Рис. 1. Пациентка А.: а) биомикроскопия OD, состояние роговицы на момент первичного приема, визуализируются множественные малые суб- и интраэпителиальные беловато-серые помутнения роговицы; б) биомикроскопия OD в синем кобальтовом фильтре, окрашивание флюоресцеином, точечные зоны прокрашивания роговицы
Рис. 2. Пациентка А., конфокальная микроскопия OD. Состояние до начала терапии. Выделение воспалительных клеток Лангегранса, глубина 150 микрон
Несмотря на проведенные множественные исследования, этиология заболевания не была определена. На протяжении изучения возможных причин заболевания были представлены несколько теорий. Высказывалось предположение об аутоиммунном механизме заболевания. Darrell R.W. акцентировал внимание на роли иммунной системы и об ассоциации между кератитом Тайджесона и антигеном гистосовместимости HLA DR3. Им было высказано предположение, что антиген HLA-DR3 изменяет иммунный ответ у пациентов с кератитом Тайджесона к экзогенным или эндогенным вирусным инфекциям, что дает пролонгированный ход обострений и ремиссий, характерных для данного заболевания [4].
Braley A.E. описал клинический случай, сопровождавшийся выделением вируса при поверхностном точечном кератите Тайджесона [2]. В 1974 г. Lemp M.A. с соавт. удалось выделить вирус V. Zoster в соскобе с роговицы у пациента с кератитом Тайджесона [10].
Thygeson P. исследовал эпителиальные соскобы роговицы с помощью метода культуры клеток от четырех пациентов [16]. Jones B.R. также изучал роговичные эпителиальные образцы от четырех пациентов [8]. Tabbara K.F. с соавторами исследовали образцы эпителия роговицы 10 пациентов [14]. Всем им не удалось продемонстрировать влияние вирусной инфекции с использованием тканевых культур, однако они не использовали технологию ПЦР-амплификации ДНК. Таким образом, было показано, что ни один из вирусов-кандидатов (ВПГ 1, ВПГ 2, V.Zoster и аденовирус) не присутствуют в эпителии пациентов с кератитом Тайджесона [6, 8, 14, 16]. Это указывает на то, что он не является результатом иммунологического ответа при скрытой или внутриклеточной форме эпителиальной инфекции с одним из этих вирусов. Sundmacher R. с соавт. высказал предположение о том, что вирус может быть в эпителиальных образцах в скрытой форме [13].
Гистопатология кератита Тайджесона характеризуется внутри- и межклеточный отеком на уровне эпителия роговицы, а также наличием экссудатов, изменения были обнаружены в субэпителиальном слое нервных сплетений, мембране Боумена, и передней строме и являются более выраженными в глазах с большей длительностью заболевания [3].
В исследовании, проведенном Kobayashi A. и др. при использовании конфокальной микроскопии, выявили 3 характеристики изменений, которые присутствуют у всех пациентов с кератитом Тайджесона: 1) агрегаты с высокой отражающей способностью отложений, внешне имеющие звездообразную форму, соответствуют точечным повреждениям на поверхностных и базальных слоях эпителиальных клеток; 2) инвазия клеток Лангерганса в базальном эпителиальном слое; 3) наличие субэпителиальной «дымки» [9].
У пациентов с поверхностным точечным кератитом Тайджесона наблюдается положительный эффект при местном применении кортикостероидов [2, 14, 15]. Nagra P.K. с соавт. на своем клиническом опыте удалось показать положительную динамику у пациентов с активным кератитом Тайджесона при применении «легких» кортикостероидов (0,1% Флуорометалона), в некоторых клинических примерах терапия проводилась совместно с применением бандажных мягких контактных линз, в сочетании с инстилляциями Циклоспорина А. В тот же период было высказано предположение о меньшем сроке длительности заболевания при местном применении кортикостероидов. Однако эта теория требует дополнительных доказательств [11]. Fite S.W., Chodosh J. в 2001 г. показали возможности применения 1% Римексолона в течение 1 недели с полным исчезновением помутнений роговицы [6].
Впервые применение Циклоспорина А у пациентов с кератитом Тайджесона было представлено Holsclaw D.S. с соавт. в 1994 г. [7]. Позже эффективность местной терапии Циклоспорином А описана в работах Reinhard T. и Sundmacher R. в 1999 г. Разрешение заболевания на фоне применения 2% Циклоспорина А наблюдалось у 30% пациентов с активным кератитом Тайджесона. Del Castillo J.M. с соавт. предположили, что это поддерживает доказательство иммунологического состояния, вызванного вирусной инфекцией [5]. Reinhard T. и Sundmacher R. продемонстрировали, что циклоспорины являются менее мощным супрессором иммунного ответа, чем местная кортикостероидная терапия [12]. Это частичное подавление иммунного ответа, которое снимает лишь симптомы, вирус сохраняется, при этом авторы отмечают низкую частоту рецидивов после лечения CsA [5, 12].
Цель
Анализ клинического течения поражения роговицы при кератите Тайджесона.
Материал и методы
Пациентка А., 27 лет, направлена в клинику ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» акад. С.Н. Федорова» с диагнозом: OD – кератит.
Анамнез: эмметроп, травм и операций глаз не было. Со слов пациентки начало заболевания – май 2014 г. С системными воспалительными заболеваниями пациентка состояние глаз не связывает. По месту жительства неоднократно проведены курсы антибактериальной и противовоспалительной терапии. Отмечает положительную динамику, возникающую при применении инстилляций глюкокортикостероидов. Обострения повторяются каждые 2-3 мес., что связывает с окончанием курса гормональной терапии.
Во время первичного приема жалобы на светобоязнь, покраснение, боль OD. На момент первичного осмотра лечение не получала.
Визометрия: Vis OD=0,85 н/к, Vis OS=1,0.
Пневмотонометрия: OD=16 мм рт.ст., OS=15 мм рт.ст.
Объективно: OD – слабая конъюнктивальная инъекция, легкая отечность сосочков тарзальной конъюнктивы. OS – спокоен.
Состояние роговицы: OD – визуализируются множественные малые суб- и интраэпителиальные беловато-серые помутнения роговицы, распространяющиеся на центральный и нижний отдел (рис. 1а), частично прокрашивающиеся флюоресцеином (рис. 1б).
Рис. 3. Пациентка А., биомикроскопия OD. Состояние роговицы через 2 мес. терапии, роговица чистая
Рис. 4. Пациентка А., конфокальная микроскопия OD. Состояние через 2 мес. терапии. Уменьшение количества воспалительных клеток Лангерганса
При конфокальной микроскопии определялась псевдокератинизация эпителия, гиперактивация кератоцитов в центральной зоне и в передних отделах стромы. В нижнем секторе – фибропластическая реакция, гиперактивация кератоцитов. Гиперактивация кератоцитов возникала в передних и средних отделах стромы (толщина до 150 микрон). Визуализируются воспалительные клетки Лангерганса. Эндотелий не изменен (рис. 2).
Совокупность клинической картины и данных дополнительных методов исследования позволили поставить диагноз: OD – кератит Тайджесона.
Клиническая картина в сочетании с данными дополнительных методов исследования стали основанием для назначения противовоспалительной и противоотечной терапии.
На основании наличия у Дексаметазона побочного эффекта в виде повышения внутриглазного давления, было принято решение о целесообразности применения разведения препарата в более низкой концентрации последовательно по убывающей схеме.
1. Дексаметазон 0,02% – по убывающей схеме: 1-я неделя – 4 р/д, 2-я неделя – 3 р/д, 3-я неделя – 2 р/д, 4-я неделя – 1 р/д, затем Дексаметазон 0,01% по убывающей схеме: 1 неделя – 4 р/д, 2 неделя – 3 р/д, 3 неделя – 2 р/д, 4 неделя – 1 р/д.
2. Циклоспорин 0,05% (Рестасис) 2 раза в день, начиная с 2-го мес. лечения, в течение 6 мес.
3. Слезозаместительная терапия (Натрия гиалуронат 0,2%) в течение всего курса лечения.
В течение периода применения кортикостероидов не было отмечено признаков рецидивирования процесса. На фоне применения назначенной терапии через 2 мес. отмечалась положительная динамика с полным рассасыванием помутнений роговицы (рис. 3).
При повторном проведении конфокальной микроскопии на сроке 2 мес. от начала терапии отмечалась положительная динамика, фибропластическая реакция не выявлена, уменьшение количества воспалительных клеток Лангерганса (рис. 4).
На сроке 3 мес. от начала терапии – повторное возникновение жалоб на боль и дискомфорт OD, менее выраженных, чем до начала лечения (рис. 5). Принято решение о повторе кортикостероидной терапии (Дексаметазон 0,1% 1-я неделя – 4 р/д, 1-я неделя – 3 р/д, 3-я неделя – 2 р/д, 4-я неделя – 1 р/д) с повышением инстилляций Циклоспорина А 0,05% до 4 р/д. На данной терапии – положительная динамика, полное рассасывание помутнений роговицы. Однако на сроке 6 мес. от начала терапии – повторное возникновение жалоб пациентки. При осмотре определялись менее выраженные помутнения роговицы в нижнем и центральном секторах роговицы, не купирующиеся применением инстилляций Циклоспорина А 0,05% 4 р/д.
В связи с жалобами пациентки и данными объективного исследования принято решение об усилении терапии проведением курса Флуорометалона по убывающей схеме в течение 28 дней, а затем постоянные инстилляции Флуорометалона 1 раз в 2 дня, с включением в терапию инстилляций нестероидного противовоспалительного препарата (Бромфенак 0,09% 1 р/д).
На сроке 8 мес. с начала лечения – жалобы пациентка не предъявляет, OD – динамика положительная, полное рассасывание помутнений роговицы. Пациентка продолжает инстилляции Циклоспорина А 0,05% 2 р/д, Бромфенака 0,09% 1 р/д в сочетании с слезозаместительной терапией (Натрия гиалуронат 0,2%).
На сроке 9 мес. с начала лечения на фоне острого респираторного заболевания – отрицательная динамика, возобновление жалоб пациентки на боль OD, менее выраженную, чем до начала терапии. Принято решение о проведении повторного короткого курса Флуорометалона по убывающей схеме.
Плановое обследование пациентки проводилось на сроке 10 мес. В настоящее время: OD – динамика положительная, полное рассасывание помутнений роговицы.
Визометрия по истечению срока наблюдений: Vis OD=1,0,Vis OS=1,0.
Внутриглазное давление оставалось в пределах нормы на протяжении всего срока наблюдения.
Пациентка продолжает инстилляции Циклоспорина А 0,05% и Бромфенака 0,09% в сочетании с слезозаместительной терапией (Натрия гиалуронат 0,2%).
Результаты и обсуждение
Постановка диагноза «Кератит Тайджесона» является достаточно сложной задачей. Для правильной оценки диагноза важным является подробный сбор анамнеза в сочетании с дополнительными методами исследования, среди которых значительную роль играет конфокальная микроскопия. Дифференциальный диагноз проводится с аденовирусным кератоконъюнктивитом. Основные дифференциальные признаки – отсутствие острого периода заболевания в анамнезе и характер инфильтратов: при кератите Тайджесона – четкие, при хроническом аденовирусном кератоконъюнктивите в отдаленные сроки – более расплывчатые.
Учитывая однозначную зависимость появления обострения инфильтративного процесса от применения глюкокортикостероидов, а также наличие клеток Лангерганса, можно говорить об иммунной зависимости заболевания.
Данные изученной литературы, с отсутствием доказательств непричастности цитомегаловируса как этиологического фактора, в сочетании с данными иммуноферментного анализа крови пациентки (иммунолголубин G в разведении 1:200), позволили предположить возможность причастности персистенции цитомегаловируса к кератиту Тайджесона.
Положительный эффект от применения глюкокортикостероидов обусловлен механизмом действия препарата, заключающимся в угнетении действия фермента Фосфолипазы А2, что, в свою очередь, тормозит образование медиаторов воспаления. В свою очередь, Циклоспорин А 0,05% обладает способностью подавления продукции Интерлейкина 2Т – лимфоцитами, подавляя их активацию, таким образом также снижая воспалительную реакцию [1].
Соответственно, применение инстилляций глюкокортикостероидов в низких концентрациях в сочетании с последующим введением в терапию 0,05% Циклоспорина А позволяет купировать симптомы заболевания, однако не предотвращает риск рецидива.
Включение в терапию инстилляций нестероидного противовоспалительного препарата (Бромфенак 0,09%) позволяет воздействовать на липооксигеназный путь, блокируя действие Циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), обеспечивая противовоспалительный и анальгетический эффект. Дополнительным преимуществом является наличие в составе препарата молекулы брома, пролонгирующей его действие.
Для купирования хронического рецидивирующего процесса оправдано назначение Циклоспорина А 0,05%, курсов «легких» глюкокортикостероидов с постепенным снижением концентрации в сочетании с назначением инстилляций нестероидного противовоспалительного препарата (Бромфенак 0,09%) как вида терапии в лечении кератита Тайджесона, что подтверждено данными объективного осмотра и дополнительными методами исследования.
Заключение
Таким образом, проведенные исследования и наблюдение клинического течения подтверждают предположение о локальном иммунном воспалительном процессе, лежащем в основе этиологии заболевания.
Поступила 04.08.2016
