Онлайн доклады

Онлайн доклады

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Конференция

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Пироговский офтальмологический форум

Конференция

Пироговский офтальмологический форум

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Инновационные технологии диагностики и хирургического лечения патологии заднего отдела глазного яблока и зрительного нерва Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Инновационные технологии диагностики и хирургического лечения патологии заднего отдела глазного яблока и зрительного нерва Межрегиональная научно-практическая конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция

Оренбургская конференция офтальмологов - 2020 XXXI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Оренбургская конференция офтальмологов - 2020 XXXI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Новые технологии в офтальмологии. VIII Всероссийская научно-практическая конференция посвященная дню рождения академика С.Н. Федорова

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. VIII Всероссийская научно-практическая конференция посвященная дню рождения академика С.Н. Федорова

Новейшие и инновационные подходы в медико-хирургическом лечении глаукомы

Международный вебинар по глаукоме в области медико-хирургического лечения

Новейшие и инновационные подходы в медико-хирургическом лечении глаукомы

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Сателлитные симпозиумы

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Новые возможности оборудования NIDEK для диагностики патологии глазного дна

Онлайн семинар

Новые возможности оборудования NIDEK для диагностики патологии глазного дна

Новые технологии лазерной рефракционной хирургии

Онлайн семинар

Новые технологии лазерной рефракционной хирургии

Лечение глаукомы: Инновационный вектор

Конференция

Лечение глаукомы: Инновационный вектор

Роговица IV. Диагностика и лечение. Научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Роговица IV. Диагностика и лечение. Научно-практическая конференция с международным участием

Онлайн доклады

Онлайн доклады

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Конференция

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Пироговский офтальмологический форум

Конференция

Пироговский офтальмологический форум

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Инновационные технологии диагностики и хирургического лечения патологии заднего отдела глазного яблока и зрительного нерва Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Инновационные технологии диагностики и хирургического лечения патологии заднего отдела глазного яблока и зрительного нерва Межрегиональная научно-практическая конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция

Оренбургская конференция офтальмологов - 2020 XXXI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Оренбургская конференция офтальмологов - 2020 XXXI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Новые технологии в офтальмологии. VIII Всероссийская научно-практическая конференция посвященная дню рождения академика С.Н. Федорова

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. VIII Всероссийская научно-практическая конференция посвященная дню рождения академика С.Н. Федорова

Новейшие и инновационные подходы в медико-хирургическом лечении глаукомы

Международный вебинар по глаукоме в области медико-хирургического лечения

Новейшие и инновационные подходы в медико-хирургическом лечении глаукомы

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Сателлитные симпозиумы

Белые ночи - 2020 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVI Международного офтальмологического конгресса

Новые возможности оборудования NIDEK для диагностики патологии глазного дна

Онлайн семинар

Новые возможности оборудования NIDEK для диагностики патологии глазного дна

Новые технологии лазерной рефракционной хирургии

Онлайн семинар

Новые технологии лазерной рефракционной хирургии

Все видео...

1.3. Роль цитокинов и факторов роста в патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии


    Учитывая изложенные выше данные, свидетельствующие о роли системного и местного воспаления в патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии, наибольшее количество публикаций в последние годы посвящено изучению роли провоспалительных биологически активных молекул. Значимый кластер исследований был связан с изучением содержания и экспрессии основного провоспалительного цитокина интерлейкин-1β (ИЛ-1β) и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) в сыворотке крови, различных биологических жидкостях и тканях органа зрения [24, 30, 45, 84, 105, 215].

    Так, еще в первых работах, посвященных изучению данной проблемы, было установлено достоверное повышение этих цитокинов и определено, что повышение ФНО-α в сыворотке крови может иметь диагностическую ценность при ПДР [219]. В дальнейшем было сделано заключение о наличии взаимосвязи между концентрациями VEGF и ФНО-α, ИЛ-1β в сыворотке крови, которые могут влиять на развитие и прогрессирование ПДР и коррелируют со степенью тяжести заболевания [108, 135].

    Авторами отмечается, что повышенные концентрации ИЛ-1β и ФНО-α тестируются не только в сыворотке крови, но и в стекловидном теле, что может играть важную роль в механизмах развития ПДР, оказывая влияние на аномальную клеточную пролиферацию и неоваскуляризацию [61].

    В исследованиях последних лет было показано, что ФНО-α и ИЛ-1β способны ослаблять миграцию эндотелия сетчатки и морфогенез капилляров. Указанные нарушения ассоциированы с повышением экспрессии индуцибельной NO-синтазы и продукцией общих нитратов и нитритов. Установлено, что инкубация эндотелиальных клеток сетчатки с ФНО-α и ИЛ-1β нарушает экспрессию кадгерина и других белков клеточных контактов, а также продукцию эндотелием остеопонтина, коллагена IV типа и др. Кроме того, ФНО-α играет важную роль в нарушении целостности гематоретинального барьера, возникновении ретинального лейкостаза и активации процессов апоптоза при ПДР. Значимыми представляются также данные исследований, свидетельствующие о том, что гипергликемия является триггером, а эндотелий сетчатки – источником гиперэкспрессии ИЛ-1β при ПДР, при этом ИЛ-1β поддерживает собственную повышенную экспрессию путем аутостимуляции клеток эндотелия и макроглии. Авторами делается заключение о том, что эти две биологически активные молекулы могут быть хорошей терапевтической мишенью для предотвращения нарушений гематоретинального барьера и прогрессирования ПДР [58, 87, 96, 110, 118, 149].

    Таким образом, провоспалительные цитокины ИЛ-1β и ФНО-α являются наиболее изученными при ПДР, а полученные в исследованиях данные не вызывают дискуссии.

    Однако представляет несомненный интерес изучение особенностей продукции ИЛ-17А – цитокина, секретируемого активированными T-клетками, способного стимулировать синтез целого пула провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α и ИЛ-1β, молекул межклеточной адгезии и других биологически активных веществ [100, 162].

    Анализ достаточно немногочисленных публикаций, посвященных изучению содержания ИЛ-17, позволил сделать вывод, что в настоящее время идет набор первичного материала, и результаты исследований пока не дают возможности дать однозначный ответ о его роли в патогенезе ПДР.

    В ряде исследований показано отсутствие повышения концентраций ИЛ-17 в сыворотке крови при диабетической ретинопатии и делается заключение, что уровень ИЛ-17 в сыворотке крови был отрицательно ассоциирован с ДР у пациентов с сахарным диабетом II типа. В то же время, выявлены высокая сывороточная концентрация ИЛ-17 и его взаимосвязь с содержанием VEGF, что позволяет авторам сделать заключение о его роли в патогенезе диабетической ретинопатии [38, 80, 136, 172].

    Практически единственной работой, в которой показано повышенное содержание ИЛ-17А в стекловидном теле у пациентов с ПДР, является исследование Chernykh V.V. с соавт. (2015) [52].

    Таким образом, имеющиеся в литературе данные позволяют считать актуальными исследования, направленные на изучение ИЛ-17 при ПДР.

    При изучении роли и изменений содержания ИЛ-6 – провоспалительного, полипотентного цитокина, участвующего в регуляции аутоиммунного реагирования, в процессах антителообразования, способного регулировать синтез ряда провоспалительных цитокинов, высокие концентрации которого тестируются при воспалительных процессах различной этиологии, были получены данные, свидетельствующие о его роли в патогенезе ПДР [140]. Однако заключения, делающиеся авторами исследований, менее однозначные, чем при оценке роли ФНО-α и ИЛ-1β.

    Так, в 2006 году было показано, что при ПДР выявлен повышенный интравитреальный уровень ИЛ-6, который, по мнению авторов, отражает его повышенное интраокулярное образование. В то же время, проведенный корреляционный анализ не выявил какой-либо ассоциации между интравитреальным уровнем ИЛ-6 и возрастом пациента, длительностью сахарного диабета, проводившейся панретинальной лазеркоагуляцией, типом проводимой терапии и гипергликемией. Авторы исследования делают предположение, что провоспалительный интерлейкин-6 может играть роль в развитии диабетической ретинопатии [130].

    Практически аналогичные выводы были сделаны в исследовании Murugeswari P. с соавт. (2008), которые выявили повышенное содержание в стекловидном теле ряда провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, у пациентов с ПДР и сделали заключение о необходимости дальнейших исследований для понимания взаимосвязи между VEGF и провоспалительными цитокинами [134].

    В ряде научных публикаций было показано, что у пациентов с ПДР толщина макулярной зоны и сетчатки, в целом, коррелировала с концентрацией ИЛ-6 и уровнем VEGF, что позволяет сделать авторам заключение о наличии в обследованной группе пациентов местного воспалительного процесса и о роли в нем ИЛ-6 [142, 175].

    В более поздних публикациях, представленных Sonoda S. с соавт. (2014), показана роль местного воспалительного процесса, связываемая авторами с повышенными интраокулярными концентрациями ИЛ-6, при отслойке сетчатки у пациентов с диабетическим макулярным отеком. Подтверждением данного постулата выступает наличие коррелятивной взаимосвязи между серозной отслойкой сетчатки и содержанием ИЛ-6 и отсутствие таких ассоциаций с другими изучаемыми цитокинами [182].

    В исследовании Gustavsson C. с соавт. (2013) были установлены повышенные концентрации ИЛ-6 и ряда других провоспалительных цитокинов в стекловидном теле у пациентов с ПДР, что позволило авторам сделать заключение, что интраокулярное воспаление, вероятно, участвует в патогенезе ПДР, но не выражено при непролиферативной стадии, а системное повышение провоспалительной активности у пациентов с сахарным диабетом связано с повышением концентрации ФНО-α в сыворотке крови [78].

    В то же время, в научной публикации Afzal N. с соавт. (2015) было показано наличие обратной коррелятивной взаимосвязи между сывороточной концентрацией ИЛ-6 и диабетической ретинопатией [38].

    Таким образом, данные о роли ИЛ-6 в патогенезе ПДР требуют дальнейшего изучения.

    Несомненный интерес представляет изучение при пролиферативной ретинопатии значимости изменений ИЛ-8 – хемокина, продуцируемого мононуклеарными фагоцитами, лейкоцитами, эндотелиальными клетками и др. в ответ на провоспалительные стимулы, такие как ИЛ-1 и ФНО-α, воздействие бактерий и вирусов и продуктов их метаболизма. Известно, что ИЛ-8 выступает в качестве хемоаттрактанта для нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и др. Кроме того, ИЛ-8 способен усиливать адгезивные свойства нейтрофилов, увеличивает экспрессию интегринов. Свойства ИЛ-8 определяют его как участника воспалительной реакции в местах клеточной деструкции.

    Практически во всех исследованиях авторы отмечают повышенный уровень содержания ИЛ-8 в сыворотке крови, внутриглазной жидкости и стекловидном теле у пациентов с ПДР. Повышение уровня ИЛ-8 в сыворотке крови может представлять диагностическую ценность при ПДР и использоваться для оценки риска её прогрессирования [114].

    В ряде исследований показано достоверное нарастание концентраций этого интрелейкина в стекловидном теле пациентов с ПДР. Отмечается, что повышенный уровень ИЛ-8 в стекловидном теле может быть маркером ишемической воспалительной реакции и/или играть роль в ухудшении зрительных функций при прогрессировании ПДР, а высокие уровни моноцитарного хемотаксического белка (МСР-1) и ИЛ-8 при тяжелой непролиферативной дабетической ретинопатии свидетельствуют, что развитию неоваскуляри-зации при ПДР предшествуют воспалительные изменения [134, 142, 156, 186, 215].

    В серии исследований, представленных Wakabayashi Y. с соавт. (2010-2012), было показано, что ИЛ-8, повышенные концентрации определяются в стекловидном теле пациентов с ПДР, наряду с MCP-1, ИНФ-индуцируемым белком-10 и рядом других цитокинов, могут формировать сеть, взаимодействие в которой способно оказывать влияние на патогенез заболевания и, в частности, на неоангиогенез. Кроме того, автором также было показано достоверное повышение концентраций МСР-1 в стекловидном теле пациентов с ПДР и его взаимосвязь с уровнями VEGF, что позволяет авторам выдвинуть предположение о том, что взаимодействие этих цитокинов может приводить к усилению процессов неоангиогенеза через развитие воспаления [196-198].

    В последние годы исследователи уделяют повышенное внимание изучению МСР-1 у пациентов с ПДР. Практически во всех исследованиях показано, что концентрации этого белка, обладающего выраженными провоспалительными свойствами, достоверно повышаются у пациентов с ПДР в различных биологических субстратах. Делаются заключения о его взаимосвязях со многими провоспалительными цитокинами и роли в механизмах развития изучаемого патологического процесса [134, 138, 142, 186, 225].

    Однако в работе Hang H. с соавт. (2014), несмотря на повышение концентрации МСР-1 и разнонаправленные изменения других про-, противо- и регуляторных цитокинов, автор не находит взаимосвязей этого белка с развитием ПДР и делает заключение, что только ФНО-α может участвовать в механизмах развития и прогрессировании ПДР, являясь перспективным маркером для оценки прогноза заболевания, и может служить терапевтической мишенью при его лечении [80].

    В ряде исследований было показано, что во внутриглазной жидкости человека и в сетчатке мыши с экспериментальным диабетом не выявлено достоверного нарастания МСР-1. И в первом случае делается заключение, что только уровни VEGF и ИЛ-6 были существенно выше у пациентов с ПДР по сравнению с пациентами без диабетической ретинопатии, а во втором – констатирована достоверная экспрессия только ИЛ-2 и ИФН-γ, цитокинов, продуцируемых Т-хелперами I типа [53, 94].

    В то же время, практически все авторы рассматривают повышение содержания МСР-1 в стекловидном теле с точки зрения его провоспалительной активности, однако необходимо учитывать, что, по данным научной литературы, данный хемокин обладает прямой ангиогенной активностью, связанной с его способностью индуцировать хемотаксис человеческих эндотелиальных клеток, действуя как прямой медиатор ангиогенеза [72, 169].

    Таким образом, роль МСР-1 в патогенезе ПДР в настоящее время является не до конца изученной и требует дальнейших исследований.

    Исследования последних лет показали, что не только сахарный диабет I типа, но и сахарный диабет II типа обладает признаками аутоиммунного заболевания. Указанное должно определять интерес к изучению роли ИЛ-4 в механизмах развития диабетической ретинопатии, поскольку это противовоспалительный цитокин, активирующий иммунное реагирование по Т-хелпер-2 опосредованному пути (гуморальное звено иммунной системы), мощный индуктор антителогенеза и значимый участник аутоиммунного реагирования [85, 191, 205].

    Однако практически во всех исследованиях авторы не обнаруживают изменений содержания этого цитокина при ПДР и делают заключение о том, что их баланс смещается в сторону продукции цитокинов, определяющих развитие иммунного реагирования по Т-хелпер-1 опосредованному пути [50, 94, 117]. Только в работе Chernykh V. с соавт. (2015) было показано достоверное повышение ИЛ-4 в стекловидном теле пациентов с ПДР [52].

    Изучение роли ИЛ-4 в механизмах развития ПДР представляет интерес и с точки зрения его способности участвовать в развитии пролиферативных и фибропластических процессов [98, 158].

    Еще одним цитокином, изучение которого при ПДР вызывает несомненный интерес, является ИЛ-10 – цитокин, обладающий противовоспалительными и иммуносупрессорными свойствами, а также участвующий в регуляции синтеза VEGF.

    При оценке содержания ИЛ-10 были получены достаточно противоречивые данные. В ряде исследований было показано достоверное повышение его концентрации в стекловидном теле пациентов с диабетической ретинопатией и установлена выраженная достоверная коррелятивная взаимосвязь с содержанием VEGF, что позволило сделать автору заключение о значимой роли противовоспалительных цитокинов в патогенезе заболевания [186, 187].

    Аналогичные данные были получены еще в ряде исследований, в которых авторы показали наличие высоких концентрации ИЛ-10 при диабетической ретинопатии, а также установили, что уровни ИЛ-10 и ИЛ-12 имели обратную зависимость с тяжестью процесса [63, 120].

    В то же время, в исследованиях Ozturk B.T. (2009) было показано отсутствие значимых различий по уровню содержания ИЛ-10 в сыворотке крови у пациентов с диабетической ретинопатией, а Zhou J. (2012) показал отсутствие нарастания концентраций этого цитокина в стекловидном теле у пациентов с ПДР. В исследовании Cheung C.M. с соавт. (2012) было также показано, что концентрация ИЛ-10 в стекловидном теле у пациентов с диабетической ретинопатией была ниже, чем в группе сравнения [53, 146, 225]. Таким образом, требуется дальнейшее углубленное изучение этого значимого для механизмов развития ПДР цитокина.

    В научной литературе присутствуют сведения об изменениях многих цитокинов при ПДР [79, 149, 174 и др.], однако наиболее значимые были описаны выше.

    Как уже было сказано, единственный фактор роста, роль которого в патогенезе ПДР является доказанной, – это фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), повышенные концентрации которого в структурах органа зрения тестируются во всех исследованиях, посвященных изучению механизмов развития ПДР [57, 141, 166, 198, 199].

    Другим, активно изучаемым фактором роста, является фактор роста пигментного эпителия (PEDF), биологический ингибитор VEGF, обладающий выраженной антиангиогенной активностью за счет способности ингибировать миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток [131, 154, 211].

    В исследованиях, посвященных изучению PEDF в патогенезе диабетической ретинопатии, исследователи чаще всего находят, что в стекловидном теле пациентов с ПДР происходит повышение уровня VEGF с реципрокным снижением PEDF, показывают, что фактором, определяющим прогрессирование ПДР, является нарушение баланса между ангиогенными и антиангиогенными факторами, а среди последних наиболее важную роль играет фактор роста пигментного эпителия [123, 151, 177].

    Однако в ряде работ указывается, что нарастание концентраций PEDF у пациентов с ПДР, вероятно, можно было рассматривать как компенсаторное и направленное на снижение активности ангиогенеза [3, 114].

    Проведенный McAuley A.K. (2014) систематический мета-анализ биомаркеров в стекловидном теле при ПДР, и изучение путей молекулярного взаимодействия маркеров, устойчиво ассоциированных с диабетической ретинопатией, позволил идентифицировать PEDF как один из значимых биомаркеров и, потенциальную терапевтическую мишень, представляющую альтернативу анти-VEGF терапии [125].

    В заключение хотелось бы остановиться еще на одном семействе факторов роста, роль которых активно изучается в механизмах развития ПДР в последнее время.

    Суперсемейство TGF-β обладает выраженной пролиферативной и противовоспалительной активностью, участвует в процессах иммунного реагирования, клеточного роста и дифференцировки, апоптозе и др.

    В литературе имеются данные о том, что TGF-β2 способен влиять на синтез VEGF и сам обладает проангиогенной активностью [97, 157, 168].

    Исследования последних лет показали, что повышение содержания TGF-β в сыворотке крови может являться одним из факторов, влияющих на прогрессирование сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом, тем более его высокие концентрации определяются в стекловидном теле у пациентов с ПДР. Делаются заключения, что сигнальный каскад, запускающий синтез TGF-β в эндотелиальных клетках и перицитах, может служить основой утолщения базальных пластинок капилляров при диабетической ретинопатии. Делается предположение, что блокирование синтеза TGF-β может быть использовано при разработке новых методов лечения данной патологии [76, 195, 226].

    В исследованиях Loukovaara S. с соавт. (2013) были установлены взаимосвязи между уровнями ангиопоэтина-2 с VEGF, эритропоэтином и TGF-β, и делается заключение, что эти биологически активные молекулы могут совместно запускать ангиогенез в сетчатке. Klaassen I. (2015) в свою очередь утверждает, что фактор роста соединительной ткани (CTGF) способен индуцировать синтез фактора роста эндотелия сосудов и трансформирующего фактора роста-β, что приводит к усилению неоангиогенеза при ПДР [103, 119].

    Однако необходимо отметить, что исследования в этой области продолжаются и однозначных выводов пока не сделано.

    Заключая данный раздел монографии, можно сделать ряд обобщений.

    1. Не вызывает сомнения высокая распространенность сахарного диабета и диабетической ретинопатии в России и мире. Авторы научных исследований, анализирующие ситуацию, отмечают прогрессивное нарастание частоты встречаемости указанных патологических процессов и высокий уровень медико-социальных потерь во всех регионах мира.

    2. Несмотря на достаточно длительное изучение механизмов развития диабетической ретинопатии, включая её пролиферативную форму, а также сформировавшийся в целом взгляд на основные этапы её патогенеза, многие ключевые особенности развития патологического процесса остаются недостаточно изученными.

    3. Современный этап развития офтальмологии характеризуется углубленным изучением патогенеза пролиферативной диабетической ретинопатии на клеточно-молекулярном уровне, что связано с необходимостью разработки новых подходов к ранней диагностике и патогенетически обоснованных методов лечения и профилактики.

    4. В настоящее время наибольший интерес ученых вызывает изучение роли, значимости и места про-, противо-, регуляторных цитокинов, хемокинов, различных факторов роста в их взаимосвязи в патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии. Несмотря на большое количество научных публикаций, посвященных изучению данной проблемы, она далека от своего окончательного решения, что делает актуальными дальнейшие исследования в этой области.

    Изложенное выше явилось инициирующим моментом для проведения исследований, направленных на изучение выраженности местного воспалительного и пролиферативного процесса и значимости в нем нарушений цитокиновой регуляции у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией.


Страница источника: 27-39

Просмотров: 737