Сателлитный симпозиум на тему: «Глаукома, теория и практика – новый взгляд». Компания Bausch+Lomb/VALEANT к.м.н. Обзор

     В рамках XXI Международного офтальмологического конгресса «Белые ночи», проходившем в Санкт-Петербурге с 26 по 28 мая 2015 года, компанией Bausch+Lomb/VALEANT был организован сателлитный симпозиум на тему: «Глаукома, теория и практика – новый взгляд». Программа симпозиума включала выступления докладчиков: профессора Н.И. Курышевой (Центр офтальмологии ФМБА России, г. Москва), профессора Т.Н. Киселевой (Московский НИИ глазных болезней имени Гельмгольца) и профессора Н.В. Ивановой (Крымский Федеральный Университет им. В.И. Вернадского).

    В своем докладе профессор Н.И. Курышева представила новые диагностические маркеры глаукомы. Доклад начался с упоминания автором определения глаукомы как хронического нейродегенеративного заболевания, патогенез которого до конца не изучен. В настоящее время глаукома вышла на первое место среди причин необратимой слепоты в мире.

    Для успешного лечения этого заболевания важна ранняя диагностика. Единственным диагностическим критерием глаукомы ранее считалось повышение внутриглазного давления (ВГД). Однако следует обратить внимание, что не всегда этот симптом помогает правильно сориентироваться в диагностике заболевания. Яркий пример этому, недавно проведенное Балтиморское исследование, которое охватило 10 тысяч глаз, это большое количество наблюдений, в результате которых было выявлено, ВГД нормальное или пониженное встречается в 10 раз чаще, чем повышенное у пациентов с глаукомой. Поэтому риск заболеваемости глаукомой в 1,5 раза выше у лиц, имеющих нормальное ВГД. При однократной тонометрии врач легко может ошибиться, провести гипердиагностику или недооценить низкий офтальмотонус.

    Длительное время в диагностике глаукомы превалировали методы: сбор анамнеза, определение остроты зрения, тонометрия, периметрия, гониоскопия, офтальмоскопия, фотографирование глазного дна. Важную роль играет сбор анамнеза. Ранее все ограничивалось осмотром глазного дна, фотографированием, иные методы визуализации были недоступны. В настоящем сообщении автор далее будет говорить именно о них.

    Золотым стандартом в диагностике глаукомы на протяжении многих лет и на сегодняшний день остается периметрия. Периметрия должна выполняться несколько раз, и по этим данным оценивается прогрессирование заболевания. Однако нельзя не коснуться ограничений этого метода. Более 10 лет назад Фламер провел исследование и обнаружил, что изменения полей зрения, которые мы считаем специфичными для глаукомы, например назальная дугообразная ступенька, встречается далеко не у всех пациентов, а только у 12%, а диффузное сужение полей зрения может наблюдаться у половины пациентов. Кроме того, нельзя забывать тот факт, что между началом заболевания и первыми симптомами проходит до 10-15 лет, а это очень длительный срок для нейродегенеративного заболевания.

     Достаточно давно обнаружили важную роль методов визуализации ДЗН и слоя нервных волокон сетчатки в ранней диагностике глаукомы. Особую ценность представляет собой ОКТ-диагностика слоя нервных волокон. На сегодняшний день исследование слоя нервных волокон и перипапиллярной сетчатки является наиболее важным диагностическим принципом.

    В настоящее время заболевание диагностируется на стадии первых симптомов, т.е. когда уже есть клинические проявления. Очевидно, что для того чтобы диагностировать заболевание на более ранних стадиях, мы должны проводить исследования и обнаруживать апоптоз ганглиозных клеток сетчатки (рис. 1).

    Сейчас диагностический поиск идет в этом направлении. Как же выявить самые ранние изменения ганглиозных клеток?

    В современных томографах заложена функция исследования ганглиозных клеток. Например, комплекс GCC анализирует как сами нейроны, их тела, так и их аксоны, формирующие слой нервных волокон и их дендриты (внутренний плексиформный слой). Особое внимание обращают на зону между ВПМ и внутренним плексиформным слоем, где расположены ганглиозные клетки. Анализируются несколько параметров: толщина этого слоя, объем фокальных потерь и диффузная потеря ганглиозных клеток.

    В диагностике обращают внимание на зону, расположенную в 7 мм от фовеа. Эта зона сканируется по окружности и исследуется комплекс ганглиозных клеток сетчатки. Кроме этого изучается головка зрительного нерва и перипапиллярной сетчатки. По данным американских авторов, изменения комплекса ганглиозных клеток сетчатки могут опережать таковые в перипапиллярной сетчатке.

    Были выделены факторы, не имеющие диагностической ценности для определения прогрессирования глаукомы: пол, раса, длина глаза.

    Хориоидеа кровоснабжает наружные слои сетчатки, но перипапиллярные отделы очень тесно связаны с перипапиллярной хориоидеей. Если хориоидальная перфузия снижена или отсутствует, то именно в этом месте развиваются изменения: в ДЗН развивается экскавация. Долгое время хориоидею не могли исследовать, но с появлением когерентного томографа стало возможно видеть все слои хориоидеи, измерять ее толщину. По данным автора, хориоидеа имеет большую толщину при начальной глаукоме и истончена при более продвинутой стадии заболевания. Впервые удалось обнаружить, что с размерами хориоидеи связаны показатели ганглиозного комплекса и периметрические параметры (рис. 2). Разумеется, толщина хориоидеи зависит от длины глаза и от возраста.

    Целью исследования явилось: выявить показатели, по которым группы больных с препериметрической и периметрической стадиями глаукомы статистически значимо различались, и среди них выбрать наиболее важные. Группы пациентов были однородны по длине глаза, по возрасту, чтобы можно было достоверно их сравнить. Таким образом, на первом месте – параметры кровотока, далее уровень ВГД и толщина хориоидеи. Венозный кровоток снижен при глаукоме нормального давления. В результате исследования, установили, что прогрессирование глаукомы больше связано с перфузионным АД и кровотоком глазной артерии, а не с ВГД и его колебаниями. Самую высокую диагностическую значимость имеют: толщина слоя нервных волокон и ганглиозных клеток, толщина хориоидеи (рис. 3).

    Применение новых диагностических технологий делает возможным оценку нейропротекторных свойств антиглаукомных препаратов.

    Бримонидин – единственный препарат, у которого клинически доказаны нейропротекторные свойства. Бримонидин препятствует прогрессированию глаукомы. Гипотензивный эффект бримонидина аналогичен таковому при применении тимолола 0,5%, в то время как прогрессирование глаукомной оптической нейропатии при применении бримонидина значительно ниже (9,9%) по сравнению с тимололом (31,4%). Препарат Люксфен имеет концентрацию бримонидина 0,2%, что по данным некоторых исследований позволяет ему более выраженно снижать ВГД в сравнении с более низкими концентрациями действующего вещества. Также Люксфен содержит поливиниловый спирт для дополнительного увлажнения поверхности глаза и применяется 2 раза в сутки, что делает его применение более удобным для пациента и улучшает комплаентность терапии (рис. 4).

    Исходя из вышесказанного, сформулированы следующие практические рекомендации:

    -не переоценивать роль тонометрии;

    -предпочтение следует отдать тонометрии на ORA, благодаря возможности определения роговичного гистерезиса;

    -периметрия важна, но нужно помнить, что появление дефектов полей зрения отстают от поражения нейронов сетчатки;

    -исследование СНВ и ганглиозного комплекса сетчатки существенно повышают качество диагностики глаукомы;

    -важность исследования глазного кровотока в диагностике глаукомы требует дальнейшего изучения.

    -оптическая когерентная томография – наиболее прогрессивный и перспективный метод диагностики глаукомы: позволяет выявить изменения ДЗН и внутренних слоев сетчатки, измерить толщину хориоидеи, исследовать глазной кровоток (ОКТ-ангиография).

    Далее с докладом на тему: «Допплеровские методы в оценке нарушений гемодинамики при первичной открытоугольной глаукоме» выступила профессор Киселева Т.Н.

    К гемодинамическим факторам риска развития первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) относятся: артериальное давление (АД)/глазное перфузионное давление (ГПД), системная гипертензия/гипотензия, ночная артериальная гипотензия, мигрень, вазоспазм, геморрагии диска зрительного нерва. Именно геморрагиям ДЗН в последнее время уделяют очень большое внимание. У 46% пациентов с ПОУГ встречаются геморрагии ДЗН. При этом они предшествуют изменениям полей зрения в 67% случаев. Прогрессирование заболевания в среднем составляет 19,9±11,6 месяцев после появления геморрагий.

    Исследование глазного кровотока при ПОУГ является актуальной задачей. Глаукома – это мультифакторное заболевание. ВГД рассматривают как первичный и основной фактор риска глаукомы. Однако, при развитии и прогрессировании глаукомы уровень ВГД может быть нормальным, а прогрессирование глаукомы возникает, не смотря на контроль ВГД. Пациенты с дефицитом глазного кровотока имеют большую вероятность развития и прогрессирования заболевания. Остается дискуссионным вопрос – изменение глазного кровотока является причиной или результатом глаукомной оптической нейропатии (ГОН)? Системная и местная медикаментозная терапия оказывает влияние на глазной кровоток и приводит к благоприятному течению заболевания. Были созданы экспериментальные модели (Астахов Ю.С. и соавт., 2006; Schmetterer L., Kiel J.W., 2012),одна из них - модель ишемического поражения, и в результате выявлено, что ГОН требует медикаментозной коррекции ВГД.

    К методам исследования гемодинамики глаза относятся: цветовое допплеровское картирование и импульсная допплерография, сканирующая лазерная ангиография, лазерная допплеровская флоуметрия, лазерная сканирующая конфокальная допплерофлоуметрия, ретинальная оксиметрия, анализатор пульсового кровотока, анализатор сосудов сетчатки. Необходимо использовать не один, а несколько методов исследования гемодинамики для более детального изучения.

    Ультразвуковое допплеровское исследование ретробульбарных сосудов имеет свои преимущества и недостатки. К преимуществам метода относятся: неинвазивность, безопасность, возможность многократного применения метода, исследование кровотока при непрозрачных оптических средах, метод не требует введения контрастных веществ и исключает лучевую нагрузку, оценка анатомических особенностей расположения сосуда, его деформаций, визуализация патологических включений, нарушающих проходимость сосуда, качественная и количественная оценка состояния кровотока в ретробульбарных сосудах малого калибра. Среди недостатков метода можно выделить следующие: трудности в расчете объемного кровотока в сосудах глаза, зависимость результатов исследования от опыта и квалификации врача, необходимость достаточного количества времени для проведения повторных измерений кровотока в сосудах, зависимость параметров кровотока от ряда анатомических и физиологических показателей (АД, сердечный ритм, стенозы сосудов и т.д.).

    В результате исследования сонных артерий у пациентов с глаукомой нормального давления выявлены: патологическая извитость и стеноз внутренней сонной артерии у 17% пациентов, стенозирующий атеросклероз (50% и более просвета сосуда) у 56% пациентов.

    Важно отметить, каким образом влияет медикаментозное лечение на кровоток в сосудах глаза. Так, блокаторы кальциевых каналов либо не влияют на глазной кровоток, либо его усиливают; ингибиторы АПФ также либо не влияют на кровоток в сосудах глаза, либо его усиливают. Дофаминергические препараты либо усиливают, либо ослабляют глазной кровоток, антагонисты серотонина – усиливают кровоток, ингибиторы фосфодиэстеразы – усиливают кровоток, ингибиторы NO-синтазы –усиливают кровоток, ингибиторы циклооксигеназы – снижают кровоток, эстрогены – усиливают кровоток. Кроме того, другие факторы могут оказывать влияние на глазной кровоток: употребление кофе, спиртных напитков, курение, высокое АД, повышение уровня холестерина. Учитывая это, пациентов просят за сутки до исследования не принимать кофе, алкоголь, ограничить курение, скорректировать уровень АД.

    Из проведенных исследований были сделаны следующие выводы. Во-первых, возникновение сосудистых изменений – это важный фактор риска развития глаукомы или прогрессирования заболевания. Во-вторых, предпочтительна оценка глазного кровотока с использованием неинвазивных методов. В-третьих, имеется возможность дифференцированного подхода к лечению пациента в зависимости от данных АД и других факторов. В-четвертых, имеется возможность обнаружения патологии АД (гипертензии или гипотензии).

    По данным ряда авторов (Астахов Ю.С., 2006; Flammer J., 2005), установлено влияние антиглаукомных препаратов на глазной кровоток. По общему механизму они снижают ВГД, увеличивают ГПД, улучшают гемодинамику в сосудах глаза. Так, селективные β-блокаторы (Betaxolol) способствуют регуляции кальциевых каналов в гладкомышечных клетках, в результате вырабатывается оксид азота, что оказывает вазодилатирующий эффект. Аналоги простогландинов (Unoprostone, Tafluprost) вызывают блокаду эндотелина-1, далее происходит улучшение перфизии зрительного нерва и снижение вазорезистентности в глазной артерии и центральной артерии сетчатки. Ингибиторы карбонангидразы (Brinzolamide, Dorzolamide) вызывают вазодилатацию, что связано с эффектом СО2.

     Агонисты α2-адренорецепторов (0,2% бримонидина тартрат) оказывают гипотензивный эффект, нейропротекторный эффект и вызывают улучшение гемоперфузии, увеличение пульсового кровотока, улучшение гемодинамики в ретробульбарных сосудах. Бримонидин назначается местно в концентрациях 0,1%, 0,15%, 0,2%. Более выраженный гипотензивный эффект наблюдается при использовании бримонидина 0,2% (Люксфен). Люксфен относится к селективным агонистам α2-адренорецепторов. Именно селективность приводит к отсутствию мидриаза и вазоконстрикции микрососудов, что вызывает снижение ВГД при незначительном влиянии на сердечно-сосудистую и респираторную систему. Данный препарат снижает ВГД на 25% от исходного за счет уменьшения продукции ВГЖ и увеличения ее увеосклерального оттока. При этом ВГД снижается быстро, с достижением максимума через 2 часа. Результаты исследований влияния бримонидина на гемодинамику глаза указывают, что значительное снижение ВГД происходит без нарушений кровообращения в сетчатке, зрительном нерве, ретробульбарных сосудах. Кроме того, отмечено, повышение максимальной систолической скорости кровотока в центральной артерии сетчатки и улучшение гемодинамики с первых дней терапии.

    Однако существует ряд вопросов, на которые следует обратить внимание при дальнейших исследованиях. Это оценка состояния глазного кровотока в течение длительного периода (более 1 месяца), исследование глазного кровотока наряду с анализом изменений полей зрения и морфометрических показателей ДЗН, исследование ретинального капиллярного кровотока наряду с суточными изменениями ВГД, ГПД и глазного кровотока.

    В рамках сателлитного симпозиума профессор Иванова Н.В. рассказала о структурно-функциональных изменениях сетчатки при первичной открытоугольной глаукоме. По словам автора, ПОУГ занимает особое место в структуре глазных заболеваний и инвалидности. По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется около 600 тыс. новых случаев слепоты в результате заболевания глаукомой, а общее количество больных глаукомой в мире превысило 100 млн. человек. Глаукома – это большая группа заболеваний глаза, характеризующаяся нарушением гидромеханики глаза, неустойчивостью, постоянным или периодическим повышением ВГД за пределы толерантного уровня для зрительного нерва, характерной оптической нейропатией и типичным снижением зрительных функций, в первую очередь изменениями поля зрения (А.П. Нестеров, 2008). Механизм развития глакомного поражения представлен на рисунке 5.

    Таким образом, встает вопрос: апоптоз ГКС первичен или вторичен?

    Представляется, что развитие глаукомной нейроретинопатии начинается одновременно в сетчатке и ДЗН, но разными патогенетическими путями (В.В. Страхов, В.В. Алексеев, 2009). Метаболические изменения в сетчатке обычно связывают с ишемией и хронической гипоксией вследствие дисциркуляторных и реологических нарушений, которые действительно обнаруживаются у больных глаукомой (Хаютин С.М., 1965).

    Хориоидея кровоснабжает преламинарную зону зрительного нерва, обеспечивает кислородом и питательными веществами пигментный эпителий и наружные слои сетчатки, поддерживая их температуру и метаболизм (Курышева Н.И., 2013). Толщина хориоидеи коррелирует с перфузионным давлением, а также с кровотоком в задних коротких цилиарных артериях и ЦАС. При этом, многочисленные исследования методом ФАГ показали, что при глаукоме имеются повреждения в хориоидальном сосудистом русле. Толщина хориоидеи уменьшается по мере прогрессирования глаукомы. Чем тоньше хориоидея в фовеолярной зоне, тем более выражена потеря ГКС, что выявлялось уже в препериметрическую стадию глаукомы.

    По мере прогрессирования ГОН начинается истончение парамакулярной сетчатки, назальные отделы которой, и, собственно, центральная макулярная зона длительное время могут оставаться интактными. На начальной стадии глаукомы происходит равномерное пропорциональное истончение слоя нервных волокон сетчатки в перипапиллярной области ДЗН и в макулярном отделе. Кроме этого, при прогрессировании заболевания нейро-ретинальный поясок истончался быстрее, нежели парамакулярная сетчатка. Средняя толщина сетчатки в макулярной зоне уже при начальной стадии ПОУГ отличается от нормы на 6 %. При развитой глаукоме отличается на 10,3% по сравнению с нормой и на 4,4% по сравнению с начальной стадией. В далекозашедшей стадии наблюдается уменьшение толщины макулярной зоны на 5,6% по сравнению со второй стадией заболевания и на 9,7% по сравнению с начальной стадией. Макула является объектом исследования при глаукоме, так как в ней расположено большое количество ганглиозных клеток (около 34% всего объема макулы). Толщина комплекса ГКС является важным критерием прогрессирования ПОУГ. Наблюдается истончение трех внутренних слоев сетчатки (GCC), которые включают дендриты, формирующие внутренний плексиформный слой, тело и аксоны ганглиозных клеток, особенно в нижней части макулярной области в сравнении со стабилизированной глаукомой.

    С момента раннего апоптоза нейронов сетчатки до первых клинических проявлений, которые удается выявить с помощью периметрии, проходит в среднем 14 лет. В препериметрической стадии потеря ГКС составляет 3,6% в сравнении с группой контроля; в периметрической стадии – 16,9% в сравнении с препериметрической. Таким образом, изменение толщины комплекса ГКС значительно опережает появление периметрических дефектов, причем ранние изменения при глаукоме отмечаются именно в макулярной зоне. Оказалось, что отчасти истончение макулы связано с изменениями, происходящими в наружных слоях сетчатки, в том числе в ПЭ.

    В результате гистологического исследования сетчатки при ПОУГ были обнаружены дистрофические, вплоть до атрофии, изменения ПЭ в сетчатке от центральных до экваториальных отделов. Выявлено уменьшение толщины ПЭ, разрушение и уплощение отдельных клеток, дезинтеграция, миграция пигментных эпителиоцитов в нейросенсорный слой (Ярцев А.В., 2012).

    У всех пациентов с глаукомой обнаружено снижение плотности, толщины и высоты пигментного эпителия и степени дифференцировки между слоем фоторецепторов и ПЭ сетчатки, а также уменьшением степени его экранирования в макулярной области. Степень выраженности дистрофических изменений ПЭ коррелирует со стадиями заболевания глаукомой (Никитина И.В. с соавт., 2011). При начальной глаукоме, толщина ПЭ на 13% меньше, чем в норме; при развитой глаукоме – на 16% меньше, чем в норме; при далекозашедшей глаукоме – на 22% меньше, чем в норме.

    Если нет нормальной структуры, то нет и нормальной функции. Выявляются функциональные изменения при ПОУГ следующих параметров: поля зрения, свето- и цветоощущения, остроты зрения. Выстраивается характерная периметрическая цепочка: диффузное повреждение светочувствительности сетчатки (гемералопия) > отрицательные парацентральные скотомы > расстройство цветоощущения в коротко- и средневолновой части спектра > явное сужение границ полей зрения от периферии к центру на обоих глазах.

    Проводилось исследование, целью которого явилось: определить структурно-функциональные изменения сетчатки на разных стадиях ПОУГ и их динамику в результате нейропротекторного лечения глаукомы.

     Механизм действия альфа2-агонистов представлен на схеме (рис. 6).

    Препаратом выбора явился Люксфен (бримонидин 0,2%). Прямое нейропротекторное действие бримонидина независимо от уровня офтальмотонуса позволяет еще до компенсации ВГД положительно влиять на жизнеспособность клеток сетчатки. Люксфен обеспечивает надежный контроль ВГД в течение суток, благотворно влияет на ГСК, оказывая прямое нейропротекторное действие, а также удобен в применении (кратность приема 2 раза в сутки). Поливиниловый спирт в составе Люксфена минимизирует влияние консерванта на клетки роговицы глаза, обладает увлажняющими свойствами.

    Показания к монотерапии препаратом Люксфен: ПОУГ на начальной стадии, глаукома низкого давления, транзиторное лекарственно индуцированное повышение офтальмотонуса (например, на фоне терапии

    стероидами), профилактика острого подъема ВГД после лазерных вмешательств на переднем отрезке глаза (трабекулопластика, периферическая иридэктомия, дисцизия задней капсулы и пр.), повышенный офтальмотонус на фоне интраокулярного воспаления, в тех случаях, когда другие антиглаукомные препараты назначить невозможно в связи с общим состоянием пациента или при их непереносимости.

    Применение препарата Люксфен в комбинированной терапии показано, когда не удается достигнуть давления цели при лечении одним или несколькими лекарственными препаратами. Люксфен потенциирует действие аналогов простагландинов, позволяя дополнительно снизить офтальмотонус на 3 мм рт.ст. В сочетании с тимолола малеатом обеспечивает больший контроль ВГД, чем каждый из этих препаратов в отдельности. Комбинация Люксфена с бета-блокаторами позволяет эффективней снижать и контролировать офтальмтонус, чем комбинация 2% дорзоламида с бета-блокаторами.

    Коррекция гипотензивной терапии представлена на схеме (рис. 8).

    Таким образом, в патогенезе ПОУГ необходимо рассматривать глаукомную ретинопатию вследствие структурно-функциональных изменений как сетчатки в целом, так и всех ее слоев в отдельности. Необходимо отметить раннее вовлечение в патологический процесс макулярной области и значимую роль ПЭ в патогенезе ретинальных изменений. На всех этапах исследования отмечалась хорошая местная и системная переносимость препаратов. Выбор препаратов для местной гипотензивной терапии должен быть обоснован с позиции доказанного нейропротекторного эффекта. Люксфен в качестве монотерапии и в комбинации с аналогами простагландинов за время наблюдения позволил добиться целевого давления и, соответственно, стабилизировать течение ПОУГ.