Онлайн доклады

Онлайн доклады

Пироговский офтальмологический форум

Пироговский офтальмологический форум

Актуальные вопросы офтальмологии

Вебинар

Актуальные вопросы офтальмологии

Всероссийский консилиум. Периоперационное ведение пациентов с глаукомой

Сателлитный симпозиум

Всероссийский консилиум. Периоперационное ведение пациентов с глаукомой

Офтальмология и геронтология: избранные вопросы инновационного решения проблем

Научно - практический образовательный форум

Офтальмология и геронтология: избранные вопросы инновационного решения проблем

Трансплантация роговично-протезного комплекса у пациента с васкуляризированным бельмом роговицы

Трансплантация роговично-протезного комплекса у пациента с васкуляризированным бельмом роговицы

Сателлитные симпозиумы в рамках 21-го Всероссийского научно-практического конгресса Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии

Сателлитные симпозиумы в рамках 21-го Всероссийского научно-практического конгресса Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2021

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2021

Сателлитный симпозиум компании «Senju» в рамках II Всероссийского научно-образовательного конгресса для пациентов

Сателлитный симпозиум компании «Senju» в рамках II Всероссийского научно-образовательного конгресса для пациентов

Актуальные вопросы офтальмологии

Сателлитный симпозиум

Актуальные вопросы офтальмологии

Сателлитные симпозиумы в рамках 18 Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии»

Сателлитные симпозиумы в рамках 18 Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии»

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Восток – Запад 2021 Международная онлайн конференция

Конференция

Восток – Запад 2021 Международная онлайн конференция

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Сателлитные симпозиумы

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Грибковые поражения глаз Всероссийская научно-практическая  конференция

Конференция

Грибковые поражения глаз Всероссийская научно-практическая конференция

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Пироговская офтальмологическая академия

Конференция

Пироговская офтальмологическая академия

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Роговица V Новые достижения и перспективы

Конференция

Роговица V Новые достижения и перспективы

Научно-образовательные вебинары

Научно-образовательные вебинары

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Конгресс

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Конференция

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Пироговский офтальмологический форум

Конференция

Пироговский офтальмологический форум

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Инновационные технологии диагностики и хирургического лечения патологии заднего отдела глазного яблока и зрительного нерва Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Инновационные технологии диагностики и хирургического лечения патологии заднего отдела глазного яблока и зрительного нерва Межрегиональная научно-практическая конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция

Онлайн доклады

Онлайн доклады

Пироговский офтальмологический форум

Пироговский офтальмологический форум

Актуальные вопросы офтальмологии

Вебинар

Актуальные вопросы офтальмологии

Всероссийский консилиум. Периоперационное ведение пациентов с глаукомой

Сателлитный симпозиум

Всероссийский консилиум. Периоперационное ведение пациентов с глаукомой

Офтальмология и геронтология: избранные вопросы инновационного решения проблем

Научно - практический образовательный форум

Офтальмология и геронтология: избранные вопросы инновационного решения проблем

Трансплантация роговично-протезного комплекса у пациента с васкуляризированным бельмом роговицы

Трансплантация роговично-протезного комплекса у пациента с васкуляризированным бельмом роговицы

Сателлитные симпозиумы в рамках 21-го Всероссийского научно-практического конгресса Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии

Сателлитные симпозиумы в рамках 21-го Всероссийского научно-практического конгресса Современные технологии катарактальной, рефракционной и роговичной хирургии

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2021

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2021

Сателлитный симпозиум компании «Senju» в рамках II Всероссийского научно-образовательного конгресса для пациентов

Сателлитный симпозиум компании «Senju» в рамках II Всероссийского научно-образовательного конгресса для пациентов

Актуальные вопросы офтальмологии

Сателлитный симпозиум

Актуальные вопросы офтальмологии

Сателлитные симпозиумы в рамках 18 Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии»

Сателлитные симпозиумы в рамках 18 Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии»

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Восток – Запад 2021 Международная онлайн конференция

Конференция

Восток – Запад 2021 Международная онлайн конференция

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Сателлитные симпозиумы

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Все видео...
 Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст
УДК:617.735

Проблемы ангиогенеза сосудов сетчатки у недоношенных детей


    Процесс нормального развития сосудов сетчатки включает две фазы: васкулогенез и ангиогенез [7, 34, 50, 51].

    Васкулогенез осуществляется с 16 до примерно 22 недели гестации и характеризуется формированием сосудов из эндотелиальных клеток-предшественников в пределах центральной сетчатки [7, 24, 33, 49, 50]. В процессе васкулогенеза образуются четыре сосудистые аркады сетчатки. Васкулогенез является «кислород независимым» процессом, и тканевая гипоксия, стимулирующая выработку фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), не играет ключевой роли для данной стадии развития ретинальных сосудов, в отличие от ангиогенеза [7, 24, 35, 51, 52].

    Ангиогенез же лежит в основе повышения сосудистой плотности и периферической васкуляриза-ции поверхностных слоев сетчатки, а также формирования наружного сплетения и радиальных перипапиллярных капилляров. В процессе ангиогенеза происходит развитие кровеносных сосудов из уже существующих. Он связан с многочисленными физиологическими процессами, включая эмбриогенез, заживление ран, регенерацию органов и женский репродуктивный цикл.

    В здоровом организме существует баланс между активаторами и ингибиторами роста новых кровеносных сосудов. При многих заболеваниях организм теряет контроль над поддержанием этого равновесия. Смещение равновесия в сторону избыточного формирования новых сосудов происходит при онкологических заболеваниях, диабете, ревматоидном артрите, ретинопатии недоношенных и т. д. В других случаях, наоборот, наблюдается снижение скорости роста новых сосудов (заболевания венечных артерий, инсульте).

    Патогенез ретинопатии недоношенных (РН)

    Развитие РН связывают с нарушением механизмов ангиогенеза. При этом процесс патологического развития сосудов сетчатки при РН условно принято делить на две фазы: фазу задержки роста сосудов сетчатки и фазу вазопролиферации [25, 26]. Исследования, проведенные Сидоренко Е.И. (1990-2017) и Николаевой Г.В. (2007-2017) на кафедре офтальмологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, показали, что незрелая ауторегуляция сосудов служит причиной развития первой стадии ретинопатии недоношенных. Авторы считают, что первая фаза задерживает и уменьшает количество сосудов в сосудистой части сетчатки за счет выраженного ангиоспазма сосудов [5, 8, 10, 11, 14-16, 19].

    Исследования патогенеза РН отражены в многочисленных работах нашей кафедры [1, 3-6, 9, 11-20]. После рождения недоношенный ребенок попадает в условия относительной гипероксии, по сравнению с внутриматочной средой, степень которой возрастает в результате кислородотерапии, применяющейся при выхаживании недоношенных детей. В условиях гипероксии незрелая ауторегуляция сосудов сетчатки приводит к неадекватной реакции их на кислород и развитию ангиоспазма выраженной степени даже при небольшой концентрации кислорода [5, 8, 10, 11, 14-16, 19].

    Сидоренко Е.И. [19] считает, что время, в течение которого под влиянием гипероксигенации развивается выраженный критический ангиоспазм, задерживает ангиогенез за счет разрушения гипоксиндуцированного фактора (HIF). Выраженный ангиоспазм порождает запустевание части сосудов, вызывает циркуляторные расстройства, вплоть до ишемических некрозов, которые приводят к циркуляторной гипоксии в васкулярной сетчатке и увеличивают зону базовой гипоксии в аваскулярной сетчатке. За это время гипоксия в другой аваскулярной части сетчатки стимулирует разрастание веретенообразных, мезенхимальных клеток и астроцитов и формирование вала, затрудняющего нормальный рост сосудов и способствующих их выходу в стекловидное тело. В этом заключается первая стадия РН. Повышение метаболических потребностей развивающейся сетчатки и нарастающая гипоксия вызывают повышение концентрации гипоксииндуцирующих факторов HIF1,2, которые стимулируют выработку VEGF и ангиогенных факторов.

    Далее наступает вазопролиферативная фаза, результатом которой часто является неконтролируемая неоваскуляризация. Новые сосуды вследствие несовершенства их закладки и развития часто являются причиной трансудативных выпотов и геморрагий, приводят к дегенеративным изменениям фоторецепторов и ганглиозных клеток сетчатки.

    По данным Сидоренко Е.И. (2016-2017 гг.) ангиогенез при РН можно схематично представить следующим образом:

    I) доклиническая фаза – гипероксия. Неадекватная работа системы защиты от гипероксигенации:

    1. Гипероксигенация.

    2. Разрушение НIF – задержка ангиогенеза.

    3. Незрелая ауторегуляция сосудов сетчатки.

    4. Выраженный ангиоспазм – циркуляторные расстройства.

    5. Усугубление циркуляторной гипоксии – формирование вала из веретенообразных и мезенхимальных клеток;

    II) вторая фаза вазопролиферация. Гипоксия – работа системы борьбы с циркуляторной гипоксией:

    1. Нарастание количества HIF1,2,3.

    2. Стимуляция выработки VEG, IGF.

    3. Взаимодействие между VEGF и рецептором активирует остаток тирозина, находящегося в интрацитоплазматической части рецептора и запускает различные сигнальные каскады в эндотелиальных клетках, такие как пролиферация, миграция и увеличение сосудистой проницаемости.

    4. Образование новых сосудов из уже существующих. Является сложным многоклеточным феноменом, включающим пролиферацию капиллярных эндотелиальных клеток, инвазию их в сосудистый матрикс и образование капиллярных трубок.

    5. В случае прогрессирования РН наблюдается прорастание новообразованных сосудов в стекловидное тело (интравитреальная неоваскуляризация), что при отсутствии адекватного и своевременного лечения либо при агрессивном течении РН является причиной развития отслойки сетчатки и необратимого нарушения зрительных функций, вплоть до слепоты [21-23].

    Существует ряд «клеточных» теорий развития РН – обсуждается роль веретенообразных клеток, мезенхимальных клеток и астроцитов в развитии нарушений ангиогенеза сетчатки [46, 49, 52]. Высказывается предположение, что в ответ на действие повышенного напряжения кислорода в крови мезенхимальные веретенообразные клетки, являющиеся предшественниками сосудистого русла сетчатки, формируют межклеточные соединения с зазором. В дальнейшем такие соединения становятся барьером на пути продолжающейся миграции мезенхимальных клеток в сетчатку, и нормальный процесс ее васкуляризации прекращается [36].

    Существует также гипотеза генетической обусловленности развития заболевания, но наиболее признанной является теория о ведущей роли фактора роста эндотелия сосудов VEGF в патологическом ангиогенезе [27-29, 32-35, 45].

    Клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе физиологического и патологического ангиогенеза, только сейчас начинают интенсивно исследоваться.

    На сегодняшний день VEGF и его физиологическая активность вызывают огромный интерес и создают множество противоречий [2]. Этот фактор чрезвычайно важен для формирования адекватной функционирующей сосудистой системы уже в период эмбриогенеза и в ранний постнатальный период.

    Факторы роста сосудов при ангиогенезе

    Убедительные доказательства роли факторов роста в развитии как нормального, так и патологического (в случае их дисбаланса) ангиогенеза и опыт применения анти-VEGF-препаратов при различных внутриглазных неоваскулярных процессах у взрослых явились основой целенаправленного исследования анти-VEGF-препаратов при РН [28-31, 36-45, 47, 51-58].

    Согласно современным представлениям, наиболее хорошо изучена роль фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и фактора, индуцированного гипоксией (HIF-1а, 1в) в развитии патологической вазопролиферации при РН [28-32, 37-45, 47, 49, 51-58].

    У недоношенных детей в первую фазу РН в сыворотке крови определяется низкий уровень HIF-1а, 1в и IGF-1, происходит подавление выработки VEGF под действием ретинальной гипероксии [7, 47, 57], в то время как в период второй фазы отмечается повышение сывороточной концентрации VEGF, приводящее к развитию неоваскуляризации, которая часто является неконтролируемой. В этот период важную роль в развитии патологической вазопролиферации играет фактор, индуцированный (индуцибельный) гипоксией – HIF.

    Факторы, индуцированные гипоксией (HIF-1а, 1в) постоянно производятся организмом, но альфа HIF1 чрезвычайно неустойчив к кислороду, и в аэробных условиях происходит его деградация. Когда клетка становится гипоксической, альфа HIF1 сохраняется и накапливается, и начинает стимулировать синтез VEGF [7, 24, 28, 29, 49, 58].

    Семейство HIF состоит из трех стабилизирующих гипоксию факторов: HIF-1, HIF-2 и HIF-3, реагирующих на разный уровень кислорода и обладающих разной временной реакцией. HIF-1α , 1βиграют важнейшую роль в становлении гомеостаза, индуцируя транскрипцию ключевых генов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и эритропоэтин [7, 24, 28, 29, 49, 57].

    Экспрессия HIF-1α зависит от концентрации кислорода в клетке. Высокий уровень HIF-1α обнаружен в биопсиях первичных G2-G3 опухолей мочевого пузыря, молочной железы, шейки матки, эндометрия, пищевода, желудка, легких, полости рта, гортани, яичника, поджелудочной железы и кишечника, и расценивается как плохой прогностический фактор в отношении общей выживаемости. Показано, что наличие HIF-1α является плохим прогностическим фактором у больных раком молочной железы независимо от поражения лимфатических узлов. HIF1βэкспрессируется постоянно. Экспрессия HIF-2α определяется в эндотелиальных клетках сосудов, клетках, продуцирующих катехоламин, клетках почки и легкого в период эмбриогенеза. Меньше данных имеется о HIF-3α . В ряде исследований показана экспрессия мРНК HIF-3α в клетках легкого, мозга, сердца и почки. Хотя HIF-3α активируется и димеризуется с HIF-1β в ответ на гипоксию, эксперименты с временной трансфекцией указывают на то, что HIF-3α является негативным регулятором генов, индуцируемых гипоксией. Формы HIF-3α , образованные в результате альтернативного сплайсинга, могут отрицательно влиять на функции HIF-1α [28-31, 35-44, 46, 51-58].

    Вторым важным участником ангиогенеза является инсулиноподобный фактор роста – 1GF-1. Его рецептор постоянно экспрессируется эндотелиальными клетками сосудов сетчатки, а также клетками ретинального пигментного эпителия, но в период внутриутробного развития источником IGF-1 является преимущественно плацента. Преждевременное рождение приводит к резкому снижению уровня IGF-1 в сыворотке крови, поскольку утрачивается связь с материнским организмом. Доказано, что IGF-1 является синергистом VEGF в плане активации ангиогенеза. Он необходим для активации VEGF независимо от кислорода. IGF-1 и VEGF взаимодействуют на уровне эндотелиальных клеток [33, 41, 42].

    Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF)

    Ключевым участником ангиогенеза является сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР или VEGF). Сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor – VEGF) выделен в 1989 г. французским медиком Наполеоном Феррара.

    Изучению роли VEGF посвящено большое количество работ в кардиологии, терапии, гинекологии, нефрологии, диабете, атеросклерозе, инфаркте. Открыт широкий спектр процессов, в которых участвует VEGF, отмечено участие его в процессах с противоположным эффектом, что позволило раду авторов этот препарат назвать двуликим Янусом [28, 29, 52, 57]. С одной стороны, он необходим для стабильности эндотелия и физиологического неоангиогенеза. С другой стороны, VEGF играет ведущую роль в патологическом ангиогенезе при опухолевых заболеваниях и является провоспалительным цитокином, индуцирующим активность макрофагов и эндотелия. Для сердечно-сосудистой системы VEGF может быть, с одной стороны, сосудистым протектором, действуя через стимуляцию продукции NО и PGI2, ингибируя пролиферацию гладкомышечных клеток, опосредуя антиапоптотический эффект, способствуя выживанию эндотелия и увеличивая его антитромботические и противовоспалительные свойства. С другой стороны, VEGF может быть таким же вредным, как и полезным фактором, индуцируя неоваскуляризацию сетчатки недоношенного ребенка или атеросклеротической бляшки пожилого человека, что приводит к ее нестабильности [28-32, 35-47, 49, 51-58].

    VEGF был сначала открыт как не идентифицированный, полученный из опухоли фактор, увеличивающий проницаемость микрососудов для жидкости (его даже сначала назвали: сосудистый фактор проницаемости, VPF). Затем было показано, что этот белок оказывает митогенные эффекты на эндотелиальные и моноцитарно-макрофагальные клетки, у которых есть на своей поверхности рецепторы для VEGF.

    На сегодняшний день VEGF рассматривают как мультифункциональный цитокин, который представляет собой гомодимерный гликопротеин с молекулярной массой 45 кДа, содержащий 226 аминокислот. Этот цитокин продуцируется различными типами клеток – макрофагами, фибробластами, лимфоцитами, полиморфно ядерными клетками, остеобластами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, мезенхимальными клетками клубочков почек, тромбоцитами и кератиноцитами.

    Уровень экспрессии VEGF в сыворотке человека прогрессивно уменьшается после рождения и минимален в большинстве тканей взрослых, за исключением мест активного ангиогенеза, таких как яичники, матка и кожа (рост волос). Однако экспрессия VEGF реиндуцируется во время патологического ангиогенеза (ишемия миокарда и сетчатки, воспаление, прогрессирование атеросклеротических бляшек и опухоли, ретинопатия недоношенных).

    Белки VEGF служат частью системы, отвечающей за восстановление подачи кислорода к тканям в ситуации недостаточной циркуляции крови [36]. Нормальные эфекты VEGF – это создание новых кровеносных сосудов в эмбриональный период развития или после травмы, усиление роста мышц после физических упражнений, новых сосудов (коллатерального кровообращения), чтобы обойти блокированные сосуды после инфаркта, инсульта. Кроме того, экспрессия VEGF стимулируется множеством проангиогенных факторов, включая эпидермальный ростовой фактор, основной фибробластный ростовой фактор, тромбоцитарный ростовой фактор и интерлейкин-1β. Кроме того, уровни VEGF непосредственно регулируются такими факторами окружающей среды, как рН, давление и концентрации кислорода [28-32, 36-47, 49, 52-58].

    Следут различать VEGF с дистальным сайтом VEGFxxx, стимулирующим ангиогенез, и с дистальным сайтом VEGFxxxb. Белки с дистальным сайтом VEGFxxxb обладают противоположными антиангиогенными свойствами (дистальный сайт сплайсинга, исполеьзуемый в нормальной ткани). VEGFxxx играет также важную роль в развитии РН, патологии влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), которые являются ведущей причиной слепоты как для детей, так и пожилых людей. Циркуляционный VEGFxxx связывается с VEGF рецепторами тирозин-киназы (VEGFRs) на поверхности клеток, принуждая их к димеризации и активируя через трансфоcфорилирование.

    Согласно работам нашей кафедры, микроциркуляторные проблемы в сетчатке приводят к ишемии сетчатки за счет выраженного ангиоспазма в сосудистой части сетчатки и базовой циркуляторной гипоксии, ишемии в аваскулярной сетчатке [11, 14, 19]. Они вызывают суммарно выраженную гипоксию, что приводит к накоплению HIF, высвобождению

    VEGFxxx, который начинает преобладать над антиангиогенными изоформами VEGFxxxb. Это может послужить причиной создания новых патологических кровеносных сосудов в сетчатке, которые могут представлять угрозу для зрения [28, 29, 37, 57, 58].

    Взаимодействие между VEGF и рецептором активирует остаток тирозина, находящегося в интрацитоплазматической части рецептора, и запускает различные сигнальные каскады в эндотелиальных клетках, такие как пролиферация, миграция и увеличение сосудистой проницаемости.

    Разновидности VEGF

    В литературе описаны множественные рецепторные субтипы, которые могут частично объяснить множественность биологических эффектов VEGF: placenta-derived growth factor (PIGF), VEGF-А, VEGF-C, D, c-fos-induced growth factor (FIGF). Их гомо – и гетеродимеризация способны предопределять биологическую специфичность последних [28, 29, 43, 46, 53, 54-58].

    Placental growth factor (PLGF) – плацентарный фактор роста сосудов экспрессируется в плаценте и в меньшей степени в сердце, легких и щитовидной железе. Он связывается только с рецепторами VEGFR-1 и обеспечивает передачу внутриклеточных сигналов в эндотелиальных клетках и трофобластах. PLGF гомодимеры усиливают пролиферацию и миграцию эндотелия, проницаемость сосудов и ангиогенез (возможно благодаря взаимодействию с VEGF или в результате стимуляции рекрутирования моноцитов). PLGF обладает провоспалительным действием, ведущим к формированию атеросклеротической бляшки через активацию VEGFR-1 на моноцитах. Гипоксия существенно влияет на формирование PLGF/ VEGF гетеродимеров. Отсутствие PLGF у трансгенных мышей не ведет к нарушению ангиогенеза во время эмбрионального и постнатального развития, но нарушает ангиогенез во время различных патологических условий.

    Семейство VEGF включает в себя 5 факторов роста: VEGF-A; VEGF-B; VEGF-C; VEGF-D; VEGF-E [28, 29, 43, 46, 53, 56-58].

    VEGF-A – один из главных медиаторов в ангиогенезе: в результате альтернативного сплайсинга из мРНК образуется 5 изоформ белка VEGF-A из 121, 145, 165, 189 и 206 аминокислотных остатков с различными функциями. Растворимые изоформы VEGF121 и VEGF145 стимулируют ангиогенез, регулируют проницаемость кровеносных сосудов и стимулируют пролиферацию эндотелиальных клеток. VEGF189 и VEGF206 индуцируют пролиферацию «активного» эндотелия. В разных опухолях наблюдается гиперэкспрессия разных типов: в клетках рака молочной железы гиперэкспрессируются изоформы VEGF121, VEGF165 и VEGF189.

    VEGF110 и VEGF121 обладают в 100 раз меньшим митогенным потенциалом для эндотелиальных клеток, чем VEGF165. Разные изоформы отличаются по митогенному потенциалу, хемотактическим свойствам, переносу белка, сигнальной трансдукции, взаимодействию с фактором роста, по характеристикам связывания рецепторов и тканеспецифичности экспрессии.

    Функции VEGF действуют селективно на сосудистый эндотелий, обеспечивая его стабильность, способствуя пролиферации, миграции и формированию тубул эндотелиальных клеток.

    VEGF-В коэкспрессируется и гетеродимеризуется с VEGF и остается в основном ассоциированным с клетками миокарда, способствуя эмбриональному ангиогенезу.

    VEGF-C и FIGF образуют новую субгруппу VEGF-подобных факторов роста. Зрелый VEGF-C, подобно VEGF-А, стимулирует проницаемость сосудов, миграцию и пролиферацию капиллярных эндотелиальных клеток, хотя для реализации указанных эффектов нужны более высокие концентрации вещества.

    VEGF-С и VEGFR3 могут вовлекаться в развитие венозной системы и регулируют лимфоангиогенез. Известно также, что VEGF-C стимулирует дифференцировку клеток-предшественников (стволовых клеток) в эндотелиальные клетки.

    VEGF-D экспрессируется в легких, сердце, тонком кишечнике, передней части гипофиза, почках, печени и коже. VEGF-D является лигандом для VEGFR2 и VEGFR3, митогеном для эндотелиальных клеток. Он способствует развитию лимфатических сосудов в легких.

    Рецепторы VEGF

    Важную роль в физиологическом ответе на увеличение концентрации VEGF играют рецепторы к нему на поверхности различных клеток. Белки семейства VEGF взаимодействуют с эндотелиальной клеткой через тирозинкиназные рецепторы [28, 29, 49, 50].

    Рецептор VEGF 1-го типа (VEGFR1, Flt-1) (фермент, подобный тирозинкиназе, – Flt-1) экспрессируется гемопоэтическими стволовыми клетками, моноцитами, макрофагами и эндотелиальными клетками сосудов.

    Рецептор VEGF 2-го типа (VEGFR-2, Flk-1/KDR) (киназа-1 фетальной печени – KDR/Flk-1) экспрессируется эндотелиальными клетками кровеносных и лимфатических сосудов. VEGF 2-го типа, представляющие собой рецепторные тирозинкиназы, которые после связывания с лигандом VEGF подвергаются фосфорилированию.

    Рецептор VEGF 3-го типа (VEGFR-3, Flt-4) экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток вен и лимфатических сосудов в процессе более позднего развития. На нормальных клетках эндотелия в здоровом организме таких рецепторов нет.

    Рецепторы VEGF обнаружены не только на эндотелиальных клетках, но и на макрофагах. Переход эндотелиальных клеток в сосуды требует активации на их поверхности рецепторов VEGF. Эндотелиальные клетки, активированные VEGF, секретируют металлопротеиназы, расщепляющие матрикс оболочки сосуда, что дает им возможность мигрировать и делиться.

    Взаимодействие между VEGF и рецептором активирует остаток тирозина, находящегося в интрацитоплазматической части рецептора и запускает различные сигнальные каскады в эндотелиальных клетках, такие как: 1) пролиферация; 2) миграция; 3) увеличение сосудистой проницаемости.

    Цитокины интерлейкин-1β и фактор некроза опухоли α

    В стимуляции процессов ангиогенеза также участвуют цитокины интерлейкин-1βи фактор некроза опухолиα – как непосредственно, так и через стимуляцию экспрессии VEGF. В норме сосудистый эндотелий поддерживает нетромбогенную и невоспалительную поверхность. Одной из особенностей эндотелиальных клеток является наличие у них поверхностных молекул, обеспечивающих нормальное движение крови по сосудам. VEGF играет важную регуляторную роль, способствуя экспрессии эндотелиальных адгезивных факторов и модулируя адгезию лейкоцитов и тромбоцитов. Тем самым он регулирует миграцию эндотелиальных клеток и экспрессию матриксных металлопротеиназ [28, 29, 49, 50].

    Оксид азота

    Поддержанию эндотелия в стабильном состоянии способствует также оксид азота (NO), стабильная продукция которого необходима для поддержания эндотелия в неактивном состоянии. NO синтезируется эндотелием и опосредуется эндотелиальной NO-синтазой (еNOS). Дисбаланс NO ведет к нарушению сосудистого тонуса. VEGF взаимодействует с еNOS в кавеолах (впячиваниях мембраны) нормальных эндотелиальных клеток и способствует продукции NO и простациклина [29, 48-51].

    Другой механизм VEGF-зависимой активации NO возможен через активацию белка теплового шока 90. Активация этого белка увеличивает его связь с еNOS, стимулируя ее активность. Последствиями VEGF-индуцированной NO-продукции являются также блокада пролиферации гладкомышечных клеток, антитромботическое действие и ингибирование лейкоцитарной адгезии.

    Роль эндотелия в неоваскуляризации

    Монослойный эндотелий, покрывающий внутреннюю поверхность сосудистой стенки, имеет многочисленные физиологические функции, включая регуляцию свертывания крови, контроль сосудистой проницаемости, поддержание сосудистого тонуса и регуляцию выхода из сосудов лейкоцитов [28, 29, 49, 50].

    Большинство исследователей считают, что эндотелий – это метаболически активный эндокринный орган, служащий источником большого количества факторов и медиаторов, которые являются критически важными для поддержания гомеостаза. Они включают в себя вазодилататоры (окись азота, простациклин), вазоконстрикторы (эндотелин-1, тромбоксан А2, простагландин Н2 и компоненты ренин-ангиотензиновой системы), различные про- и антитромботические факторы (тканевой фактор, фактор активации тромбоцитов, фактор Виллебранда), активаторы и ингибиторы фибринолиза, активные метаболиты арахидоновой кислоты, молекулы адгезии лейкоцитов, цитокины, трансформирующие факторы роста, про- и противовоспалительные медиаторы [28, 29, 50].

    Таким образом, система борьбы с циркуляторной гипоксией очень сложная и многофакторная. Существенную роль в формировании и поддержании просветов сосудов играют факторы роста эндотелия сосудов: VEGF121 и VEGF165 его увеличивают, тогда, как VEGF189 уменьшают диаметр просвета.

    Антитромботическое действие VEGF обусловлено увеличением экспрессии и активации сериновых протеаз, урокиназы и активатора плазминогена, что ведет к генерации ключевых тромболитических энзимов, включая плазмин. Парадоксально, но VEGF также индуцирует секрецию фактора Виллебранда и экспрессию тканевого фактора в эндотелиальных клетках, что в противоположность действию NO и простациклина способствует стимуляции тромбогенеза. Фактор Виллебранда играет ведущую роль в адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному коллагену, экспрессии и активации тканевого фактора, что является необходимым условием для стимуляции коагуляции и образования сгустка.

    Защитные свойства VEGF заключаются в снижении токсичности липопротеинов низкой плот-ности (ЛПНП) по отношению к эндотелию. При этом следует подчеркнуть, что физиологические функции VEGF зависят от определенных уровней. На экспериментальных моделях было показано, что защитными свойствами обладают низкие уровни VEGF [28, 29].

    С другой стороны, неоангиогенез играет существенную роль в транспортировке активированных провоспалительными факторами клеток в ишемизированную ткань, а также в доставке питания и кислорода.

    В 1971 г. впервые в статье американского хирурга Folkman J. было высказано предположение, что рост опухолей, превышающих в диаметре несколько миллиметров, возможен только в случае формирования и прорастания в них мелких капилляров [28]. VEGF действует как ключевой медиатор опухолевого ангиогенеза, стимулируя рост новых кровеносных сосудов из близлежащих капилляров и давая опухоли доступ к кислороду и питательным веществам, в которых она нуждается для своего роста и метастазирования. VEGF играет важную роль в поддержании сосудистой сети опухоли, препятствуя апоптозу незрелых клеток эндотелия. Он необходим также для образования новых лимфатических сосудов, которые представляют собой путь для метастазирования опухоли. Подавляя созревание дендритных клеток, VECF препятствует нормальному иммунному ответу на опухоль [28].

    Патогенетическое значение повышенного уровня VEGF отмечают при почечной патологии, диабетической ретино- и нефропатии, гипертензии, атеросклерозе и сердечной недостаточности и считают его фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии и ее осложнений. В то же время другие исследователи отмечают более высокий уровень VEGF у детей с ретинопатией недоношенных.

    Таким образом, ангиогенез является сложным процессом и не до конца изученным, в котором участвует большое количество систем и факторов, ведущим из которых является белки VEGF. Мы полагаем, что применение стимуляторов и блокаторов ангиогенеза открывают новые возможности регулирования ангиогенезом, усиливая его при инфаркте, инсульте, после травм тканей и задерживая его при опухолях, ретинопатии недоношенных и других процессах, сопровождающихся патологическим ангиогенезом. Наш опыт использования блокаторов ангиогенеза при ретинопатии недоношенных подтверждает перспективность данного направления.

    

    Сведения об авторе:

    Сидоренко Евгений Евгеньевич – канд. мед. наук, доцент кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им Н.И. Пирогова» Минздрава РФ


Страница источника: 46-53

Просмотров: 23020







Bausch + Lomb
thea