Таблица 1 Демографические данные и характеристика групп
Таблица 2 Показатели НИРГП, слезопродукции и чувствительности роговицы в исследуемых группах в начальной контрольной точке
Так как применение циклоспорина А перед LASIK у всех пациентов нецелесообразно, в ряде исследований были оценены факторы риска развития послеоперационного ССГ. Было показано, что одним из наиболее существенных является близорукость высокой степени [6]. Данная связь определяется глубиной абляции стромы в ходе операции, которая больше в случае необходимости коррекции близорукости высоких степеней [1, 6]. Большая глубина абляции сопровождается большей степенью повреждения нервного сплетения роговицы, локализующегося в поверхностной трети стромы, и, как следствие, выраженностью послеоперационного ССГ, который имеет прямую зависимость от степени повреждения роговичного нервного сплетения [5]. Поскольку конечная глубина абляции определяется в том числе и толщиной роговичного лоскута, эти два показателя – толщина лоскута и глубина абляции – должны учитываться одновременно. С другой стороны, абсолютное значение глубины залегания поверхностного нервного сплетения зависит от общей толщины роговицы, поэтому ключевое значение для прогноза степени повреждения нервного сплетения будет иметь не абсолютная глубина абляции, а отношение суммы глубины абляции и толщины лоскута к исходной толщине роговицы.
Аналогичный интегральный показатель, названный «процент поврежденной ткани» (ППТ), был введен Santhiago M.R. с соавт. в качестве прогностического критерия риска развития послеоперационной кератэктазии после LASIK [4]. Мы предполагаем, что этот показатель также определяет вероятность развития ССГ после операции и может стать клиническим критерием для назначения пациенту дополнительной терапии, в частности местной формы циклоспорина А.
Цель
Определить целесообразность местного применения 0,05% циклоспорина А в качестве вспомогательной терапии при LASIK у пациентов с высоким расчетным значением ППТ роговицы (высоким риском развития послеоперационного ССГ).
Материал и методы
Пациенты
В исследование включались пациенты, которым планировалось выполнение LASIK обоих глаз. Критериями включения были: возраст 20-40 лет, близорукость более 6,0 дптр, прогнозируемое значение ППТ более 0,4 (40%), наличие жалоб, характерных для ССГ. Наличие жалоб, характерных для ССГ, фиксировалось в ходе беседы с пациентом только в начальной контрольной точке (за 90±10 дней до операции) для верификации показаний к применению циклоспорина А. Положительным ответом считалось сообщение о наличии сухости и/или наличия инородного тела, и/или жжения, и/или неопределенного дискомфорта в конъюнктивальной полости.
Критериями исключения были анамнестические данные об эпизодах аллергии или атопии, сопутствующая патология переднего или заднего сегмента глаза, травмы или оперативные вмешательства на органе зрения, использование сопутствующей терапии антигистаминами или бета-блокаторами, или использование любой местной капельной терапии в течение 6 мес. до предполагаемой даты операции, наличие медицинских противопоказаний к выполнению LASIK.
В порядке включения в исследование пациенты последовательно распределялись в 2 группы. Группа дополнительной терапии циклоспорином А (1) – применение 0,05% циклоспорина А в течение 3 мес. до операции и 1 мес. после операции и стандартная послеоперационная терапия; группа стандартной терапии (2) – отсутствие предоперационной терапии и стандартная послеоперационная терапия.
Исследование имело две контрольные точки для проведения обследования пациентов. Начальная контрольная точка – за 90±10 дней до операции и конечная контрольная точка – в 30±3 дня после операции.
Вычисление ППТ
ППТ вычислялось по формуле ППТ=(ПТЛ+РГА)/ПТР, где ПТЛ – прогнозируемая толщина лоскута, РГА – расчетная глубина абляции, ПТР – предоперационная толщина роговицы. Прогнозируемая толщина лоскута в данном исследовании была равна 130 мкм и определялась использованием микрокератома MK-2000 (NIDEK, Япония). Расчетная глубина абляции вычислялась после авторефрактокератотопографии на кератотопографе OPDScan II (NIDEK, Япония) в программном обеспечении OPD Station (NIDEK, Япония) по стандартному протоколу оптимизированного волнового фронта OATz. Предоперационная толщина роговицы определялась на Шеймпфлюг-камере Pentacam HR (Oculus, Германия) в точке наименьшей толщины.
Нестабильность индекса регулярности глазной поверхности
Нестабильность индекса регулярности глазной поверхности (НИРГП) определялась на кератотопографе OPDScan II (NIDEK, Япония), по разнице ИРГП на 10 и 1 секунде. После мигательного движения пациента просили не моргать и выполняли кератотопографию в первую секунду. Затем после мигательного движения пациента просили не моргать в течение 10 секунд, после чего кератотопография выполнялась повторно. ИРГП вычислялся в программном обеспечении прибора.
Определение слезопродукции
Определение слезопродукции проводили с помощью стандартного теста Ширмера, используя тест-полоски Schirmer Tear Test (Optitech, Индия).
Чувствительность роговицы
Чувствительность роговицы исследовалась с помощью эстезиометра Кочета-Боннета (Luneau SA, Франция). Пациент обследовался в положении сидя до инстилляции каких-либо препаратов и до проведения инвазивных диагностических процедур. В начале обследования использовали нейлоновую нить максимальной длины (60 мм; диаметр – 0,12 мм). Конец нити направлялся перпендикулярно поверхности роговицы в оптическом центре до соприкосновения с ней. Длину нити уменьшали на 5 мм после каждого соприкосновения с роговицей. При этом интенсивность воздействия, соответственно, возрастала. Фиксировалось значение длины нити, при котором у пациента появлялось ощущения инородного тела. Для статистического анализа использовали среднее значение трех измерений у каждого пациента.
Статистика
Все числовые данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Статистическая обработка данных проводилась в Statistica 10.0 (StatSoft, США). Для сравнения демографических данных, начальных характеристик групп, результатов оценки ИРГП, теста Ширмера и показателей чувствительности роговицы между группами в конечной контрольной точке использовался критерий Вилкоксона. Тест χ-квадрат использовался для сравнения гендерного соотношения исследуемых групп. Порогом статистической значимости считалось p=0,05.
Результаты
Характеристика групп в начальной контрольной точке не имела статистически значимых различий по гендерному составу, среднему возрасту, рефракции и значению ППТ (табл. 1). Не имелось статистически значимых различий между группами по показателям НИРГП, слезопродукции и чувствительности роговицы. При этом средний показатель чувствительности роговицы был незначительно ниже нормального значения (норма – около 55 мм), а слезопродукция – на уровне нижней границы нормальных значений (табл. 2).
НИРГП
В обеих группах к сроку 30±3 дня после операции прослеживалась динамика к увеличению НИРГП по сравнению с предоперационными значениями. Во 2 группе значение НИРГП было больше, чем в 1 группе, и составило 0,37±0,06 и 0,28±0,07 соответственно (p=0,017).
Статистика
В обеих группах к сроку 30±3 дня после операции прослеживалась динамика к снижению слезопродукции по сравнению с предоперационными значениями. Во 2 группе значение слезопродукции было меньше, чем в 1 группе, и составило 11,4±2,7 и 13,8±3,6 мм соответственно (p=0,021).
Чувствительность роговицы
В обеих группах к сроку 30±3 дня после операции прослеживалась динамика к снижению чувствительности роговицы по сравнению с предоперационными значениями. Во 2 группе значение чувствительности роговицы было меньше, чем в 1 группе, и составило 34,9±5,7 и 48,2±6,6 мм соответственно (p=0,003).
Обсуждение
Данное исследование демонстрирует целесообразность применения местной формы 0,05% циклоспорина А в качестве дополнительной пред- и послеоперационной терапии у пациентов с высоким расчетным значением ППТ (от 0,4 и более).
Высокий показатель ППТ может быть следствием большой толщины роговичного лоскута, большой глубины абляции и исходно тонкой роговицы. Таким образом, в группу риска по развитию послеоперационного ССГ могут попасть не только пациенты с высокой степенью близорукостью, но и лица, у которых совпадают два или три из этих факторов разной степени выраженности. С другой стороны, значительная толщина роговицы у пациентов даже с высокой степенью близорукости может компенсировать большую глубину абляции, что снизит вероятность послеоперационного ССГ. Поэтому необходимо использование универсального критерия, учитывающего ряд факторов, при оценке вероятности развития LASIK-ассоциированного ССГ. Именно таким критерием может являться ППТ.
В данное исследование были включены (включались) лица с близорукостью высокой степени, так как даже при нормальной толщине роговицы они наиболее часто имеют высокий показатель ППТ. Пациенты, включенные в исследование, до операции предъявляли жалобы, характерные для ССГ, что являлось показанием для назначения циклоспорина А. Однако выраженность послеоперационного ССГ (по НИРГП и чувствительности роговицы) была больше в группе, не получавшей циклоспорин А при аналогичных начальных характеристиках групп. Поэтому можно предположить, что послеоперационные различия в проявлениях ССГ обусловлены именно дополнительной терапией циклоспорином А.
Несмотря на то, что вероятность послеоперационного ССГ зависит от исходного состояния глазной поверхности, собственно ССГ не является абсолютным противопоказанием к LASIK. Выполнение LASIK после предоперационной подготовки возможно даже у пациентов с синдромальным ССГ [7]. Этот факт имеет логичное объяснение, так как снижение слезопродукции и чувствительности роговицы после LASIK имеет транзиторный характер, и после восстановления нервного сплетения уровень фонового ССГ приобретает исходное значение. Таким образом, пациенты с ССГ могут быть прооперированы, несмотря на риск послеоперационного отягощения заболевания, в случае адекватной корректировки предоперационного состояния и контроля LASIK-ассоциированного ССГ в послеоперационном периоде. Однако вероятность и степень выраженности послеоперационного ССГ среди всех оперируемых пациентов, в целом, имеет умеренных характер. Вероятно, это связано с тем, что значительная доля пациентов имеет относительно низкую степень аномалии рефракции (и соответственно, глубину абляции и ППТ) и не имеет фонового ССГ. Это указывает на необходимость выделения группы пациентов, у которых обострение послеоперационного ССГ наиболее вероятно.
Механизм действия циклоспорина А при симптоматическом ССГ основан на местном иммуномодулирующем эффекте и частичном восстановлении слезопродукции. Однако при LASIK-ассоциированном ССГ циклоспорин А также стимулирует регенерацию нервных волокон [2], что является патогенетическим методом лечения ССГ после LASIK, так как в основе этого состояния лежит механическая денервация роговицы при формировании роговичного лоскута. Таким образом, циклоспорин А имеет точки приложения как в лечении фонового ССГ до операции, так и LASIK-ассоциированного ССГ после операции.
По данным Ursea R. и соавт. [9], циклоспорин А 0,05% в виде препарата «Рестасис» продемонстрировал сокращение времени восстановления остроты зрения после LASIK и, кроме того, показал ассоциацию с несколько лучшими результатами по послеоперационной некорригированной остроте зрения. Несмотря на то, что в нашем исследовании не оценивалась острота зрения, можно предположить, что данные Ursea R. и соавт. объясняются, в том числе, лучшим состоянием (в частности регулярностью) глазной поверхности при дополнительной терапии циклоспорином А. В нашем исследовании этому соответствует меньший показатель НИРГП в группе с терапией циклоспорином А.
На изменения ИРГП после паузы в мигательных движениях существенное влияние вносит нестабильность слезной пленки, увеличение которой (по данным определения времени разрыва слезной пленки) является одним из наиболее достоверных проявлений LASIK-ассоциированного ССГ. Однако, так как стандартное определение ИРГП в значительной степени зависит от наличия роговичного астигматизма (даже невысоких степеней), нами использован модифицированный тест, который позволяет изолированно оценить вклад нестабильности слезной пленки в иррегулярность глазной поверхности.
Как было показано, циклоспорин А увеличивает чувствительность роговицы через 3 мес. после LASIK, что подразумевает стимуляцию им регенерации нервных волокон роговицы [2]. В нашем исследовании увеличение чувствительности роговицы было зарегистрировано уже через 1 мес. после операции. Появление выраженных различий по сравнению с контрольной группой в ранние сроки после операции может объясняться предоперационным применением циклоспорина А. Таким образом, пациенты, прошедшие предоперационную терапию циклоспорином А, вероятно, имеют низкий уровень роговичной нейропатии и ассоциированного с ней ССГ непосредственно перед операцией, поэтому скорость купирования симптомов после операции может быть выше. Это подтверждается работой Torricelli A.A. и соавт., которые показали, что значительная часть пациентов после предоперационной подготовки не имеет симптомов ССГ непосредственно перед LASIK и не нуждается в послеоперационной терапии циклоспорином А. Так, после предоперационной терапии циклоспорином А в группе пациентов с высоким риском развития ССГ только 13,5% пациентов не были прооперированы в связи с недостаточной компенсацией ССГ. При этом среди прооперированных пациентов 14,6% нуждались в послеоперационной терапии циклоспорином А, длившейся менее года в 91,9% случаев [8].
Исследование показателей слезопродукции после операции выявило некоторое снижение общего количества продуцируемой слезы, что соответствует ранее полученным данным [6]. Однако дополнительная терапия циклоспорином А привела к статистически значимому увеличению слезопродукции по сравнению с контрольной группой, что объясняется более высокими темпами восстановления роговичного нервного сплетения (по результатам оценки чувствительности роговицы).
Заключение
Местное применение 0,05% циклоспорина А в качестве вспомогательной пред- и послеоперационной терапии при LASIK (в течение 3 мес. до операции и 1 мес. после операции) у пациентов с высоким расчетным значением ППТ (≥0,4 (40%)) и, соответственно, высоким риском развития послеоперационного ССГ снижает выраженность симптомов послеоперационного ССГ.
Сведения об авторах:
Кудряшова Елена Витальевна, зав. отделением лазерной хирургии;
Мальцев Дмитрий Сергеевич, канд. мед. наук, врач-офтальмолог
ФГБУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, Санкт-Петербург
Поступила 17.07.2015
