Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст
УДК:

    УДК 617.735-007.281

DOI: https://doi.org/10.25276/2307-6658-2019-2-5-9

Эффективность лечения ретинопатии недоношенных с использованием anti-VEGF-терапии препаратом бевацизумаб


1РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России
2Научно-практический центр специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого Департамента здравоохранения г. Москвы

    Актуальность

    Ретинопатия недоношенных (РН) является одной из наиболее распространенных причин нарушения зрения и слепоты у детей во всем мире. Ключевым механизмом в патогенезе РН является нарушение регуляции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Блокада VEGF позволяет развиваться дальнейшей васкуляризации сетчатки, вызывать регресс витреоретинальной пролиферации. Бевацизумаб (авастин) устраняет ангиогенную угрозу развития ретинопатии недоношенных [8].

    Авторы представленного материала при агрессивных формах ретинопатии недоношенных еще в 2012 г. начали использовать в качестве anti-VEGF-терапии интравитреально препарат бевацизумаб для остановки прогрессирования заболевания и предотвращения развития слепоты.

    К этому времени в мире имелись лишь единичные поисковые публикации. В России аналогичных исследований не было найдено. Опыт использования авастина для лечения ретинопатии недоношенных был небольшой, данные часто противоречивые [1-3, 5, 7]. Некоторыми исследователями высказывались опасения о выявленных осложнениях вплоть до эндофтальмитов [4]. Следовательно, метод лечения ретинопатии недоношенных с использованием ингибитора сосудистого эндотелиального фактора роста требует дальнейшего изучения эффективности, осложнений и ведения пациентов.

    Цель

    Изучение эффективности интравитреального введений ингибитора сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) бевацизумаб при ретинопатии недоношенных.

    Материал и методы

    220 пациентов с ретинопатией недоношенных получили интравитреальное введение бевацизумаба. Анализ эффективности лечения с использованием бевацизумаба изучен на 412 глазах (220 пациентах). Исследование было проведено в соответствии с этическими принципами проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов исследования согласно Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации [6].

    Интравитреальное введение бевацизумаба проводилось после получения информированного согласия родителей и отказа от проведения стандартного лечения ретинопатии недоношенных с проведением транспупилярной лазеркоагуляции аваскулярных зон сетчатки.

    Гестационный возраст детей в среднем составил 27,62±2,44 недеиь. Минимальный возраст среди девочек – 23,5 недели и 25,5 недели у мальчиков. Максимальный возраст у девочек составлял 34,0 недели и 33,5 недели среди мальчиков. Таким образом, минимальный возраст составлял 23,5 недели, максимальный 34,0 недели.

    Вес при рождении был равен 1098,66±349,05 г (максимальный вес – 2350 г, минимальный вес – 420 г).

    Средний рост при рождении составлял 35,70±4,81 см. Максимальный рост составлял 48 см, минимальный рост – 26 см.

    Средний возраст пациентов на момент инъекции ингибитора VEGF составил 12,49+3,5 недели Минимальный возраст пациентов на момент инъекции ингибитора –2 недели (у мальчиков – 2 недели, у девочек – 4 недели).

    Оценка по шкале Апгар на первой минуте составляла, в среднем, 4,61± 1,51 балла (минимально – 1 балл, максимально – 7 баллов); на 5-й минуте – 5,93±1,44 балла (минимально – 2 балла, максимально – 8 баллов), что говорит о тяжелом состоянии и умеренной асфиксии у наблюдаемых новорождённых. Дети в 75,33% случаев имели много сопутствующих изменений в организме (максимальное число сопутствующей патологии у одного пациента составило 15 среди лиц мужского пола и 8 среди лиц женского пола).

    В 15% случаев дети были прооперированы по общесоматическим проблемам. Таким образом, дети были с отягощённым общесоматическим статусом, который, возможно, и лег в основу развития РН.

    Первое обследование офтальмологами было проведено на 6,28±2,65 неделе жизни (от одной недели до 10 недель). Диагноз ретинопатии недоношенных, в среднем, был поставлен на 7,56±2,06 неделе жизни (на 2 неделе самое раннее, и на 11 неделе самое позднее).

    Всем детям проводили оценку переднего отрезка глаза с помощью ручной щелевой лампы Kowa SL-15 (Япония), офтальмоскопию прямым офтальмоскопом Heine Beta 200S (Германия), обследование на ретинальной педиатрической камере Ret Cam 3 (США), проводилась также спектральная оптическая когерентная томография SOCT Copernicus (Польша) и электрофизиологическое исследование с помощью ЭФИ-системы RETI port Roland consult (Германия). Внутриглазное давление измеряли с помощью тонометра Icare Pro (Финляндия). Перфузию в центральной артерии сетчатки контролировали с помощью непрямого офтальмоскопа Heine Video OMEGA 2 C (Heine Optotechnik, Herrsching, Германия), проводили фотодокументацию.

    Дети были под постоянным наблюдением неонатологов, реаниматологов и офтальмологов. До и после операции дети находились в специализированном неонатологическом отделении с койками реанимации.

    Оперативное лечение проводилось в операционном блоке со специализированным оборудованием для проведения анестезиологического пособия детям с низкой и экстремально низкой массой тела.

    За три дня до инъекции ребенку назначались антибиотики и антисептики эпибульбарно в оба глаза.

    Нами разработана новая методика введения малых доз препарата в малом обьеме 0,0125 мл монокулярно и в большинстве случаев проводили интравитреальное введение по показаниям в оба глаза, что позволило избежать повышения внутриглазного давления и повысить эффективность лечения ретинопатии недоношенных. Подготовка к операции проводилась стандартным способом: перед операцией кожа век и окологлазничной области обрабатывалась антисептическим раствором «Октенисепт» (Германия). Эпибульбарно закапывали антисептик «Пилоксидин» (Франция), антибиотики «Левофлоксацин» (Финляндия), устанавливали блефаростат, проводили разметку места интравитреальной инъекции, препарат «бевацизумаб» вводили в дозе 0,325 мг, что соответствовало 0,0125 мл монокулярно в каждый глаз.

    По завершении введения лекарственного препарата швы в месте проекции интравитреальной инъекции не накладывались, так как использовались тонкие иглы 30 G шприца Becton Dickinson (США) с необходимой разметкой для проведения интравитреальной инъекции. Проводилась тампонада места инъекции. Далее за нижнее веко закладывалась антибактериальная мазь глазная «Офлоксацин» (США), поверх глаз накладывалась асептическая повязка на время транспортировки в специализированное отделение пребывания пациента.

    Сразу после операции и в течение 7 дней после операции назначали инстилляции антибиотиков «Левофлоксацин» (Финляндия) и антисептиков «Пилоксидин» (Франция) по 4 раза в день по 1-2 капле в оба глаза.

    Все пациенты были обследованы на следующий день и через 2 дня после операции. Наблюдение пациентов проводилось один раз в неделю до достижения гестационного возраста 55 недель, далее до 65-70 недель с периодичностью один раз в 3-4 недели.

    Результаты

    До операции на глазном дне у пациентов группы наблюдения сосуды сетчатки были резко извиты и расширены. При осмотре глазного дна в 74% случаев были обнаружены активные сосудистые аркады, в 26% – артерио-венозные шунты, в 87% – вал экстраретинальной пролиферации, в 66,33% отмечалось формирование фиброзного компонента в виде эпиретинальных мембран, в 83% отмечены экссудативные компоненты на границе с аваскулярной и центральной зоной. Макулярная область не дифференцировалась, находилась в стадии формирования. В большинстве случаев определялась локализация активных сосудистых процессов в I зоне – 82%.

    Осложнения во время операции не отмечались. Эффективность лечения составила 93,5%. Стабилизация ретинопатии недоношенных наблюдалась в среднем через 3 дня после интравитреальной инъекции бевацизумаба.

    У 92 детей с активной формой ретинопатии недоношенных ригидность зрачка была нивелирована в течение 7 дней после интравитреальной инъекции бевацизумаба.

    На пятый день после интравитреальной инъекции бевацизумаба наблюдались выраженные признаки регрессии: сосуды сетчатки становились менее извитыми, патологическое расширение артерий и вен было менее выраженное, уменьшилось количество артериовенозных шунтов, экссудация и пролиферация уменьшались по протяженности и высоте. У пациентов с фиброзным компонентом определялась стабилизация, не было отмечено прогрессирования заболевания в виде увеличения протяженности фиброза и формирования тракций.

    Стабилизация патологической неоваскуляризации и начало регрессии заболевания в виде стабилизации сосудистого и экссудативного компонента в течение следующих 7 дней после интравитреальной инъекции бевацизумаба произошло во всех случаях. Полная васкуляризация III зоны сетчатки наступала к 65 неделе постконцептуального возраста.

    Стабилизация сосудистой активности наблюдалась у большинства детей при однократном введении, но в 7 случаях потребовалась повторная anti-VEGF-терапия интравитреальным введением препарата «бевацизумаб». В 3 случаях потребовалась дополнительная лазеркоагуляция аваскулярной зоны сетчатки.

    Обсуждение

    В Университетской клиники Хьюстона (США) на сегодняшний день накоплен самый большой опыт применения ингибиторов СЭФР при РН в США и Европе, при интравитреальном введении монокулярно в каждый глаз авторами заявлена дозировка 0,625 мг раствора бевацизумаба, содержащихся в 0,025 мл раствора [8]. Мы разработали методику, которая позволила в 2 раза снизить дозу вводимого препарата бевацизумаб до 0,3125 мг раствора бевацизумаба, содержащихся в 0,0125 мл раствора по сравнению с работами зарубежных коллег. Данная методика позволяет уменьшить количество потенциальных осложнений. Сосуды имеют возможность физиологично прорастать в аваскулярную зону сетчатки, устраняя ишемию и риск недоразвития сосудов сетчатки в III зоне. Осложнения в операционном и послеоперационном периоде нами не отмечались. Эффективность лечения составила 93,5%. Простота и скорость проведения лечебной манипуляции выгодно отличается от традиционных методов лечения. По сравнению с хирургическими методами лечения РН, при интравитреальном введении ингибитора СЭФР ребенок подвергается кратковременному воздействию наркоза. Операция малотравматична и занимает не более 5 минут. Нет необходимости в дорогостоящем специализированном оборудовании. Соматическое состояние детей в послеоперационном периоде не ухудшалось, оценивалось как удовлетворительное. Осложнения в отдаленном периоде наблюдений не выявлены. Срок наблюдения составил более 5 лет.

    Необходимо отметить, что оценка эффективности ингибиторов ангиогенеза очень сложная. Она осложняется большим количеством сопутствующих заболеваний, которые в большинстве случаев спровоцировали и усугубили течение ретинопатии недоношенных, являются важнейшей основой патогенеза. Тяжелое общее состояние младенца также значительно влияет на эффект лечения. Большое количество сопутствующих заболеваний часто протекают с трудно учитываемыми исходами, поэтому эффективность лечения зависит не только от препарата, вводимого ребенку. Нельзя так же исключить влияния дозы и времени введения блокаторов ангиогенеза, и эти факторы необходимо изучать. Не ясно, что такое рецедив процесса или это недостаточная доза введенного препарата. В большинстве случаев повторное введение сделано нами потому, что у пациентов происходила вторая волна выброса в стекловидное тело цитокинов сосудистого эндотелиального роста, которую зачастую вызывали стрессовые состояния организма ребенка, такие как переливания крови, дыхательная недостаточность, внутрижелудочковые кровоизлияния, оперативные лечения ребенка по соматическому статусу и по жизненным показаниям. Мы считаем, что именно эти факторы явились причиной повторной активизации заболевания, а не недостаточная дозировка препарата. Несмотря на большое количество неучтенных или трудно учитываемых факторов, можно уверенно отметить эффективность метода лечения ретинопатии недоношенных с использованием ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста.

    Впервые в России нами использован новый метод лечения ретинопатии недоношенных с использованием anti-VEGF-терапии. Исходя из полученных данных, можно говорить о высокой эффективности применения ингибиторов СЭФР в лечении агрессивных форм РН. Учитывая полученные данные, можно предположить, что данная методика является перспективным методом лечения ретинопатии недоношенных.

    Заключение

    Бевацизумаб, вводимый интравитреально, имеет следующие преимущества перед лазерной фотокоагуляцией сетчатки: короткое время нахождения в наркозе ребенка, отсутствие рубцовых повреждений сетчатки в виде периферической хориоретинальной дистрофии сетчатки, отсутствие необходимости специализированной операционной, возможность проведения при ригидном зрачке, при мутных оптических средах и у пациентов с противопоказанием к длительному анестезиологическому пособию. Ингибитор СЭФР позволяет продолжить физиологическую васкуляризацию сетчатки в аваскулярной зоне, исключить атрофию сетчатки с вторичной потерей поля зрения и ослаблением склеры и воспрепятствовать потенциальному развитию миопии.

    

    Сведения об авторах:

    Сидоренко Евгений Евгеньевич – канд. мед. наук, доцент кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, ведущ. науч. сотрудник ГБУЗ «НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗ г. Москвы.

    Назаренко Анастасия Олеговна – клинический ординатор кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им Н.И. Пирогова».

    Сидоренко Евгений Иванович – докт. мед. наук, профессор, член-корреспондент РАН, зав. кафедрой офтальмологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова».

    Суханова Ирина Владимировна – врач-офтальмолог ГБУЗ «НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗ г. Москвы.

    Мигель Дмитрий Владимирович – врач-офтальмолог ГБУЗ «НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗ г. Москвы.

    Миронова Элеонора Геннадьевна – врач-офтальмолог ГБУЗ «НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗ г. Москвы.

    Николас Мануэль Росельо Кесада – аспирант кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова».


Страница источника: 5-9


«Живая хирургия» в рамках XXVII научно-практической  конференции офтальмологов«Живая хирургия» в рамках XXVII научно-практической конфере...

ХVII Ежегодный конгресс  Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты. Семнадцать мгновений зимы»ХVII Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «В...

Пироговский офтальмологический форум. Ежегодная научно-практическая конференцияПироговский офтальмологический форум. Ежегодная научно-практ...

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании...

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3DСложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеоси...

«Живая хирургия» компании «НанОптика»«Живая хирургия» компании «НанОптика»

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракци...

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационал...

Федоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практичес...

Актуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная ...

Современные тенденции развития офтальмологии - фундаментально-прикладные аспекты Всероссийская научно-практическая конференцияСовременные тенденции развития офтальмологии - фундаментальн...

Восток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологии

Академия ZiemerАкадемия Ziemer

Белые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Международного офтальмологического конгрессаБелые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Междун...

Новые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно-практическая конференцияНовые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно...

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участиемСовременные технологии лечения витреоретинальной патологии –...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластикиРоговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератоп...

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вме...

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и ...

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018Современные технологии катарактальной и рефракционной хирург...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные тех...

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технолог...

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форумаСателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенациональ...

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участиемФедоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическ...

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученыхАктуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная...

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологииВосток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Между...

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизон...

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКОСателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО