Рис.1 SEVEN-UP-study. Улучшение остроты зрения в течение первых двух лет анти-VEGF-терапии, а затем прогрессивное снижение зрительных функций
Рис.2 AURA-study. В Великобритании отмечен лучший результат лечения за счет большей частоты анти-VEGF-инъекций и частоты мониторинга пациентов
Длительное лечение возрастной макулодистрофии: трудности и исходы
Frank G Holz
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – заболевание хроническое и прогрессирующее; проблема возрастных изменений, появившись, уже никогда не исчезнет, а пациенты с каждым днем становятся все старше и старше.
С 2008 года началась эра массового применения анти-VEGF-препаратов. Существует множество свидетельств эффективности ингибиторов ангиогенеза при влажной форме ВМД. Острота зрения после нескольких инъекций в течение двух лет может значительно повыситься. Однако пациенты продолжают наблюдаться, и нас все чаще интересует вопрос: что же происходит с ними дальше?
Мнения самих пациентов по этому поводу разнятся. Одни считают лекарство превосходным: «Доктор, прошло пять лет и благодаря пятнадцати инъекциям я до сих пор вижу!». Другие относятся к препарату скептически: «Доктор, после пяти лет лечения и пятнадцати инъекций мое зрение совсем плохое».
Независимые исследования HORIZON-study с длительностью наблюдения 4 года и SEVEN-UP-study со сроком наблюдения более семи лет отмечают хороший эффект от Луцентиса в течение первых двух лет инъекций, затем происходит постоянное прогрессивное ухудшение зрения (рис.1). Через семь лет одна треть пациентов имеет положительный результат лечения, одна треть имеет отрицательную динамику, а еще одной трети удается удерживать остроту зрения примерно на том же уровне.
Как правило, неуспех лечения связан либо с развитием атрофии в центральной зоне сетчатки, либо с субретинальным фиброзом и рубцеванием. Эффективность анти-VEGF-препаратов в купировании экссудативной реакции не вызывает сомнения. Но почему же так много пациентов в долгосрочной перспективе так плохо отвечают на терапию? Связано ли это с недостаточной частотой инъекций, а, может быть, напротив, с избыточным лечением и передозировкой препарата?
В исследовании AURA-study приняли участие клиники семи стран мира, в которых проводилась анти-VEGF-терапия пациентов с влажной ВМД (рис.2)¬¬. Во всех странах была отмечена позитивная динамика в течение первых двух лет с последующим постепенным снижением остроты зрения. При этом наилучший абсолютный результат имело лечение, проводимое в Великобритании. Оказалось, что именно там количество визитов пациентов на обследование было наибольшим (в среднем 18,4 за два года), а число инъекций максимальное (9 за два года).
Однако, несмотря на высокую частоту инъекций, есть пациенты, которые все равно теряют зрение из-за атрофии или фиброза (рис.3). Развивается ли географическая атрофия сама по себе вследствие естественного течения заболевания или она индуцирована анти-VEGF-препаратами и является осложнением чрезмерного лечения?
Действительно, лишая хориокапилляры фактора роста сосудов, тем самым мы лишаем нейроэпителий питания. Исследование CATT-study показало, что географическая атрофия через два года ежемесячных инъекций развивается в 18,3% случаев. Иногда мы видим участки, похожие на географическую атрофию и на периферии глазного дна, так как при интравитреальном введении Луцентис действует на всю сетчатку, а не только на центральную зону. То есть при избыточном количестве инъекций мы лишаем пациента, кроме того, еще и поля зрения.
Таким образом, ВМД требует продолжительного лечения в адекватном количестве, при этом необходим баланс между недостаточной и избыточной терапией. Следует помнить, что если лечение будет проводиться в слишком малом объеме, пациент потеряет зрение вследствие экссудативного процесса, а если проводимое лечение будет чрезмерным, он может потерять зрение из-за географической атрофии и фиброза макулы.
В такой ситуации, естественно, лучшим вариантом будет комбинированное лечение. Помимо анти-VEGF-инъекций необходимо применение препаратов, которые улучшают питание сетчатки, обеспечивая профилактику неоваскуляризации, атрофии и рубцевания. По объективным исследованиям AREDS-I и AREDS-II каротиноиды, а именно препараты с лютеином и зеаксантином, эффективны в снижении риска развития и прогрессирования ВМД. В любом случае, нужно помнить, что мы не делаем сетчатку моложе, а лишь отодвигаем необратимые изменения.
Модифицированная клиническая классификация ВМД
Александр Сергеевич Измайлов
Рис.3 Географическая атрофия – результат естественного течения заболевания или осложнение чрезмерного лечения?
Рис.4. Исследования эффективности нутрицевтиков (Выберите одну из этих таблиц, какая больше понравится внешне )
С 2001 года после проведения широкомасштабного исследования AREDS-study, появился препарат, эффективность которого при сухой форме макулодистрофии доказана клинически (рис.4). Применение каротиноидов и ряда витаминов и минералов снижает риск развития далекозашедшей ВМД (субфовеолярной неоваскуляризации и географической атрофии) на 25%, а риск снижения остроты зрения – на 19%. Компоненты для исследования были произведены компанией Bausch&Lomb. Второй этап исследования (AREDS II-study) подтвердил эффективность лютеина и зеаксантина в профилактике прогрессирования ВМД, а также допустимость замещения ими небезопасного для курильщиков бета-каротина в стандартной рецептуре AREDS. Предполагается, что 25 мг цинка в сутки – максимально возможный уровень абсорбции, поэтому AREDS II изучило возможность сокращения дозы цинка с 80 до 25 мг в сутки. Это не привело к увеличению частоты возникновения поздних стадий ВМД и позволило уменьшить риск появления побочных эффектов лечения. В то же время исследование продемонстрировало отсутствие профилактического эффекта при ВМД от назначения Омега-3 жирных кислот.
В ходе LUNA-study было выявлено, что добавление к рациону лютеина, зеаксантина, витаминов С, Е, цинка и селена приводит к значительному повышению оптической плотности макулярного пигмента в радиусе 0,5 мм от центра сетчатки у большинства людей, включая больных с ВМД (рис.5).
Исследование CARMA определило достоверное улучшение контрастной чувствительности через 36 месяцев после начала лечения, а также тенденцию к улучшению показателей остроты зрения и состояния сетчатки при более высоких концентрациях лютеина в сыворотке крови.
Дополнительно LUTEGA-study зафиксировало повышение концентрации лютеина в плазме крови при его применении в виде пищевых добавок и подтвердило увеличение плотности макулярного пигмента.
Таким образом, рекомендациями при сухой форме ВМД являются поддержание здорового образа жизни с правильным питанием и применение препаратов Окувайт Лютеин форте, клиническая эффективность которых доказана в многочисленных исследованиях.
Влажная форма ВМД проявляется хориоидальной неоваскуляризацией, ретинальной ангиоматозной пролиферацией или полиповидной васкулопатией. Анти-VEGF-терапия дает хороший эффект при классических неоваскулярных мембранах; при скрытых формах, когда новообразованные сосуды располагаются под слоем пигментного эпителия, инъекции менее эффективны и субретинальный фиброз развивается чаще.
При ретинальной ангиоматозной пролиферации неоваскуляризация исходит из сосудов сетчатки. При этом мембрана растет сверху вниз, пронизывая сетчатку.
Полиповидная васкулопатия более характерна для жителей Азии и Кавказа и проявляется расширением сосудов хориоидеи, напоминающими полипы, при этом заболевание протекает с развитием щелевидной отслойки нейроэпителия и геморрагиями. Для лечения этой формы можно выбирать между анти-VEGF-инъекциями, лазеркоагуляцией или фотодинамической терапией.
Поздняя стадия ВМД характеризуется географической атрофией пигментного эпителия и хориокапилляриса в центре макулы или грубым фиброзом макулярной зоны без отека сетчатки. При наличии поздней стадии ВМД на одном глазу показано длительное медикаментозное лечение в интересах лучше видящего глаза вне зависимости от стадии ВМД.
ВМД: профилактика и лечение
Евгений Алексеевич Егоров
Рис.5. LUNA-study. Прием лютеина, зеаксантина, витаминов С, Е, цинка и селена приводит к значительному повышению оптической плотности макулярного пигмента
Рис.6.
К факторам риска ВМД относятся возраст более 50 лет, женский пол, наследственная предрасположенность, светлая радужка, курение, интенсивное воздействие света, изменение антиоксидантного статуса (неправильное питание), экстракция катаракты и др.
К ранней стадии ВМД по классификации AREDS относятся появление мелких друз диаметром до 63 микрон или изменение пигментного эпителия. На практике ранняя стадия определяется, когда друзы начинают быть заметными при офтальмоскопии; это является поводом немедленно начать лечение.
Лютеин и зеаксантин действуют в качестве фильтра, задерживая до 60% ультрафиолета, оказывающего повреждающее действие на сетчатку, а также нейтрализуют свободные радикалы. Эти каротиноиды являются природными органическими пигментами, синтезируемыми растениями. Выполняя важнейшую протекторную роль в организме человека, каротиноиды могут быть получены только извне.
Количество защитного пигмента в сетчатке с возрастом уменьшается, и роль фильтра ультрафиолетового излучения в некоторой степени играет помутневший хрусталик: возрастная катаракта и пожелтение хрусталика являются своего рода компенсаторным механизмом защиты ослабевшей сетчатки. Замена катарактального хрусталика на прозрачную ИОЛ приводит к резкому увеличению вредного воздействия светового потока на сетчатку. Поэтому каждому пациенту целесообразно назначать прием каротиноидов лютеина и зеаксантина в качестве превентивной меры, по крайней мере, за 4 месяца перед операцией.
В то же время не все препараты, содержащие лютеин, приводят к желаемому накоплению пигмента в макулярной области. Лютеин в свободной форме практически не изменяет плотность макулярного пигмента. В препарате Окувайт Лютеин форте содержится 6,0 мг лютеина, 0,5 мг зеаксантина, 60 мг витамина С, 8,8 мг витамина Е, 5 мг цинка и 20 мкг селена (рис.7). Комбинация и состав препарата оказались очень важными критериями для появления терапевтического эффекта.
Оптимальный режим его применения в качестве профилактики – одна капсула один раз в день в течение четырех месяцев дважды в год; в качестве лечения – две капсулы в день с той же периодичностью.
Терапия сухой формы ВМД: сегодня и завтра
Юрий Сергеевич Астахов
Медицина XXI века должна быть в первую очередь профилактической, и лечение ВМД нужно начинать на ранней стадии, когда еще не произошло снижение зрительных функций.
Терапия должна проводиться соответственно звеньям патогенетического процесса. Снижать оксидативный стресс необходимо антиоксидантами, против отложения липофусцина использовать модуляторы зрительного цикла, подавлять субклиническое воспаление при помощи противовоспалительных и иммуносупрессивных средств, а также блокаторов системы комплемента, уменьшать апоптоз за счет нейропротекции и, возможно, использования стволовых клеток.
Ни один из существующих вариантов лечения не способен на 100% предотвратить развитие ВМД. FDA не одобрено ни одного лекарства от сухой формы макулодистрофии. На сегодняшний день пациентам с сухой формой ВМД в качестве фармакотерапии целесообразно принимать добавки с антиоксидантами (каротиноиды, витамины, микроэлементы).
Нутрицевтик Окувайт Лютеин форте с собственной доказательной базой (CARMA, LUNA) соответствует последним тенденциям мировой доказательной базы (AREDS I и II), соответствует единым санитарно-эпидемиологическим нормам по каждому компоненту и рекомендован экспертным советом ВМД (рис.6). Экспертный совет по дегенерации макулы при сухой форме ВМД рекомендует наблюдение офтальмолога не менее одного раза в 6 месяцев, отказ от курения и контроль артериального давления, диету, богатую каротиноидами, и снижение индекса массы тела, курсы лечения сопутствующей патологии, а также дополнительный прием витаминов и антиоксидантов, соответствующий приему одной таблетки Окувайт Лютеин форте.
Основной целью терапии сухой формы ВМД является предотвращение образования токсичных продуктов метаболизма, но эти метаболиты возникают из множества источников (ожирение, воспаление, старение и т.д.). Именно поэтому основным принципом терапии дегенерации сетчатки в будущем должно быть комплексное воздействие на патогенез ВМД. В качестве перспективных средств лечения макулодистрофии рассматриваются несколько групп активных веществ.
Регуляторы хориоидального кровотока (D-timolol, гидралазин, кверцитин) улучшают кровоснабжение сетчатки и способствуют выведению из нее вредных продуктов обмена. Кроме того, эти вещества являются антиоксидантами.
Противовоспалительная стратегия имеет смысл, поскольку ряд факторов системы комплемента связан с увеличением риска развития ВМД. Подавление чрезмерной активности комплемента может быть рациональным подходом к лечению ВМД, однако полное или длительное подавление этой системы может привести к осложнениям.
Модуляторы зрительного цикла (фенретинид, акуцела) препятствуют избыточному образованию в пигментном эпителии токсичных метаболитов. Этим веществам свойственно негативное влияние на зрительные функции, они ухудшают сумеречное зрение, однако замедляют развитие географической атрофии и уменьшают частоту неоваскуляризации.
В качестве нейропротекторов при сухой форме ВМД изучаются цилиарный нейротрофический фактор, бримонидин и тандоспирон. В экспериментальных моделях дегенерации сетчатки у животных эти вещества предотвращают гибель фоторецепторов.
Модуляторы межклеточного матрикса также пока находятся на стадии экспериментальных разработок. Ведутся исследования по стволовым клеткам, генной инженерии и разработка искусственной электронной сетчатки.
