Онлайн доклады

Онлайн доклады

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция с онлайн-трансляцией

Конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция с онлайн-трансляцией

Оренбургская конференция офтальмологов - 2020 XXXI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Оренбургская конференция офтальмологов - 2020 XXXI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Новые технологии в офтальмологии. VIII Всероссийская научно-практическая конференция посвященная дню рождения академика С.Н. Федорова

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. VIII Всероссийская научно-практическая конференция посвященная дню рождения академика С.Н. Федорова

Новейшие и инновационные подходы в медико-хирургическом лечении глаукомы

Международный вебинар по глаукоме в области медико-хирургического лечения

Новейшие и инновационные подходы в медико-хирургическом лечении глаукомы

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Сателлитные симпозиумы

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Новые возможности оборудования NIDEK для диагностики патологии глазного дна

Онлайн семинар

Новые возможности оборудования NIDEK для диагностики патологии глазного дна

Новые технологии лазерной рефракционной хирургии

Онлайн семинар

Новые технологии лазерной рефракционной хирургии

Лечение глаукомы: Инновационный вектор

Конференция

Лечение глаукомы: Инновационный вектор

Роговица IV. Диагностика и лечение. Научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Роговица IV. Диагностика и лечение. Научно-практическая конференция с международным участием

Онлайн доклады

Онлайн доклады

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция с онлайн-трансляцией

Конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция с онлайн-трансляцией

Оренбургская конференция офтальмологов - 2020 XXXI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Оренбургская конференция офтальмологов - 2020 XXXI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Новые технологии в офтальмологии. VIII Всероссийская научно-практическая конференция посвященная дню рождения академика С.Н. Федорова

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. VIII Всероссийская научно-практическая конференция посвященная дню рождения академика С.Н. Федорова

Новейшие и инновационные подходы в медико-хирургическом лечении глаукомы

Международный вебинар по глаукоме в области медико-хирургического лечения

Новейшие и инновационные подходы в медико-хирургическом лечении глаукомы

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Сателлитные симпозиумы

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Новые возможности оборудования NIDEK для диагностики патологии глазного дна

Онлайн семинар

Новые возможности оборудования NIDEK для диагностики патологии глазного дна

Новые технологии лазерной рефракционной хирургии

Онлайн семинар

Новые технологии лазерной рефракционной хирургии

Лечение глаукомы: Инновационный вектор

Конференция

Лечение глаукомы: Инновационный вектор

Роговица IV. Диагностика и лечение. Научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Роговица IV. Диагностика и лечение. Научно-практическая конференция с международным участием

Все видео...

Добезилат кальция в лечении диабетической ретинопатии: опыт, проверенный временем


    Сахарный диабет – это одно из самых распространенных в мире заболеваний, причем число больных диабетом постоянно растет. Согласно оценкам, к 2035 г. число больных сахарным диабетом превысит полмиллиарда. Примерно у трети таких пациентов имеются микрососудистые осложнения в виде диабетической ретинопатии (ДР), которая, несмотря на прогресс технологий скрининга и лечения, до сих пор остается ведущей причиной слабовидения и слепоты у лиц трудоспособного возраста. Прогрессирование диабетической ретинопатии можно затормозить путем тщательного контроля уровня глюкозы в крови, однако на практике это трудно достижимо. В ряде случаев потерю зрения вследствие микрососудистых осложнений диабета помогает предотвратить лазеркоагуляция сетчатки, но она сопровождается рядом осложнений (болевой синдром, снижение остроты зрения, сужение полей зрения, макулярный отек, отслойка сосудистой оболочки, экссудативная отслойка сетчатки, гемофтальм), которые неминуемо ухудшают качество жизни. Более того, после лазеркоагуляции сетчатки у некоторых пациентов происходит резкое снижение остроты зрения.

    По сути, возможности лечения диабетической ретинопатии на ранних стадиях ограничены, и большинство мероприятий (интравитреальные инъекции ингибиторов ангиогенеза и кортикостероидов, витреоретинальные вмешательства) проводятся уже на более поздних стадиях, т.е. при диабетическом макулярном отеке и пролиферативной ретинопатии. Все это обусловливает необходимость поиска стратегий лечения ранних стадий диабетической ретинопатии, в частности, фармакологических. Можно с большой долей уверенности говорить о том, что препараты, воздействующие на несколько механизмов развития ДР, будут более эффективно предотвращать ее прогрессирование, чем препараты, «мишенью» для которых служит только одно звено. Это объясняется многофакторностью патогенеза диабетической ретинопатии.

    Предложены различные варианты системной профилактики диабетической ретинопатии. В частности, ацетилсалициловая кислота (АСК) рекомендуется для ее предупреждения благодаря наличию противовоспалительного эффекта, обусловленного ингибированием циклооксигеназы-2. АСК также оказывает антиагрегантное действие, уменьшая свертываемость крови и лейкостаз, что также имеет немаловажное значение при сахарном диабете. Кроме того, она ингибирует ядерный фактор κВ (NF-κВ), подавляя тем самым апоптоз нейронов ганглионарного и внутреннего ядерного слоев сетчатки, а также клеток капилляров, что исключает формирование бесклеточных капилляров. Наконец, АСК препятствует нарушению целостности гематоретинального барьера.

    Артериальная гипертония служит фактором риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии, а снижение артериального давления тормозит ее развитие. На фоне гипергликемии активируется ренин-ангиотензиновая система, а при диабетическом макулярном отеке и пролиферативной диабетической ретинопатии в стекловидном теле повышаются уровни ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и ангиотензина II. Этот фактор способствует экспрессии ряда факторов роста – эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF), инсулин-подобного фактора роста (IGF) и тромбоцитарного фактора роста (англ. Platelet-derived growth factor, PDGF), которые, в свою очередь, усиливают рост новообразованных сосудов с увеличением сосудистой проницаемости. Следовательно, ингибиторы АПФ и рецептора ангиотензина II (тип 1 и 2) позволяют предотвратить нарушение целостности гематоретинального барьера и избежать прогрессирования диабетической ретинопатии, что продемонстрировано в ходе ряда исследований [Funatsu, Gilbert, Park, Pradhan].

    Получены убедительные данные в пользу того, что повышение сосудистой проницаемости и неоваскуляризация, которые являются типичным признаком дисфункции эндотелия, во многом обусловлены активацией протеинкиназы С. В семействе протеинкиназы С насчитывается около 13 белков, а развитие микрососудистых осложнений диабета ассоциируется с β-изоформой. Активация протеинкиназы С на фоне гипергликемии способствует увеличению сосудистой проницаемости, усилению неоваскуляризации и нарушению целостности гематоретинального барьера. Кроме того, каскад протеинкиназы С играет важную роль во внутриклеточной передаче сигналов от VEGF – ключевого медиатора неоваскуляризации при диабете. Соответственно, подавление активности β-изоформы протеинкиназы С позволяет повысить устойчивость эндотелиоцитов сосудов сетчатки и ее нейронов к повреждению клеток на фоне гипергликемии.

    Среди лекарственных средств с многофакторным действием отдельного упоминания заслуживает добезилат кальция/Докси-Хем®. Этот препарат одним из первых начал использоваться для лечения диабетической ретинопатии. Впервые о синтезе 2,5-дигидроксибензенесульфоновой кислоты упоминается в работе A. Seyda, опубликованной еще в 1883 г. Первые данные о применении добезилата кальция появились в конце 1960-х гг. В 1991 г. Докси-Хем®/добезилат кальция был зарегистрирован в Сербии, а в 2001 г. – на территории Российской Федерации, т.е. во всем мире он используется около 25 лет, а в России – более 15 лет. С 2006 г. этот препарат включен в стандарт медицинской помощи больным диабетической ретинопатией, а также рекомендован национальным руководством «Офтальмология» для использования у таких пациентов. Добезилат кальция входит в первую десятку назначений офтальмологов при диабетической ретинопатии.

    По своему механизму действия добезилат кальция является многофакторным препаратом. Так, его антиоксидантная и антирадикальная активность напрямую взаимосвязаны с особенностями химического строения: он взаимодействует с токсичным супероксид-анион радикалом O2-, по своим свойствам напоминая супероксиддисмутазу (т.е. по сути является «мусорщиком» свободных радикалов). Кроме того, добезилат кальция подавляет перекисное окисление липидов. Препарат также препятствует апоптозу клеток, предотвращая изменения проницаемости мембран и фрагментацию ДНК, и существенно повышает активность глутатион-S-трансферазы и γ-глутамилтрансферазы. В условиях in vivo продемонстрировано, что антиоксидантные свойства добезилата кальция отвечают и за его ангиопротекторное действие, поскольку активные формы кислорода повышают проницаемость микрососудов. При пероральном приеме препарата проницаемость микрососудов значительно уменьшается.

    Еще одним важным свойством добезилата кальция является его способность повышать активность синтазы оксида азота (NO). NO, который на самом деле относится к свободным радикалам, опосредует расслабление гладкомышечных клеток стенок крупных сосудов. Синтез оксида азота из L-аргинина катализирует NO-синтаза (NOS), эндотелиальная изоформа которого (eNOS) обнаруживается преимущественно в эндотелиоцитах. Оксид азота играет важную роль в регуляции артериального давления, а также тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов и модулирует адгезию лейкоцитов. Кроме того, на фоне активации клеток NO функционирует в качестве цитотоксического и иммунорегуляторного эффектора. Ряд сосудистых аномалий при диабете обусловлены подавлением синтеза оксида азота. В ходе опытов на крысах установлено, что инкубация эндотелиальных клеток в присутствии добезилата в течение 24 часов способствует восстановлению активности eNOS.

    Не менее важную роль играют и другие эффекты добезилата кальция. В частности, он препятствует апоптозу клеток, а также ослабляет экспрессию молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и молекулы адгезии сосудистого эндотелия-1 (VCAM-1), предотвращает адгезию лейкоцитов к стенкам сосудов сетчатки и эндотелиоцитам и нормализует уровень белков, отвечающих за формирование плотных межклеточных контактов. Все это в конечном итоге помогает сохранить целостность гематоретинального барьера. Далее, добезилат кальция может рассматриваться и в качестве эффективного ингибитора VEGF, который способствует пролиферации эндотелиальных клеток и повышению сосудистой проницаемости при сахарном диабете, благодаря чему подавляется хориоидальный ангиогенез. Препарат также уменьшает агрегацию тромбоцитов и снижает уровень фибриногена, тем самым разжижая кровь. Данный аспект имеет большую значимость в свете того, что у больных с сахарным диабетом повышена вязкость крови. Повышенная вязкость крови обуславливает ее стаз (особенно в капиллярах и посткапиллярных венулах), которые поражаются уже на ранних стадиях диабетических микроангиопатий.

    Фармакокинетика

    После внутривенного введения 500 мг добезилата кальция его максимальная концентрация, которая составляет 65 мг/мл, достигается через 5 мин. Период полувыведения препарата не превышает 1 часа. После приема внутрь 500 мг добезилата кальция его максимальная концентрация (8 мг/мл) достигается примерно через 6 часов (плато действия 3–10 часов). В дальнейшем эта величина постепенно начинает убывать, и через 24 часа после приема препарат уже не определяется. В течение первых 7 часов в кишечнике всасывается 15% добезилата кальция в час, затем эта величина уменьшается до 5% в час. Более 80% препарата абсорбируется в течение первых 8 часов. 20–25% добезилата кальция связывается с белками. Препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер. В течение первых 24 часов при внутривенном введении почками выводится 75% добезилата кальция, при пероральном приеме – 50%.

    Клинические данные

    Эффективность добезилата кальция (Докси-Хем®) зависит от длительности его приема и сроков начала лечения: показано, что его действие наиболее выражено на самых ранних стадиях диабетической ретинопатии, при этом он оказывает минимальный эффект на более поздних стадиях. Это подтверждают результаты рандомизированных контролируемых исследований, проведенных как в России, так и в других странах.

    Так, в 2003 г. Ходжаев Н.С. и соавт. суммировали клинический опыт применения добезилата кальция при диабетической ретинопатии. В проведенное ими исследование было включено 285 пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией на фоне сахарного диабета 1-го типа (n=58) или 2-го типа (n=227). Больные были разделены на две однородные группы: в основной группе (n=145), помимо стандартного лечения по поводу основного заболевания, был назначен Докси-Хем® по схеме (в первые 3 недели – по 1 капсуле во время или после еды, далее однократное применение препарата в сутки в течение 10 месяцев); в контрольной группе (n=140) проводилось только стандартное лечение по поводу основного заболевания. Анализ изменений картины глазного дна (микроаневризмы, количество и динамика геморрагий, твердые и мягкие экссудаты, отек сетчатки) свидетельствовал о статистически значимых изменениях в основной группе, начиная с 3 месяца наблюдений. В контрольной группе статистическая достоверность положительной динамики процесса в указанные сроки отсутствовала. Авторы делают вывод о том, что добезилат кальция служит эффективным средством профилактики и коррекции микроангиопатий при сахарном диабете и обеспечивает длительную ремиссию течения диабетической ангиоретинопатии, при этом его эффективность зависит от длительности приема препарата – в сроки до 3 месяцев влияние препарата на вышеуказанные клинические признаки было минимальным или отсутствовало вообще, в то время как в сроки от 3 до 6 месяцев имела место явная положительная динамика, которая была еще более выраженной при длительности приема Докси-Хема® более 7 месяцев.

    Стаценко М.Е. и Соболевская Н.В. провели сравнительный анализ эффективности комплексной терапии диабетических микроангиопатий с применением добезилата кальция/Докси-Хема® и стандартной терапии. В исследование было включено 65 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и наличием микроангиопатий (непролиферативная диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия на стадии микроальбуминурии) в сочетании с артериальной гипертонией. Больные были разделены на две однородные группы – основную (n=35) и контрольную (n=30). Пациенты основной группы, помимо базисной терапии, получали добезилат кальция/Докси-Хем ® по 500 мг 3 раза в сутки. Оценка эффективности терапии осуществлялась по ряду параметров – реологические свойства крови, тканевой баланс кислорода, функции почек, состояние глазного дна, выраженность диабетической полинейропатии и качество жизни. На фоне 24-недельной терапии с включением в схему лечения добезилата кальция были зарегистрированы достоверное улучшение нарушенных показателей реологических свойств крови, положительные изменения тканевого кислородного баланса, улучшение состояния глазного дна (уменьшение числа микроаневризм, количества и размеров интраретинальных кровоизлияний, улучшение состояния вен, уменьшение отека сетчатки, количества и размеров мягких экссудатов), а также положительная динамика физического и психологического компонентов шкалы оценки качества жизни. Полученные в результате исследования данные об улучшении состояния глазного дна и подтверждают эффективность применения добезилата кальция/Докси-Хема® для замедления прогрессирования начальных проявлений диабетической непролиферативной ретинопатии. Высокая эффективность, хороший профиль безопасности и сочетаемость с базисными препаратами подтверждают целесообразность включения добезилата кальция в комплексную терапию сахарного диабета 2 типа.

    Аналогичные данные были получены и зарубежными исследователями. Так, Leite и соавт. изучали влияние добезилата кальция на состояние гематоретинального барьера в группе из 41 пациента с сахарным диабетом 2 типа, у которых имело место непролиферативная диабетическая ретинопатия или диабетическая ангиопатия. После рандомизации пациентов разделили на две группы: в основной группе был назначен добезилат кальция в дозе 2 г (2 капсулы по 500 мг 2 раза в день), а в контрольной группе – плацебо. Срок лечения составил 12 месяцев. Целостность гематоретинального барьера оценивали посредством витреальной флуорофотометрии. Продемонстрировано, что добезилат кальция препятствует нарушению целостности гематоретинального барьера при отсутствии побочных эффектов.

    Ribero и соавт. также использовали витреальную флуорофотометрию для оценки состояния гематоретинального барьера у пациентов с начальной стадией диабетической ретинопатии. По сравнению с описанным выше исследованием объем выборки (n=194) и продолжительность периода наблюдения (2 года) были больше. Исследователи делают вывод о том, что прием добезилата кальция в дозе 2 г. на протяжении 2 лет в большей степени препятствует нарушению целостности гематоретинального барьера по сравнению с плацебо. Анализ количества геморрагий и микроаневризм выявил статистически значимое их уменьшение по сравнению с исходными параметрами в пользу добезилата кальция.

    В начале 2015 г. были опубликованы результаты систематического обзора и метаанализа результатов исследований по добезилату кальция, проведенных в период с 1973 г. по 2013 г. Полученные данные свидетельствуют о том, что этот препарат позволяет добиться улучшения по ряду параметров (микроаневризмы, геморрагии, экссудаты, вязкость цельной крови и плазмы). Добезилат кальция служит эффективным средством лечения и профилактики развития диабетической ретинопатии как на системном, так и на локальном уровнях.

    Таким образом, применение ангиопротекторов рекомендовано стандартом для лечения больных диабетической ретинопатией. Результаты исследований, проведенных в России и в других странах, свидетельствуют о том, что добезилат кальция (Докси-Хем®) препятствует прогрессированию диабетической ретинопатии и обладает хорошим профилем безопасности.


Страница источника: 40-43

Просмотров: 1500





Bausch + Lomb
thea