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) определяли на приборе «Heidelberg Engineering» (Германия).
Проводилось сканирование области диска зрительного нерва (ДЗН; 4×4 мм) при помощи ОКТ-ангиографии с использованием аппарата Revo NX (Optopol Technology SA, Польша). Используя стандартную автоматическую сегментацию и программное обеспечение, были получены карты плотности кровотока и скелетонизированной плотности радиальных перипапиллярных капилляров (РПК).
Исследования проводили до начала лечения, через месяц после 1 ИВВ, через месяц после 3 ИВВ, через год лечения.
В данном исследовании использовался препарат «Эйлеа» (афлиберцепт, «Байер Фарма АГ» (Германия); рег. №: ЛП-003544 от 29.03.16) в объеме 0,05 мл (2 мг) и препарат «Визкью» (бролуцизумаб, «NOVARTIS PHARMA STEIN, AG» (Швейцария); рег. №: ЛП-006598 от 24.11.2020) в объеме 0,05 мл (6 мг). После трех «загрузочных доз» пациенты переходили на режим «лечи и продлевай» (treat and extend). На протяжении года антиангиогенной терапии пациентам в 1-ой группе было проведено в среднем 9 ИВВ, во 2-ой группе было проведено сопоставимое количество ИВВ (p=0,24), в 3-ей группе - в среднем 7 ИВВ бролуцизумаба, данное количество инъекций было статистически ниже, чем в 1-ой группе (p=0,01). В группах, где применялись местные гипотензивные препараты, среднее количество инъекций составило 9 ИВВ афлиберцепта, что было сопоставимо с 1-ой группой (p=0,94). Разница между количеством ИВВ учитывалась при статистической обработке и анализе полученных данных.
Математическую и статистическую обработку материалов проводили с помощью стандартной программы IBM SPSS Statistics v.26. Количественные переменные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение, медиана. Различия между группами определялись методом t-критерия Стьюдента, однофакторным дисперсионным анализом (ANOVA), критерием Манна-Уитни. Различия между результатами до- и после многократных ИВВ в разные сроки в каждой группе определялись с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с повторными измерениями, критерия Фридмана. Значение p<0,05 считалось статистически значимым. Для оценки связи количественных признаков использовался коэффициент корреляции Пирсона и Спирмена.
Результаты исследований
В трех группах определялась закономерная динамика изменения ВГД во время инъекций: наблюдалось резкое повышение офтальмотонуса через 1 минуту после введения анти-VEGF препарата (p<0,001), затем ВГД снижалось к 30 мин и 60 мин после ИВВ, через 180 мин показатель ВГД приближался к исходному. Такое изменение ВГД было характерно для каждого измерения во время ИВВ (табл. 1). При сравнении ВГД через 1 минуту после ИВВ афлиберцепта у пациентов с собственным хрусталиком подъем ВГД был статистически выше, чем у пациентов с артифакией (p<0,001). Через год от начала лечения, в 1-ой группе ВГД через 1 минуту после ИВВ было статистически выше, чем при начальных (трех загрузочных) ИВВ (p<0,001), чего не наблюдалось в группе с ИОЛ. Через год после начала лечения у пациентов 1-ой группы, получивших большее количество инъекций, наблюдалось более высокое повышение ВГД через 1 мин после ИВВ (R2= 0,68, p<0,001), у пациентов с наличием ИОЛ данная связь не определялась (р=0,62).
ВГД через 1 мин после ИВВ в группе с бролуцизумабом было статистически выше во время всех измерений по сравнению с группой афлиберцепта (p<0,05). В 3-ей группе через год исследования ВГД через 1 мин после ИВВ бролуцизумаба не отличалось по сравнению с измерениями ВГД во время первых трех инъекций (p=0,2), также не наблюдалось корреляционной связи между количеством инъекций и повышением офтальмотонуса через 1 мин (p=0,51).
При анализе ГПК по данным AS-ОКТ на фоне ИВВ афлиберцепта (1-ая группа) и бролуцизумаба (3-я группа) определялось уменьшение размеров через 4 месяца и после года по сравнению с данными до лечения (табл. 2). Была определена обратная зависимость подъема офтальмотонуса сразу после инъекции от размеров ГПК у пациентов после ИВВ афлиберцепта (𝑅𝑅2=0,54, p<0,001) и у пациентов после ИВВ бролуцизумаба (𝑅𝑅2=0,52, p<0,001). Через год лечения большее количество ИВВ не приводило к большему уменьшению ГПК в группе бролуцизумаба (p=0,67), в отличие от группы афлиберцепта (r=0,42, p=0,023), в связи с проведением меньшего количества инъекций бролуцизумаба.
ГПК у пациентов с наличием ИОЛ статистически не изменялась на фоне многократных ИВВ анти-VEGF препарата (табл. 2).
У пациентов с наличием ИОЛ параметры угла передней камеры: величина открытия угла, дистанции открытия угла AOD500, AOD750 и иридотрабекулярное пространство TISA500, TISA750 как с носовой, так и с височной стороны на фоне ИВВ афлиберцепта статистически не изменялись.
Параметры УПК во 2-ой группе до начала лечения статистически не влияли на острый подъем ВГД сразу после ИВВ анти-VEGF препарата (табл. 3).
У пациентов 1-ой и 3-ей групп были определены статистически значимые изменения УПК с носовой и височной стороны через 4 месяца от начала лечения по сравнению с данными до инъекций (табл. 3). Через год лечения в обеих группах было выявлено уменьшение размеров УПК, AOD500 и AOD750, TISA500, TISA750 как с носовой, так и с височной стороны.
Меньшие размеры УПК как с носовой, так и височной стороны приводили к большему повышению ВГД через 1 мин после ИВВ афлиберцепта (𝑅𝑅2 = 0,52, p<0,001; 𝑅𝑅2 = 0,51, p<0,001, соответственно) и бролуцизумаба (𝑅𝑅2 = 0,46, p<0,001; 𝑅𝑅2 = 0,51, p<0,001, соответственно).
В группе афлиберцепта была найдена прямая умеренная корреляционная связь между сужением УПК с височной (r =0,42, p=0,02) и носовой (r =0,4, p=0,047) стороны и количеством инъекций. В отличие от 1- ой группы большее количество ИВВ бролуцизумаба не влияло на изменения УПК как с носовой, так и височной стороны (p=0,67).
По данным парного линейного регрессионного анализа меньшие размеры ПЗО (𝑅𝑅2=0,72, p<0,001), меньшая ГПК (𝑅𝑅2=0,54, p<0,001), меньшие размеры УПК с носовой (𝑅𝑅2=0,52, p<0,001) и височной стороны (𝑅𝑅2=0,51, p<0,001) приводили у пациентов с собственным хрусталиком к большему подъему ВГД через 1 мин после ИВВ афлиберцепта до начала лечения. При построении множественной линейной регрессии наблюдалась зависимость описываемая уравнением (1):
Yвгд1 = 83,6 - 2,3*Xпзо - 0,28*Xупквис (1) где Yвгд1– повышение ВГД через 1 мин после ИВВ, мм рт.ст., Xпзо – переднезадняя ось глаза, мм, Xупквис – угол передней камеры с височной стороны, °. При уменьшении размеров ПЗО на 1 мм следует ожидать увеличения ВГД на 2,3 мм рт. ст., уменьшение УПК с височной стороны на 1° ведет к увеличения ВГД на 0,28 мм рт.ст.
По данным ОКТ ангиографии через год лечения на фоне многократных ИВВ анти-VEGF препаратов в трех группах было определено статистически значимое снижение плотности перфузии и скелетонизированной плотности РПК во всей области ДЗН, а также в области внутри ДЗН по сравнению с данными до лечения. При корреляционном анализе через год от начала лечения в трех группах было определено, что большее повышение ВГД через 1 мин после ИВВ ассоциировалось со снижением плотности перфузии и скелетонизированной плотности РПК в области внутри ДЗН. Была установлена статистически значимая прямая корреляционная связь в 1-ой и 2- ой группах между количеством ИВВ и снижением гемодинамики РПК в области внутри ДЗН (табл. 4).
При анализе морфометрических параметров ДЗН были определены изменения ширины и глубины экскавации в горизонтальном срезе ДЗН в трех группах, которые коррелировали с большим увеличением офтальмотонуса, однако расстояние до передней поверхности РП и расстояние до конечных точек мембраны Бруха не меняли своего положения. Большее количество инъекций ассоциировалось с увеличением ширины и глубины экскавации ДЗН в 1-ой группе и во 2-ой группе. Данные изменения объясняют боковую компрессию преламинарных тканей ДЗН под воздействием высокого ВГД (повышение ВГД более 15 мм рт.ст. от исходного) (табл. 4).
Снижение общей толщины СНВС на фоне многократных ИВВ антиVEGF препарата происходило за счет изменений в височном и нижневисочном секторах в трех группах. При корреляционном анализе в 1-ой и 2-ой группах была определена взаимосвязь изменений от количества инъекций и степени повышения офтальмотонуса. При анализе изменения ЦТС и СНВС была определена прямая связь между уменьшением толщины сетчатки макулярной области в носовом секторе на фоне резорбции экссудативного процесса и снижением толщины СНВС височном секторе (в 1-ой группе r=0,45, при p=0,01, во 2-ой группе r=0,67, при p=0,001, в 3-ей группе r=0,49, при p=0,024 ) и нижне-височном секторе (в 1-ой группе r=0,4, при p=0,03, во 2-ой группе r=0,59, при p=0,001, в 3-ей группе r=0,6, при p=0,004). Таким образом, на изменение толщины СНВС оказывает влияние не только резкое повышение ВГД через 1 мин после ИВВ афлиберцепта на фоне многократных инъекций, но и резорбция экссудативного процесса в макулярной зоне.
Учитывая полученные данные о влиянии повышения ВГД после многократных ИВВ на морфологические и гемодинамические параметры ДЗН, на следующем этапе работы было исследовано применение местных гипотензивных препаратов с профилактической целью. В рамках исследования проводилось сравнение эффективности следующих гипотензивных препаратов: бринзоламид 1%, фиксированных комбинаций бринзоламид-тимолол и бримонидин-тимолол.
Применение местных гипотензивных препаратов с профилактической целью дважды: за день до ИВВ (в 8 ч вечера) и с утра за 2 ч до ИВВ (в 8 ч утра) ассоциировалось со значимым снижением ВГД сразу после ИВВ по сравнению с группой контроля (p<0,001) во время всех инъекций (табл. 5). Максимальное снижение ВГД наблюдалось при использовании фиксированной комбинации бримонидин-тимолол (p<0,001). Через 30 мин после инъекции в группах с инстилляциями гипотензивных препаратов ВГД было статистически ниже по сравнению с группой контроля (p<0,001).
В результате исследования, были определены ключевые факторы, влияющие на степень повышения внутриглазного давления после ИВВ антиVEGF препаратов: глубина передней камеры, угол передней камеры, переднезадняя ось глаза. Учитывая воздействие многократных ИВВ антиVEGF препаратов на изменение гемоперфузии и морфометрических параметров ДЗН, разработан алгоритм профилактики повышения офтальмотонуса.
Выводы
1. На репрезентативном клиническом материале (180 пациентов, 180 глаз) проведен морфометрический анализ и обоснованы меры профилактики офтальмогипертензии после ИВВ различных анти-VEGF препаратов (афлиберцепта и бролуцизумаба) при нВМД.
2. Определены закономерности повышения ВГД после ИВВ анти-VEGF препаратов:
а) независимо от типа препарата отмечено резкое (в пределах 35,9 – 42,2 мм рт. ст.) повышение офтальмотонуса через 1 минуту после ИВВ анти-VEGF препаратов (p<0,001), снижение к 30-ой и 60-ой мин и приближение к исходному уровню через 180 мин;
б) после ИВВ бролуцизумаба повышение ВГД через 1 мин было статистически выше по сравнению с аналогичным показателям после применения афлиберцепта: в среднем на 5,85±8,79 мм рт.ст. (p<0,05); указанная тенденция сохранялась через год после начала лечения.
3. На основе ОКТ и ОКТ-ангиографии проанализированы изменения ДЗН на фоне повышения ВГД после многократных ИВВ анти-VEGF препаратов:
а) снижение плотности перфузии и скелетонизированной плотности РПК во всей области ДЗН (p<0,05), в области внутри ДЗН (p<0,05).
б) изменение формы поверхностных структур ДЗН: увеличение ширины (p<0,05) и глубины экскавации ДЗН (p<0,05), а также уменьшение толщины общего показателя СНВС (p<0,05).
4. С помощью ОКТ переднего сегмента глаза проанализированы биометрические показатели структур передней камеры у пациентов с собственным хрусталиком:
а) статистически значимое уменьшение ГПК через 4 и 12 мес. после начала лечения при применении афлиберцепта (в среднем на 0,03 ± 0,02 мм, при p<0,001 и на 0,047 ± 0,03 мм, при p<0,001, соответственно) и бролуцизумаба (в среднем на 0,01 ± 0,01 мм, при p=0,02 и на 0,02 ± 0,02 мм, p<0,001, соответственно).
б) сужение УПК через 4 и 12 мес. после начала лечения при ИВВ афлиберцепта (p<0,05 и p<0,05, соответственно) и бролуцизумаба (p<0,05 и p<0,05, соответственно).
5. Показана возможность использования биометрических показателей в качестве предикторов резкого повышение ВГД после ИВВ анти-VEGF препаратов. Выявлена обратная зависимость повышения ВГД при ИВВ афлиберцепта и бролуцизумаба от величины ПЗО ( 𝑅𝑅2=0,72, p<0,001 и 𝑅𝑅2=0,71, p<0,001, соответственно), ГПК (𝑅𝑅2=0,54, p<0,001 и 𝑅𝑅2=0,52, p<0,001, соответственно), ширины УПК с носовой (𝑅𝑅2=0,52, p<0,001 и 𝑅𝑅2 = 0,46, p<0,001, соответственно) и височной стороны (𝑅𝑅2=0,51, p<0,001 и 𝑅𝑅2 = 0,51, p<0,001, соответственно).
6. Изучены закономерности подъема ВГД после ИВВ афлиберцепта в зависимости от наличия или отсутствия (артифакия) хрусталика. При артифакии ВГД через 1 мин после инъекции было статистически ниже, чем при наличии собственного хрусталика в среднем на 6,24± 5,78 мм рт.ст. (p<0,001) после первой ИВВ и на 12,25±5,54 мм рт.ст. (p<0,001) через год наблюдения. По данным ОКТ переднего сегмента глаза при наличии ИОЛ не наблюдалось сдвига иридо-хрусталиковой диафрагмы на фоне многократных ИВВ афлиберцепта.
7. На клинической модели ИВВ афлиберцепта разработан алгоритм, который обеспечивает статистически значимое снижение ВГД непосредственно после ИВВ анти-VEGF препарата по сравнению с контрольной группой (p<0,001), профилактического назначения местных гипотензивных препаратов: дважды - за день до инъекции и в день инъекции за 2 часа до манипуляции.
Максимальное снижение ВГД отмечено при использовании фиксированной комбинации бримонидин-тимолол в сравнении с монопрепаратом бринзоламид 1% (p<0,001) и фиксированной комбинацией бринзоламидтимолол (p<0,001).
Практические рекомендации
1. Пациентам с нативным хрусталиком перед ИВВ анти-VEGF препарата следует комплексно оценивать глубину передней камеры, величину угла передней камеры глаза с носовой и височной стороны, величину переднезадней оси глаза для прогнозирования риска повышения ВГД непосредственно после инъекции.
2. На фоне многократных ИВВ анти-VEGF препарата экстракция катаракты и имплантация ИОЛ может быть рассмотрена методом профилактики сдвига иридохрусталиковой диафрагмы и сужения УПК, а также методом снижения колебания офтальмотонуса сразу после интравитреальной инъекции.
3. Рекомендовано пациентам с собственным хрусталиком с целью профилактики резкого повышения ВГД после ИВВ анти-VEGF препарата использование фиксированной комбинации бримонидин-тимолол дважды: за день до инъекции (в 8 ч вечера) и в день инъекции за 2 часа до манипуляции.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Андреева Ю. С., Алхарки Л., Шеланкова А. В., Будзинская М. В. Роль оптической когерентной томографии переднего отрезка глаза в выявлении предикторов офтальмогипертензии при анти-VEGF терапии // Национальный журнал Глаукома. — 2023. — Т. 22. — № 2. — С. 62–70.
2. Андреева Ю. С., Л. Алхарки, Шеланкова А. В., Плюхова А. А., Савочкина О. А., Будзинская М. В. Динамика изменения внутриглазного давления при интравитреальном введении афлиберцепта и бролуцизумаба при лечении неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации // Современные технологии в офтальмологии. — 2023. — Т. 1. — С. 276–281.
3. Андреева Ю. С., Л. Алхарки, Шеланкова А. В., Плюхова А. А., Будзинская М. В. Характеристика параметров угла передней камеры на фоне многократных интравитреальных инъекций анти-VEGF препаратов // Современные технологии в офтальмологии. — 2023. — Т. 1. — С. 187–191.
4. Юсеф Н. Ю., Будзинская М. В., Андреева Ю. С., Плюхова А. А. Влияние офтальмогипертензии на изменение слоя нервных волокон сетчатки и перфузию диска зрительного нерва на фоне лечения препаратом бролуцизумаб у пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации // Национальный журнал Глаукома. — 2023. — Т. 22. — № 3. — С. 61–69.
5. Андреева Ю. С., Шеланкова А. В., Будзинская М. В. Морфометрические изменения параметров диска зрительного нерва на фоне трёх загрузочных интравитреальных инъекций анти-VEGF препарата // Современные технологии в офтальмологии. — 2023. — Т. 2. — С. 234.
6. Будзинская М. В., Шеланкова А. В., Андреева Ю. С. Профилактика повышения уровня внутриглазного давления после интравитреальных инъекций // Вестник офтальмологии. — 2022. — Т. 138. — № 5–2. — С. 240–246.
7. Еричев В. П., Тарасенков А. О., Андреева Ю. С. Офтальмогипертензия вследствие интравитреальных инъекций // Вестник офтальмологии. — 2022. — Т. 138. — № 5–2. — С. 234–239.
8. Андреева Ю. С., Алхарки Л., Шеланкова А. В., Будзинская М. В. Динамические изменения передней камеры на фоне интравитреальных инъекций анти-VEGF препарата // Вестник Национального медикохирургического Центра им. Н. И. Пирогова. — 2022. — Т. 17. — № 4. — С. 22–24.
9. Андреева Ю. С., Шеланкова А. В., Плюхова А. А., Афанасьева М. А., Халатян А. С., Будзинская М. В. Изменения иридо-хрусталиковой диафрагмы на фоне трёх загрузочных интравитреальных инъекций anti-VEGF препарата // Современные технологии в офтальмологии. — 2022. — Т. 1. — С. 254–258.
10. Будзинская М. В., Плюхова А. А., Андреева Ю. С., Кургузова А. Г., Будзинская К. А. Опыт применения бролуцизумаба при неоваскулярной форме возрастной макулярной дегенерации // Офтальмология. — 2022. — Т. 19. — № 4. — С. 849–856.
11. Андреева Ю. С., Алхарки Л., Будзинская М. В. Сравнительный анализ параметров передней камеры глаза на фоне интравитреального введения афлиберцепта и бролуцизумаба // Офтальмологические ведомости. — 2024. — Т. 17 — № 1. — С. 39–50.
12. Андреева Ю.С., Алхарки Л., Будзинская М.В. Изменения уровня внутриглазного давления и биометрических показателей переднего сегмента глаза после интравитреальных инъекций // Вестник офтальмологии. — 2024. —T. 140. — №2. — С. 7 ‑15.
13. Андреева Ю.С., Алхарки Л., Шеланкова А.В., Будзинская М.В. Местное применение гипотензивных препаратов с целью профилактики повышения уровня внутриглазного давления после интравитреальных инъекций антиVEGF-препаратов // Вестник офтальмологии. — 2024. —T. 140. — №2. — С. 73‑ 79.
Список изобретений по теме диссертации
1) М. В. Будзинская, А. В. Шеланкова, Ю. С. Андреева, Л. Алхарки Способ прогнозирования риска повышения внутриглазного давления непосредственно после интравитреального введения анти-VEGF препарата при экссудативной форме возрастной макулярной дегенерации у пациентов с нативным хрусталиком // Патент России №2806527 от 01.11.2023 Бюл. № 31, RU 2806527 C1.
Список сокращений, используемых в работе
ВГД – внутриглазное давление
нВМД – неоваскулярная форма возрастной макулярной дегенерации
ДЗН – диск зрительного нерва
ДИ – доверительный интервал
ИВВ – интравитреальное введение
РП – решетчатая пластинка
ОКТ – оптическая когерентная томография
ИОЛ – интраокулярная линза
ГПК – глубина передней камеры
УПК – угол передней камеры
AOD500 - дистанции открытия угла в 500 мкм от склеральной шпоры
AOD750 - дистанции открытия угла в 750 мкм от склеральной шпоры
TISA500 - иридотрабекулярное пространство в 500 мкм от склеральной шпоры
TISA750 – иридотрабекулярное пространство в 750 мкм от склеральной шпоры
РПК – радиальные перипапиллярные капилляры
ПЗО – переднезадняя ось глаза
СНВС – слой неврных волокон сетчатки
EDI – Enhanced Depth Imagine (модуль увеличенной глубины изображения)
VEGF – сосудистый эндотелиальный фактор роста
AS-ОКТ – оптическая когерентная томография переднего сегмента глаза
