В рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии», прошедшей в г. Сочи 22-23 марта 2019 г., компанией «Аллерган» был организован сателлитный симпозиум на тему «Диабетический макулярный отек». В симпозиуме приняли участие заместитель директора по научной работе ФГБНУ «НИИ Глазных болезней», д.м.н. Будзинская М.В. (г.Москва), врач из ЦКБ Российской Академии Наук, отделения оперативной и клинической офтальмологии (г.Москва) Архипова М.М. и д.м.н. Файзрахманов Р.Р., представляющий ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ.
Диабетический макулярный отек (ДМО) – наиболее частая причина снижения зрения у больных сахарным диабетом (СД), обусловленная экстрацеллюлярным накоплением жидкости во внутренних слоях сетчатки макулы. ДМО наблюдается как в раннюю непролиферативную стадию заболевания, так и в позднюю пролиферативную и составляет почти три четверти случаев снижения зрения у больных СД (Haller J.A. et al., 2007). По данным Augustin A. et al. (2010) частота развития ДМО зависит от стадии ДР, а также от типа и длительности СД и колеблется от 17 до 29%.
Патогенез ДМО сложен и до сих пор является предметом дискуссий и исследований (Haller J.A. et al., 2007). Существует большое количество факторов, играющих значительную роль в развитии и прогрессировании ДМО. Согласно мнению Cunha-Vaz J. (2011) преобладание того или иного фактора в развитии патологических изменений определяется генетическим фенотипом пациента. Большинство авторов полагают, что в основе патогенеза ДМО лежит повреждение гематоретинального барьера (ГРБ), обусловленное сложными биохимическими процессами, пусковыми моментами которых являются глюкозотоксичность, оксидативный стресс, инсулинонедостаточность и неферментативное гликирование белков (Antonetti D.A., Barber A.J., Bronson S.K., 2006)
Поиски альтернативных методов лечения данной категории пациентов, основанные на современных представлениях о патофизиологии диабетического поражения сетчатки, стали предпосылкой для ряда перспективных исследований о возможности фармакологической терапии, направленной на предотвращение прогрессирования заболевания. На сегодняшний день для лечения ДМО применяются лазеркоагуляция сетчатки, антивазопролиферативные препараты и стероиды.
Каждый метод имеет свои преимущества и недостатки. Современный клинический опыт применения лазерных вмешательств свидетельствует о том, что, несмотря на эффективность в целом, в ряде случаев лазерная хирургия имеет ряд существенных недостатков: формирование парацентральных скотом, субфовеолярный фиброз, ползучая атрофия пигментного эпителия, хороидальная неоваскуляризация, усиление макулярного отека и ретинальных тракций (Luttrull J.K. et al., 2006). Применение фармпрепаратов, направленных на подавление проангиогенных и провоспалительных цитокинов, хоть и носит патогенетический характер воздействия, однако также не может решить проблему кардинально (Loewenstein A.,2011).
Последние 20 лет в литературе значительное внимание уделяется интравитреальному введению кортикостероидов при ДМО. Поскольку патогенез ДМО является многофакторным, то преимуществами применения стероидов является их направленность на многие механизмы развития заболевания.
Первой выступила д.м.н. Мария Викторовна Будзинская с докладом на тему «Макулярный отек».
Макулярный отек (МО) является общей особенностью заболеваний сетчатки и патогенез его развития определяет лечение. Отеком макулы сопровождаются увеиты, окклюзия вены сетчатки, СД и влажная возрастная макулярная дегенерация (ВМД).
При МО во внутриклеточном пространстве происходит набухание мюллеровских глиальных клеток и набухание нейронов, а также нарушение барьеров межклеточного пространства, исходом которого является просачивание жидкости из сосудов сетчатки и через клетки пигментного эпителия сетчатки (ПЭС).
Известно, что развитие МО происходит вследствие нарушения гематоретинальных барьеров (ГРБ). Внутренний ГРБ состоит из эндотелиальных клеток, соединенных плотными контактами, перицитов и астроцитов, мюллеровских клеток сетчатки и микроглии. Наружный ГРБ сформирован из ПЭС, наружной пограничной мембраны, эндотелиальных клеток, сосудистой оболочки глаза.
Несмотря на отсутствие сосудов в центральной ямке, МО развивается именно в фовеа - в Z-образной области. Установлено, что в сетчатке отсутствует лимфатическая система, однако, имеются механизмы гидро-ионного и белкового обменов, которую осуществляют мюллеровские клетки и клетки пигментного эпителия.
При нарушении механизмов гомеостаза возникает отек из-за дисбаланса между выведением и поступлением жидкости. Большую роль в возникновении МО играет воспалительный процесс. Так какие же прогностические факторы повреждения тканей существуют до появления клинических признаков воспаления? Одним из доклинических признаков МО является повышение провоспалительных цитокинов, например, рост уровня IL-6 отвечает приблизительно за 50% изменений толщины сетчатки при окклюзии вены сетчатки (ОВС). При диабетической ретинопатии (ДР) также определяется повышенный уровень большого количества воспалительных цитокинов. Было установлено, что появлению внутриглазных изменений, в данном случае МО, предшествует повышение уровня биологических маркеров воспаления (интерлейкинов, хемокинов, цитокинов).
Одним из наиболее ранних событий, развивающихся до клинических признаков МО, является активация микроглии – резидентных макрофагов, располагающихся во внутренних слоях сетчатки в периваскулярных пространствах, участвующих в поддержании непроницаемости ГРБ (рис.1).
При СД – гипергликемии – происходит повреждение всех клеток сетчатки: сосудов (эндотелиальные клетки и перициты), ПЭС, глиальных клеток и нейронов сетчатки. В сосудах пациентов с данным заболеванием отмечается увеличение количества лейкоцитов, происходит их адгезия, следовательно, возникает сосудистый стаз, замедление тока жидкости, увеличение проницаемости клеточной стенки, повышение медиаторов ангиогенеза и в результате возникает диабетический МО.
Мария Викторовна отметила, что одним из маркеров воспаления являются гиперрефлективные очаги, обнаруживающиеся при проведении оптической когерентной томографии, которые, по одной теории развития, - это отшнуровка от пигметного эпителия, а по второй – это липиды или микроглия (макрофаги), и их наличие в наружных слоях сетчатки и/или в субретинальной жидкости при ДМО и ОВС коррелирует со снижением остроты зрения (ОЗ), что, в свою очередь, позволяет прогнозировать хороший ответ на лечение.
Мюллеровские клетки сетчатки, подобно лимфатической системе, через аквапориновые каналы выводят жидкость в ретинальные сосуды сетчатки. При СД количество аквапориновых каналов уменьшается, нарушается их работа - происходит обратная фильтрация, выход жидкости в межклеточное пространство в результате которого формируется ДМО. Это приводит к нарушению наружной пограничной мембраны и, как следствие, снижению ОЗ (рис.2).
При гипергликемии среди прочих повреждается ПЭС – происходит стягивание «пояска» клетки ПЭ, она деформируется и перестает выполнять свою насосную функцию, что также способствует формированию ДМО.
Доктор Будзинская, отвечая на самый распространенный вопрос «какой из методов диагностики наиболее точен при определении МО?», акцентирует внимание, что это - флуоресцентная ангиография, так как есть возможность оценить «ликедж» - ток жидкости в разных фазах исследования и увидеть патологические изменения в доклиническом периоде.
Резюмируя доклад, Мария Викторовна подчеркнула, что патогенез развития МО многофакторен и на сегодняшний день доподлинно не известны все причины его развития, однако, основными предикторами являются воспаление с нарушением внутреннего и наружного ГОРБ, пропотевание жикости через сосуды и отсутствие перфузии, а также неоваскуляризация. Все это определяет методы терапии, которая, в свою очередь, должна воздействовать на все звенья патогенеза развития МО.
Следующий докладчик – Архипова Марина Маратовна – представила сообщение на тему «Современные представления о механизме действия синтетических глюкокортикоидов, используемых для лечения макулярного отека».
Известно, что Эдвард Кендалл в 1934 году выделил вещество из коры надпочечников и назвал его «кортин», Тадеуш Рейчиштейн в 1938 году синтезировал кортикостерон и дезоксикортикостерон, а Филипп Хенчи в 1948 году применил кортизон для лечения женщины с ревматоидным артритом. Все трое ученых в 1950 году были удостоены «Нобелевской премии в области медицины» за открытие гормона коры надпочечников. Офтальмологи Gordon, McLean, H.Koteen, Woods и др. начали использовать кортизон, гидрокортизон и кортикотропин для лечения целого ряда офтальмологических заболеваний, был накоплен немалый опыт - первые публикации на данную тему появились в 1950 - 1953 гг.
Рис.5. Признаки клинически значимого макулярного отека
Рис.6. Проявления диабетического макулярного отека на оптической когерентной томографии
Было установлено, что механизм действия глюкокортикоидов реализуется через определенные рецепторы: глюкокортикоидные (GR) (1972 г.) и минералокортикоидные (MR) (1987 г.). Активация данных рецепторов зависит от фермента гидроксистероидредуктазы, экспрессируемой в каждой клетке нашего организма. В норме в клетках поддерживается баланс между GR и MR рецепторами для осуществления контроля воспаления и аутоиммунитета (рис.3).
Активация MR рецепторов в норме приводит к активации гидро-ионного баланса и адекватной выработке провоспалительных и воспалительных цитокинов. При высокой дозе глюкокортикоидов в организме происходит повышенная активации MR рецепторов и, следовательно, нарушение работы K-Na-каналов клеток, задержка жидкости, возникновение отеков и воспаления, запускаются механизмы неоангиогенеза.
Первые синтетические стероиды приводили к активации GR и MR рецепторов, поэтому появление топированных селективных стероидов позволило снизить количество осложнений.
Марина Маратовна предложила совершить экскурс в историю интравитреального изспользования кортикостероидов. Известно, что Graham и Peyman первыми ввели интравитреально инъекцию дексаметазона в 1974 году при экспериментальном эндофтальмите. В 1979 году Machemer R, Sugita G et al. сообщили об интравитреальном использовании дексаметазона для лечения при экспериментальной ПВР. В 1998 году Challa J ввел интравитреально триамцинолон* пациенту с экссудативной формой ВМД. Первый стероидный имплант появился в 2000 году для лечения задних увеитов, в том же году данный имплант был использован для интравитреального введения пациентам с тяжелым ДМО.
На сегодняшний день в мире существует 6 препаратов кортикостероидов, однако, имплантат дексаметазона Озурдекс (Allergan) является наиболее безопасным и единственным препаратом, разрешенным к использованию в США, Европе и РФ. Представляет из себя одноразовый имплантат в аппликаторе, содержащий 700 мг действующего вещества, продолжительность действия составляет 3-6 месяцев, не содержит консервантов, что значительно снижает риск осложнений.
Благодаря своей формуле, Озурдекс имеет более высокую растворимость в воде, что снижает его токсичность и сокращает период полувыведения из сред глаза, следовательно, обеспечивается медленное высвобождение действующего вещества. Дексаметазон имеет наименьшую степень сродства к тканям хрусталика и меньшую афинность к трабекулярной сети, поэтому Озурдекс в меньшей степени вызывает повышение ВГД и развитие катаракты по сравнению с другими кортикостероидами. Следует отметить, что после витрэктомии не снижается концентрация Озурдекса, это делает его препаратом выбора у больных с ДМО перенесших данное хирургическое вмешательство (рис.4).
Подводя итоги, доктор Архипова обратила внимание, что кортикостероиды уникальным образом воздействуют на ряд процессов, связанных с патофизиологией макулярного отека и воспаления и на сегодняшний день альтернативных лекарственных средств с аналогичным действием не существует.
Завершил симпозиум д.м.н Файзрахманов Ринат Рустамович с докладом на тему «Озурдекс в реальной клинической практике лечения диабетического макулярного отека».
Впервые термин клинически значимый макулярный отек (КЗМО) был использован EDTRS для определения структурной тяжести заболевания при угрозе развития ДМО в центральной области макулы. Действующие рекомендации по лечению КЗМО содержат сведения о поражении центральной ямки и связанной с ней потерей зрения. Данный диагноз ставится при наличии любого из следующих признаков: наличия уплотнения сетчатки в пределах 500 мкм от центральной области макулы; обнаружения твердых экссудатов в переделах 500 мкм от центральной области макулы на фоне прилегающего уплотнения сетчатки; при уплотнении сетчатки >1 площади диска, находящегося в пределах диаметра 1 диска от центральной области макулы (рис. 5).
Следует отметить, что ДМО при исследовании с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) имеет различные проявления, однако, автором доклада было установлено, что средняя толщина сетчатки при ДМО во всех точках от исследуемой зоны варьировала с постепенным утолщением от периферии к центру, достигая максимума на расстоянии 893 мкм от центра фовеа, а средний показатель толщины сетчатки в результате отека увеличился в 1,3 раза (рис.6).
Для лечения ДМО наиболее часто применяются лазеркоагуляция сетчатки, антивазопролиферативные препараты, стероиды и каждый метод имеет свои преимущества и недостатки.
Анти-VEGF препараты эффективно воздействуют на молекулу фактора роста эндотелия сосудов и снижает выраженность МО, однако, не у всех пациентов наблюдается клинически значимое улучшение. Частота ответа (определяемая как доля (%) глаз с улучшением МКОЗ как минимум на 3 строки) варьирует приблизительно от 20 до 45% (Nguyen et al, 2011). Однако чем позже начато лечение, тем более медленно происходит восстановление ОЗ.
К следующей группе препаратов – кортикостероидам – относится Озурдекс, при применении которого было выявлено снижение кист в центральной зоне сетчатки, уменьшение объема полостей, снижение геморрагических проявлений. По данным ОКТ отмечалось значительное снижение средних показателей толщины сетчатки, профиль сетчатки приобрел правильную форму с углублением в центре, положительные изменения были выявлены во всех зонах.
Ринат Рустамович затронул важную тему: когда стоит переключиться с анти-VEGF терапии на лечение кортикостероидами?
Ряд авторов – L. Kogjikian, David Bellocq и Thibaud Mathis – в 2018 году опубликовали статью, посвященную метаанализу результатов лечения пациентов с ДМО анти-VEGF препаратами (32 статьи) и с использованием DEX–имплантатов (31 статья). В исследованиях, проходивших с 2005 по 2016 год, в общей сложности были проанализированы исходы терапии более 8000 глаз. Авторами был сделан вывод о более высокой эффективности терапии Озурдекс у пациентов с ДМО в реальной клинической практике, по сравнению с анти-VEGF препаратами. При этом, среднее количество инъекций при терапии ингибиторами ангиогенеза составило 5,8, при лечении стероидами – 1,6, а среднее увеличение ОЗ после применения глюкокортикоидов было в 2 раза выше, чем при лечении анти-VEGF препаратами (рис.7).
Завершая свой доклад, д.м.н Файзрахманов Р.Р. упомянул о том, что европейское общество специалистов-ретинологов (EURETINA) опубликовало свои клинические рекомендации по лечению ДМО. В нем говорится, что кортикостероиды оказывают противовоспалительный эффект посредством нескольких механизмов, включая ингибирование синтеза медиаторов ангиогенеза и, в отличие от анти-VEGF терапии, оказывают комплексное воздействие на патологический процесс. Кортикостероиды для интравитреального введения могут быть рекомендованы пациентам в анамнезе которых есть инсульт/инфаркт миокарда; не имеющим возможность использовать график частых визитов; пациентам с артифакией; пациентам с персистирующим ДМО и перенесшим витрэктомию, а также больным с минимальным ответом или отсутствием ответа на анти-VEGF или лазерную терапию.
Задачей данного сателлитного симпозиума стало ознакомление аудитории с причинами возникновения МО, патогенезом его развития и методами лечения, а также показать место имплантата дексаметазона в терапии пациентов с диабетическим макулярным отеком.
