Онлайн доклады

Онлайн доклады

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Новые возможности оборудования NIDEK для диагностики патологии глазного дна

Новые возможности оборудования NIDEK для диагностики патологии глазного дна

Новые технологии лазерной рефракционной хирургии

Новые технологии лазерной рефракционной хирургии

Лечение глаукомы: Инновационный вектор

Конференция

Лечение глаукомы: Инновационный вектор

Роговица IV. Диагностика и лечение. Научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Роговица IV. Диагностика и лечение. Научно-практическая конференция с международным участием

«Живая хирургия» в рамках XXVII научно-практической  конференции офтальмологов

Конференция

«Живая хирургия» в рамках XXVII научно-практической конференции офтальмологов

ХVII Ежегодный конгресс  Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты. Семнадцать мгновений зимы»

Конгресс

ХVII Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты. Семнадцать мгновений зимы»

Пироговский офтальмологический форум. Ежегодная научно-практическая конференция

Конференция

Пироговский офтальмологический форум. Ежегодная научно-практическая конференция

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»

Симпозиум

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3D

Симпозиум

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3D

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»

Симпозиум

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»

«Живая хирургия» компании «НанОптика»

«Живая хирургия» компании «НанОптика»

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019

Конференция

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019

Онлайн доклады

Онлайн доклады

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Новые возможности оборудования NIDEK для диагностики патологии глазного дна

Новые возможности оборудования NIDEK для диагностики патологии глазного дна

Новые технологии лазерной рефракционной хирургии

Новые технологии лазерной рефракционной хирургии

Лечение глаукомы: Инновационный вектор

Конференция

Лечение глаукомы: Инновационный вектор

Роговица IV. Диагностика и лечение. Научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Роговица IV. Диагностика и лечение. Научно-практическая конференция с международным участием

«Живая хирургия» в рамках XXVII научно-практической  конференции офтальмологов

Конференция

«Живая хирургия» в рамках XXVII научно-практической конференции офтальмологов

ХVII Ежегодный конгресс  Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты. Семнадцать мгновений зимы»

Конгресс

ХVII Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты. Семнадцать мгновений зимы»

Пироговский офтальмологический форум. Ежегодная научно-практическая конференция

Конференция

Пироговский офтальмологический форум. Ежегодная научно-практическая конференция

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»

Симпозиум

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»

«Живая хирургия» компании «НанОптика»

«Живая хирургия» компании «НанОптика»

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3D

Симпозиум

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3D

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»

Симпозиум

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019

Конференция

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019

Все видео...
 Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст
УДК:617.711-002.152

Толл-рецепторы – распознающие рецепторы врожденной иммунной системы и г лаз (литературный обзор)


1Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
2НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава РФ
3Дагестанская Государственная Медицинская Академия

    Несмотря на широкий спектр терапевтических и хирургических методов лечения, используемых в офтальмологии, их эффективность остается низкой при неадекватно протекающих острых воспалительных инфекциях глаза с выраженным аллергическим компонентом, таких как кератиты, конъюнктивиты; а также воспалительных процессах с аутоиммунным компонентом — рецидивирующие увеиты, кератиты, атипичный оптический неврит при сифилисе, коллагенозах. В патогенезе этих заболеваний играет роль иммунная реактивность организма, которая включает звенья врожденного и приобретенного (адаптивного) иммунитета.
     Врожденная иммунная система образует первую линию защиты на пути патогенных агентов, проникающих в организм человека. Врождённый иммунитет реализуется через клеточные и гуморальные факторы. Факторы врожденного иммунного ответа предсуществуют или индуцируются быстро (минуты, часы) после инфекции. Компоненты врожденного иммунного ответа не изменяются в процессе жизни организма, контролируются генами зародышевой линии и передаются по наследству. К факторам неспецифической иммунной защиты относятся гуморальные (интерфероны, интерлейкины, хемокины, система комплемента, естественные антитела IgM и IgG) и клеточные факторы (толл-рецепторы, рецепторы цитокинов, естественные киллеры — NK-клетки, моноциты и макрофаги, дендритные клетки) [3].
    Для выявления патогенной инвазии врожденная иммунная система высших позвоночных животных использует два способа — распознавание чужеродных для организма молекулярных структур инфекционного происхождения — патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП), это компоненты клеточной стенки бактерий и грибов (ЛПС-липополисахариды, липопептиды, липопротеины, пептидогликан, β-глюкагон), либо микробные нуклеиновые кислоты или белки (флагеллин, профилин); второй способ — распознавание эндогенных факторов, возникающих в ответ на инфекцию (распознавание «измененного своего»). К эндогенным активаторам врожденного иммунитета относят белки теплового шока и мочевую кислоту, а также продукты некроза и апоптоза [12]. В 1994 г. П. Матцингер была выдвинута «теория опасности» и появился термин «дистресс-ассоциированные молекулярные паттерны» (ДАМП) — эндогенные молекулы, которые при инфекции или ином клеточном дистрессе (например, нарушение ионного баланса клетки, некротическая гибель собственных клеток) либо синтезируются вновь, либо появляются в необычных формах. В распознавании ПАМП и ДАМП участвуют паттерн-распознающие рецепторы (ПРР), в частности толл-рецепторы, которые распознают разнообразные классы микроорганизмов и обеспечивают индивидуализированную реакцию врожденной иммунной системы на разные типы инфекций. Рецепторы врожденной иммунной системы по сравнению с приобретенной более консервативны, не подвергаются соматической перестройке, их разнообразие ограничено и является результатом филогенеза, они с меньшей аффинностью (специфичностью) взаимодействуют с ПАМП и ДАМП. Однако ответ врожденной иммунной системы развивается быстрее и может приводить к быстрой элиминации патогенов без участия приобретенного иммунитета. Кроме того, ПРР реализуют свое влияние на приобретенный иммунитет с помощью дендритных клеток, основной функцией которых является индукция и регуляция Т-клеточного ответа.
    Реализация специфичности врожденной иммунной системы ложится, в большей степени, на семейство эволюционно консервативных рецепторов, известных как Toll-подобные рецепторы (TLR), которые играют решающую роль в ранней защите организма от патогенов. TLR являются сигнальными патоген-распознающими рецепторами и рассматриваются исследователями как ключевые рецепторы врожденного иммунитета [15]. TLR участвуют в распознавании микробных компонентов и инициируют активацию внутриклеточных сигнальных путей, в результате чего происходит экспрессия генов цитокинов (ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИФНα/β и других), костимуляторных молекул и некоторых других генов.
    Общим свойством всех толл-рецепторов является их способность взаимодействовать со структурами бактерий, грибов, вирусов и проведение в ядро активационного сигнала, ведущего к повышению защитных неспецифических механизмов организма, в частности воспалительной реакции, что ведет в конечном итоге к гибели и элиминации патогена. Толл-рецепторы экспрессированы в иммуннокомпетентных тканях (миндалины, лимфоузлы, селезенка, тимус) и в покровных тканях (кожа, бронхо-легочный, гастроинтестинальный и урогенитальный эпителий, эпителий роговицы и конъюнктивы). На клеточном уровне толл-рецепторы широко экспрессированы на структурных клетках (эпителиальные, фибробласты, эндотелиальные) и на иммунных клетках — моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, антигенпрезентующих дендритных клетках (ДК), естественных киллерах (NK-гранулярные лимфоциты периферической крови и лимфоидных органов) и в меньшей степени на эозинофилах, лимфоцитах [16, 17]. Между толл-рецепторами и системой интерферонов имеется взаимосвязь — пять типов TLR1, 5, 6, 9, 16 участвуют в индукции биосинтеза трёх основных классов интерферонов [7].
    Tолл-рецепторы — семейство молекул, состоящее из 10 трансмембранных одноцепочечных белков-рецепторов со сходным строением и молекулярной массой 90-115 кДа. [4]. Они имеют внеклеточную, трансмембранную и внутриклеточную части. Внеклеточная часть TLR, богатая лейцином (LRR — leucin-rich repeat domain), связывается с лигандами (компонентами клетки) микроорганизмов. Внутриклеточная часть TLR (TIR-Toll interleukin-1 receptor), гомологичная внутриклеточному домену интерлейкин-1, отвечает за взаимодействие с адаптерными молекулами внутриклеточных сигнальных путей, что приводит к индукции синтеза провоспалительных генов и экспрессии интерферонов 1 типа, а также апоптоза. Передачу сигналов внутри клетки, несущей TLR, представляют как последовательную активацию цитоплазматических адапторных молекул (MyD88 и др.), киназ (МАРК) и ядерного фактора транскрипции (NF-kB) [1, 6]. Аббревиатура MyD88 используется для обозначения миелоидного дифференцированного фактора 88. Этот фактор до последнего времени рассматривался как универсальная адапторная молекула. Недавно были описаны еще три вида адаптерных молекул — MAL/TIRAP, TICAM-1 (TRIF) и TICAM (TRAM) (рис.).
    Проведение активационного сигнала, индуцированного толл-рецепторами, происходит с участием нескольких вспомогательных молекул — CD11/CD18, CD14, MD2 [4]. Трансмембранный участок TLR обеспечивает внутриклеточную сортировку молекул TLR — в эндоплазматический ретикулум — TLR7, 8, 9 и на поверхность клетки — 2, 4, 6, 5, 10 [5].
    Неконтролируемая активация ПРР, в том числе толл-рецепторов, потенциально опасна для организма, поскольку может вести к гиперэргическому воспалению. Чувствительность ПРР должна поддерживаться на таком уровне, который обеспечивал бы достаточно надежное распознавание микробов, но, по возможности, минимизировал повреждение тканей. Поэтому негативная регуляция паттерн-распознающих рецепторов может, с одной стороны, ингибировать функцию ПРР и препятствовать адекватной реакции врожденной иммунной системы, а с другой стороны, играть заметную роль в лечении патологий, обусловленных гиперактивацией этих рецепторов.
    Изучение TLR выявило связь между врожденным и приобретенным иммунитетом. Взаимосвязь врожденного и приобретенного иммунитета осуществляется посредством дендритных клеток (ДК), специализированных фагоцитов, сконцентрированных в селезенке, лимфоузлах и коже. ДК, являясь антиген-презентующими клетками, ответственны за стимуляцию иммуннокомпетентных клеток. Они экспрессируют высокий уровень ко-стимуляторных молекул, необходимых для активации Т-лимфоцитов, что является началом специфического иммунитета.
    
    Экспрессия толл-рецепторов тканями глазного яблока
    Иммунногистохимические исследования показали, что TLR1, 2, 3, 4, 5 распределяются по всему эпителию конъюнктивы, лимба и роговицы [10, 19]. TLR5 интенсивнее флюоресцируют в поверхностных слоях эпителия лимба по сравнению с базальными. В конъюнктивальном эпителии TLR1 и 5 интенсивнее прокрашивают базальные слои. TLR2, 3, 5 также наблюдали в стромальных фибробластах конъюнктивы, лимба и роговицы. Здоровый конъюнктивальный эпителий, являясь первой линией защиты, экспрессирует высокие уровни TLR9 и средние значения TLR2 и TLR4 [16]. Jing Li с соавт. в своих иммунногистохимических исследованиях выявили слабую флюоресценцию на TLR9 конъюнктивы, лимба и роговицы в норме [10]. Эти уровни экспрессии изменяются у пациентов с весенним кератоконъюнктивитом, аллергическим конъюнктивитом у детей, при которых активируется выработка цитокинов и медиаторов воспаления, происходит инфильтрация тучными клетками, эозинофилами, лимфоцитами конъюнктивального эпителия и стромы. Длительное наблюдение за течением весеннего конъюнктивита выявило достоверное повышение уровня экспрессии TLR4, снижение TLR9 и незначительное снижение уровня экспрессии TLR2 по сравнению со здоровой конъюнктивой. Авторами установлено, что при весеннем конъюнктивите экспрессия в строму TLR4, главным образом, происходит из фибробластов, инфильтрированных эозинофилами и тучными клетками [16].
    Отмеченное снижение уровня экспрессии TLR9 при весеннем конъюнктивите по сравнению со здоровой тканью на молекулярном уровне было подтверждено исчезновением специфического прокрашивания эпителия конъюнктивы на TLR9 в биоптатах [16]. Однако до сих пор имеется большой пробел в понимании механизмов, лежащих в основе снижения экспрессии TLR9 в эпителии конъюнктивы при весеннем конъюнктивите.
    Роговичный и конъюнктивальный эпителий являются барьером, защищающим глаз от патогенных агентов. Роговица человека экспрессирует различные виды толл-рецепторов — TLR3, TLR4, TLR5 [10]. Исследования на крысах показали, что при кератитах эпителиальные клетки экспрессируют высокие уровни TLR4, TLR2,TLR9 [16].
    В некоторых исследованиях показано, что при простом вирусе герпеса типа 1 экспрессируются в эпителий роговицы TLR7 [13]. Роговичный эпителий обладает уникальной способностью модулировать функциональную активность экспрессированных TLR2, 4 и, следовательно, контролировать нежелательное воспаление. Фактически интактный роговичный эпителий не экспрессирует TLR2, 4 на клеточную поверхность и не связывается с лигандами микроорганизмов (TLR-немые формы) [10, 11, 16]. Интересен факт, что роговичный эпителий не реагирует на сапрофитную флору и редко вовлекается в воспалительный процесс при бактериальном конъюнктивите.
    При патологических состояниях роговичный эпителий экспрессирует TLR4, которые взаимодействуют с TLR4-агонистами (липополисахаридами бактерий) и стимулируют выработку провоспалительных цито- и хемокинов [16, 18]. TLR-агонисты могут приводить к развитию кератита в результате специфической нейтрофильной реакции и разбалансированного местного воспаления. Язва роговицы, вызванная бактериальной инфекцией, приводящая в большинстве случаев к зрительным расстройствам, является следствием деструкции коллагеновых волокон роговицы под действием коллагенолитических ферментов. Инфильтрирующие язву лейкоциты (макрофаги и нейтрофилы) способствуют разрушению коллагена при взаимодействии с актированными кератоцитами. В недавних исследованиях показана роль фибробластов роговицы, активированных липополисахаридными комплексами бактерий путём экспрессии комплекса TLR4/CD14/MD-2 (так называемые активированные кератоциты) в развитии язвы роговицы. Активированные кератоциты активно продуцируют хемокины, интерлейкин-8, моноцитарный хемоаттрактивный белок 1 и молекулы межклеточной адгезии 1. Такие исследования показывают, что распознавание кератоцитами липолисахаридных комплексов бактерий и их последующая активация ведут к формированию язвы роговицы. Таким образом, активация роговичных TLR4 может иметь благоприятный и неблагоприятный эффекты, зависящие от силы, длительности воздействия патогена и эффективности его удаления [10, 16].
    Однако вопрос по поводу механизма экспрессии TLR2 и 4 в эпителий роговицы при взаимодействии с липопротеидным комплексом бактерий остается спорным [10].
    В популяции антиген-презентирующих клеток хориоидеи, цилиарного тела, радужки и склеры человека выявлены высокие уровни экспрессии TLR4, которые связаны с липополисахаридным рецепторным комплексом бактерий [11, 16]. В сосудистой оболочке человека в норме комплекс TLR4/CD14/MD-2 антигенпрезентирующих клеток относительно богато представлен в корне радужной оболочки и строме цилиарного тела, тогда как в хориоидеи и строме радужки обнаруживается редко [11]. Комплекс TLR4/CD14/MD-2 в увеальной ткани локализуется периваскулярно или субэпителиально. В противоположность другим тканям, например коже, в сосудистой оболочке этот комплекс не экспрессируется в эпителии и сосудистом эндотелии увеального тракта глаза [11]. Такая локализация толл-рецепторов в увеальной ткани является наиболее оптимальной для связывания с липополисахаридным комплексом грамнегативных бактерий гематоофтальмическим или интракоокулярным барьерами [11]. Локализация липополисахаридного рецепторного комплекса внутри сосудистой оболочки предполагает ответную реакцию только при проникновении микроорганизмов через гематоофтальмический и гистогематический барьеры. В норме комплекс TLR4/CD14/MD-2 не определяется на глазной поверхности, что можно объяснить иммунологически-привилегированным статусом глаза, в особенности роговицы.
    Ретинальный пигментный эпителий экспрессирует высокие уровни TLR2, 3, 4, костимуляторные молекулы, а также TLR1, 7, 9, 10 [16]. Ретинальный пигментный эпителий принимает активное участие в иммунных реакциях сетчатки, являясь источником хемо-, цитокинов и ростовых факторов, которые противодействуют патологическим агентам (например, цитомегаловирус, коронаровирус, токсоплазма гондии). Исследования показали, что выработка TLR2, 3, 4 клетками ретинального пигментного эпителия повышается под действием агонистов — TLR3 и интерферона (IFN)-γ (молекул, взаимодействующих с паттернраспознающими рецепторами). В частности, агонисты TLR3 стимулируют выработку IFN-γ (активного ингибитора вирусной инфекции), IL-6, IL-8, моноцитарного хемоаттрактивного протеина 1 и молекул межклеточной адгезии [16].
    Изучение структуры, сигнальных путей, экспрессии и распределения толл-рецепторов направлены не только на понимание молекулярных и иммунологических основ инфекционных и аутоиммунных процессов, но и разработку альтернативных терапевтических методов, модулирующих аллергические и иммунные реакции при этих процессах [2, 14].
    Для создания быстрой и неспецифической защиты против патогенов возможно использование набора бактериальных антигенов, несущих панель патоген-ассоциированных молекулярных структур, которые являются лигандами для достаточно хорошо охарактеризованных девяти Toll-подобных рецепторов: TLR1 — TLR9. Весьма вероятно, что такая комбинация антигенов будет создавать быструю защиту не только против бактерий, но и против вирусов, поскольку некоторые бактериальные лиганды (ЛПС, CpG-мотив бактериальной ДНК) распознаются TLR2, TLR4 и TLR9, которые взаимодействуют с гликопротеинами вирусных оболочек и CpG-молекулами [2, 14].
    Ряд авторов опубликовал результаты экспериментов, в которых исследовали резистентность к патогенам после введения синтетических лиганд для конкретных TLR [8]. В обобщенном виде эти результаты представлены в табл.
    
    В НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН разработана поликомпонентная бактериальная вакцина «Иммуновак ВП-4» (в дальнейшем — ВП-4; вакцина разрешена для применения в практике. Приказ МЗ РФ № 270 от 17.11.1993 г.). Вакцина состоит из антигенных комплексов S.aureus, E.coli, K.pneumoniae и Proteus vulgaris. Она создает эффективную протективную защиту против перечисленных патогенов и, являясь сильным иммуномодулятором, корригирует вторичные иммунодефициты [2].
    Данные литературы свидетельствуют о том, что ВП-4 несет большой набор ПАМП, которые теоретически могут взаимодействовать как с гомодимерами, так и гетеродимерами распознающих Toll-подобных рецепторов.
    В зарубежной литературе было уделено большое внимание возможности использования последовательности иммуностимуляторных олигодеоксинуклеотидов (ISS-ODN) — синтетических аналогов ДНК — в лечении аллергических заболеваний, в том числе и глаза. Экспериментально показано, что агонисты TLR9 (цитозин-фосфат-гуанозин или цитозин-фосфат-гуанозин динуклеотид, или синтетический аналог ДНК) проявляют иммунную стимуляторную активность, способствуя развитию антигенспецифического ответа Т-хелперов типа 1. В зарубежной литературе имеются сообщения, что при системном и местном использовании ISS-ODN у мышей достоверно подавлялась острая аллергическая реакция конъюнктивы и полностью подавлялась активность нейтрофилов и эозинофилов в поздней фазе реакции. Предполагается, что ISS-ODN могут быть эффективными терапевтическими средствами против аллергических заболеваний глаза [14, 16].


Страница источника: 77

Просмотров: 2039