Рис. 1. Ангио-ОКТ макулярной области правого глаза пациентки С. в 3 триместре беременности. Снижение плотности поверхностного сосудистого сплетения
Fig. 1. Angio-OCT of the macular area of the right eye of the patient C., in the 3rd trimester of pregnancy. Reducing the density of the superficial vascular plexus
Рис. 2. Фотография глазного дна правого глаза пациентки Н. Ишемическая окклюзия верхне-височной ветви центральной вены сетчатки. Множественные ретинальные геморрагии и «ватообразные» очаги по ходу верхне-височной сосудистой аркады, макулярный отек
Fig. 2. Photo of the fundus of the right eye of patient N. Ischemic occlusion of the superior temporal branch of the central retinal vein. Multiple retinal hemorrhages and foci like cotton along the superior temporal vascular arcade, macular edema
Ей принадлежит также приоритетная роль в формировании сосудистой патологии как организма в целом, так и глаза в частности [5–13].
В предыдущих наших исследованиях было выявлено повышение частоты сосудистой ретинальной патологии у женщин в различные сроки после беременности и родов, отягощенных ПЭ [1, 14–16]. Наряду с этим, мы обнаружили, что имеется тесная взаимосвязь между повышением содержания факторов ЭД, свободнорадикального окисления и частотой развития сосудистой ретинальной патологии, а также объемом макулы [17].
Однако каким образом реализуется этот патогенетический механизм воздействия ЭД на формирование сосудистой ретинальной патологии, остается невыясненным.
Известно, что негативное влияние ЭД опосредуется, прежде всего, через сосудистый компонент, реализовываясь формированием ангиоспазма, снижением реологии крови, склонностью к агрегации форменных элементов, снижению тем самым тканевой перфузии [12, 18].
Подобные исследования ранее не выполнялись, но их практическая значимость состоит в возможности прогнозирования сосудистых ретинальных расстройств у женщин после перенесенной беременности и родов, осложненных ПЭ.
Цель
Клиническая оценка состояния гемодинамики макулы у беременных с ПЭ во взаимосвязи с содержанием факторов ЭД, их значение в прогнозировании сосудистой ретинальной патологии в постродовом периоде.
Материал и методы
Основную группу составили 46 беременных женщин с ПЭ. Все женщины были в 3-м триместре беременности (35–36 недели). Их возраст варьировал от 19 до 40 лет, составив в среднем 27±5,2 года. У 33 чел. (72%) это была первая беременность, у 13 (28%) – повторная. Во всех случаях диагноз ПЭ был подтвержден акушерами-гинекологами на основании комплекса клинических и лабораторных исследований. Степени тяжести ПЭ идентифицировались по клинической классификации ПЭ согласно клиническим рекомендациям [19]. Умеренная степень ПЭ: уровень артериального давления: 140-159/90-109 мм рт.ст., отёки нижних конечностей и передней брюшной стенки; суточная протеинурия свыше 0,3 г/л либо более 0,3 г/л в сутки в двух разовых порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов (по величине в тест-полосках «1+»). Тяжелая степень: систолическое артериальное давление (АД) от 160 мм рт.ст. и выше, диастолическое АД: от 110 мм рт.ст. и выше; помимо отёков нижних конечностей и передней брюшной стенки наличие отеков лица, суточная протеинурия более 5 г/л либо более 3 г/л в сутки в двух разовых порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов (по величине в тест-полосках «3+»).
В структуре основной группы у 36 женщин (78%) имела место умеренная степень ПЭ, у 10 женщин (22%) – ее тяжелая степень.
Все беременные проходили диспансерное наблюдение в женской консультации, где им был выполнен весь необходимый комплекс лабораторных исследований, проведены консультации смежных специалистов, выполнены три ультразвуковых скрининга, проведено исследование компенсаторно-приспособительных реакций плода по данным кардиотокографии.
При наличии умеренной и тяжёлой степеней ПЭ беременным проводилось стационарное лечение: гипотензивные препараты – метилдоп, нифедипин; профилактика судорожного синдрома – β-адреноблокаторы, сульфат магния, сбалансированные кристаллоиды. При угрозе развития хронического тромбогеморрагического синдрома дополнительно назначались инфузии волювена: 1,0–1,2 л, низкомолекулярных гепаринов – фраксипарин.
В 1-ю группу сравнения были подобраны 20 беременных женщин с физиологическим течением беременности. Их возраст составил от 18 до 38 лет, в среднем – 26±5,1 года. Среди них у 13 чел. (65%) была первая беременность, у 7 чел. (35%) – повторная. У всех также был 3-й триместр беременности (35–36 неделя).
Во 2-ю группу сравнения были включены 16 небеременных женщин с окклюзиями ветвей центральной вены сетчатки (ЦВС). Их возраст составил от 34 до 45 лет, в среднем 38±3,4 года. Окклюзии ветвей ЦВС были представлены ее верхне-височными и нижне-височными ветвями.
Группу контроля составили 20 здоровых, небеременных женщин аналогичного возраста: от 19 до 38 лет, в среднем 26±5,4 года, без соматической и глазной патологии.
У беременных женщин 1-й группы сравнения во всех случаях роды прошли естественным путем, без осложнений.
В основной группе у 32 чел. (70%) роды прошли естественным путем, у 14 женщин (30%) – путем кесарева сечения.
Всем пациенткам, наряду с общеофтальмологическим обследованием (биомикроскопия, обратная офтальмоскопия), проводилось исследование гемодинамики макулярной области с помощью оптического когерентного томографа с функцией ангиографии (ангио-ОКТ) (Optovue RTVue XR Avanti, Optovue Inc, США). Использовался протокол сканирования «HD Angio Retina 6×6», оценивались следующие показатели:
- общая средняя плотность поверхностного сосудистого сплетения в макулярной области (Density Superficial – DS, %);
- плотность поверхностного сосудистого сплетения в фовеа (Density Fovea – DF, %);
- плотность поверхностного сосудистого сплетения в парафовеа (Density Parafovea – DP, %);
- площадь аваскулярной зоны сетчатки (Non Flow Area – NFA, мм2).
Субфовеальная толщина хориоидеи (СТХ, мкм) определялась с использованием протокола Retina Map: в ручном режиме, расстояние по вертикали от пигментного эпителия до граница склера/хориоидея [20].
Исследовались оба глаза. Для анализа брались значения одного из глаз, имевших наихудшие показатели. В основной и в 1-й группе сравнения показатели ангио-ОКТ изучались в динамике: на 35–36 неделе беременности (3-й триместр) и спустя 6–9 мес. после родов.
Всей совокупности женщин проводилось также лабораторное определение уровня эндотелина-1 (Э) в слезной жидкости (СЖ). Использовался метод иммуноферментного анализа с помощью коммерческого набора Endotelin (1–21) фирмы Biomedica (Австрия). В основной группе и в 1-й группе сравнения данное исследование выполнялось в 3-м триместре.
Статистическая обработка данных выполнялась с помощью программы IBM SPSS Statistics 20. Данные представлены в виде M±σ, где: M – среднее значение, σ – стандартное отклонение. Нормальность распределений проверялась по критерию Шапиро–Уилка. Множественные сравнения групп производились с помощью дисперсионного анализа с последующими апостериорными тестами Тьюки и Шеффе при критическом уровне значимости, равном 0,01. Рассчитывались коэффициенты корреляции Пирсона r.
Результаты
Рис. 3. ОКТ макулярной области правого глаза пациентки Н. Фокальный макулярный отек, увеличение объема макулы
Fig. 3. OCT of the macular area of the right eye of the patient N. Focal macular edema, an increase in the volume of the macula
Рис. 4. Ангио-ОКТ и ОКТ макулярной области правого глаза пациентки М. Обширные зоны капиллярной неперфузии по ходу верхне-височной ветви центральной вены сетчатки, диффузный макулярный отек, субфовеальная отслойка нейроэпителия
Fig. 4. Angio-OCT and OCT of the macular area of the right eye of patient M. Extensive area of capillary non-perfusion along the superior temporal branch of the central retinal vein diffuse macular edema, subfoveal detachment of the neuroepithelium
Наиболее высокие значения среднего уровня Э в СЖ имели место в основной группе и во 2-й группе сравнения (2,5±1,1 и 2,6±0,4 нг/мл соответственно). Их значения оказались сопоставимыми и не имели значимых отличий между собой (р> 0,05). В то же время данный показатель оказался значимо ниже в контроле и 1-й группе сравнения (0,6±0,14 и 0,65±0,15 нг/мл соответственно, р<0,01). В них он был практически сопоставим между собой (р> 0,05).
В 1-й группе сравнения в 3-м триместре беременности показатели DS, DF, DP, NFA и СТХ имели статистически значимые отличия от контроля (р<0,01). Но через 6–9 мес. после родов различия показателей DF, NFA и СТХ исчезли, хотя разница значений DS, DP осталась.
Во 2-й группе сравнения обнаружено статистически значимое снижение показателей DS, DF, DP и СТХ в сравнении с контролем и показателями 1-й группы сравнения в 3-м триместре (р<0,01). При этом отмечено статистически значимое превышение показателя NFA в сравнении с контролем (р<0,01) и незначимое превышение данного показателя в 1-й группе сравнения (р> 0,05).
В основной группе в 3-м триместре средние значения DS, DF, DP имели статистически значимые отличия от контрольной группы и от 1-й группы сравнения, р<0,01 (рис. 1). Не выявлено статистически значимых отличий показателя NFA и СТХ между основной группой и 1-й группой сравнения (0,531±0,170 мм2 и 228±16 мкм против 0,476±0,109 мм2 и 237±12 мкм, р> 0,05). Спустя 6–9 мес. после родов в основной группе средние значения показателей DS, DF, DP статистически значимо повысились: с 43,1±2,3; 18,1±3,4; 35,0±3,8% до 48,2±2,5; 27,2±5,5 и 43,2±3,7% соответственно (р<0,01). Но при этом сохранялись их статистически значимые различия с контролем (р<0,01). Средний показатель СТХ в основной группе через 6–9 мес. после родов также значимо повысился (с 228±16 до 268±17, р<0,01). При этом средний показатель NFA в основной группе хотя и уменьшился, но незначимо (с 0,531±0,170 до 0,461±0,098 мм2, р> 0,05).
При динамическом наблюдении женщин основной группы оказалось, что через 1,5–3 года после родов у 8 чел. (17%) развились окклюзии ветвей ЦВС (7 глаз (88%) – верхне-височной, один глаз (12%) – нижне-височной ветви). Во всех глазах это сопровождалось множественными ретинальными геморрагиями по ходу пораженных венозных ветвей и в макуле диффузным или фокальным макулярным отеком, «ватообразными» очагами по ходу пораженной сосудистой ветви (рис. 2, 3).
При сканировании макулярной зоны этих 8 глаз с помощью оптического когерентного томографа (CIRRUSHD OCT модель 4000 фирмы Carl Zeiss, протокол Macular Cube 512×128 Combo) выявлено, что объем макулы во всех глазах был повышен, составив 8,3–10,2 мм3. В глазу с ишемическим отеком, по данным ангио-ОКТ, имели место обширные зоны ретинальной неперфузии (рис. 4).
Для углубленного выяснения вероятных причин развития сосудистой ретинальной патологии, возможно, взаимосвязанных с перенесенной ПЭ, нами был проведен ретроспективный анализ исходного состояния показателей содержания Э в СЖ и ангио-ОКТ у данных 8 женщин (17%, 1-я подгруппа основной группы).
Проведен их сравнительный анализ с аналогичными показателями остальных 38 женщин (83%) основной группы, у которых не развилась сосудистая ретинальная патология (2-я подгруппа). Данные отражены в табл. 2.
Как видно из табл. 2, в 3-м триместре беременности у всех 8 женщин с развившейся сосудистой ретинальной патологией показатели уровня Э в СЖ оказались исходно высокими: от 4,0 до 5,8 нг/мл, в среднем составив 4,7±0,5 нг/мл. У 38 женщин уровень Э в СЖ оказался статистически значимо ниже (от 1,0 до 3,8 нг/мл, в среднем 2,2±0,7 нг/мл, р<0,01). При углубленном сравнительном изучении динамики изучаемых показателей ангио-ОКТ в обеих подгруппах после родов нами выявлена характерная закономерность. Она проявлялась отсутствием тенденции к значимому повышению показателей DS, DF, DP и СТХ через 6–9 мес., а также увеличением NFA у женщин 1-й подгруппы основной группы (табл. 2). В то же время у большинства женщин 2-й подгруппы основной группы все 5 исследуемых ангио-ОКТ показателей значительно улучшились к 6–9 мес. после родов (p<0,01).
Выявив данные закономерности, мы затем исследовали степени взаимосвязи показателей ангио-ОКТ через 6–9 мес. после родов с уровнем Э в СЖ в 3-м триместре беременности у всех пациентов основной группы.
Получены прямые и обратные корреляционные взаимосвязи умеренной степени выраженности между содержанием Э в СЖ и следующими показателями ангио-ОКТ:
1) «DS» – r=-0,45 (p<0,01);
2) «DF» – r=-0,62 (p<0,01);
3) «DP» – r=-0,53 (p<0,01);
4) «NFA » – r=0,69 (p<0,01);
5) «СТХ» – r= -0,57 (p<0,01).
Обсуждение
Таблица 1 Сравнительная характеристика содержания эндотелина-1 и показателей ангио-ОКТ макулы в группах
Table 1 Comparative characteristics of the content of endothelin-1 and indicators of angio-OCT of the macula in groups
Таблица 2 Сравнительная характеристика показателей ангио-ОКТ в подгруппах со сформировавшейся сосудистой патологией заднего отрезка глаза и без нее
Table 2 Comparative characteristics of angio-OCT parameters in subgroups with a developed vascular pathology of the posterior segment of the eye and without it
Нами выявлены различные варианты динамики содержания уровня Э в СЖ в 3-м триместре и в постродовом периоде, определена высокая степень его влияния на состояние сосудистого русла макулы и хориоидеи. Так, у большинства женщин основной группы уровень Э в СЖ в 3-м триместре был невысоким, в пределах от 1,0 до 3,8 нг/мл (38 чел., 83%). У 8 женщин с развившейся после родов сосудистой ретинальной патологией (17%) выявлены его наиболее высокие исходные значения в 3-м триместре (4,0–5,8 нг/мл). Показатели ангио-ОКТ в 3-м триместре у них оказались снижены, хотя значимо не отличались от 2-й подгруппы. Но характерным отличием 1-й подгруппы оказалось то, что через 6–9 мес. после родов в ней не произошло положительной динамики данных показателей, в отличие от 2-й подгруппы, где их значения к этому сроку приблизились к показателям контроля и 1-й группы сравнения (табл. 2).
Ввиду этого, можно утверждать, что вероятный патогенетический механизм формирования сосудистой ретинальной патологии после перенесенной ПЭ обусловлен ЭД. Данное утверждение подкрепляется выявленными умеренными корреляционными взаимосвязями между уровнем Э в СЖ и показателями ангио-ОКТ.
Патогенетический механизм ЭД реализуется ангиоспазмом, замедлением кровотока, снижением реологических свойств крови. Соответственно, высокий уровень Э повлек за собой расширение ретинальных ишемических полей, снижение толщины слоя хориоидеи, что объективно свидетельствует о снижении уровня гемодинамики в заднем отрезке глаза.
Результаты проведенных исследований показали, что повышение уровня Э в СЖ свыше 4,0 нг/мл (что имело место у всех 8 женщин 1-й подгруппы основной группы) создало высокий риск формирования сосудистой ретинальной патологии за счет вышеприведенных патогенетических механизмов (окклюзии ветвей ЦВС). Можно утверждать, что данный показатель является фактором высокого риска формирования сосудистой ретинальной патологии.
Но поскольку определение уровня Э в СЖ в клинических условиях затруднено, соответственно, объективными косвенными признаками риска сосудистых ретинальных расстройств, по нашему мнению, может являться отсутствие тенденции к нормализации через 6–9 мес. после родов сниженных в 3-м триместре показателей ангио-ОКТ.
Следует особо отметить тот факт, что у всех 8 женщин спустя 6–9 мес. после родов показатели ангио-ОКТ оказались сопоставимыми с таковыми 2-й группы сравнения, где уже сформировалась сосудистая ретинальная патология.
Полученные сведения имеют важное практическое значение, поскольку позволят формировать группу повышенного риска формирования сосудистой ретинальной патологии среди женщин, перенесших ПЭ. Проведение их углубленного диспансерного наблюдения с проведением профилактического патогенетического лечения ЭД должно снизить риск развития сосудистой ретинальной патологии [28].
Выводы
1. Показатель уровня Э в СЖ отражает наличие и степень тяжести изменений изучаемых показателей ангио-ОКТ макулярной зоны.
2. У женщин с ПЭ в 3-м триместре беременности имело место статистически значимое повышение уровня Э в СЖ и ухудшение показателей ангио-ОКТ макулярной зоны. Через 6–9 мес. после родов средние значения показателей ангио-ОКТ в основной группе имели тенденцию к нормализации.
3. У женщин с венозными окклюзиями ветвей ретинальных вен выявлены статистически значимо повышенные значения уровня Э в СЖ в сравнении с контролем, сочетавшиеся со сниженными показателями ангио-ОКТ макулярной зоны.
4. У всех 8 женщин основной группы со сформированной через 1,5–3 года после родов сосудистой ретинальной патологией исходно имели место наиболее высокие значения уровня Э в СЖ (от 4,0 до 5,8 нг/мл); спустя 6–9 мес. после родов сниженные показатели ангио-ОКТ отличались отсутствием значимой положительной динамики.
5. Вероятный патогенетический механизм формирования сосудистой ретинальной патологии у женщин с ПЭ в постродовом периоде реализуется через формирование и прогрессирование ЭД в регионарной сосудистой системе глаза, что выражается ангиоспазмом, формированием ишемических полей в макуле, уменьшением толщины хориоидеи.
6. Для формирования группы риска сосудистой ретинальной патологии в постродовом периоде у женщин с ПЭ необходимо выполнять ангио-ОКТ макулярной зоны в динамике: в 35–36 недель беременности и через 6–9 мес. после родов. Группой риска следует считать случаи отсутствия тенденции к нормализации через 6–9 мес. после родов показателей ангио-ОКТ, сниженных в 3-м триместре: DS, DF, DP, СТХ, а также повышенного показателя NFA. Женщинам, входящим в группу риска, необходимо проводить диспансерное наблюдение у офтальмолога, назначать курсы профилактической терапии, направленной на коррекцию ЭД (антиоксиданты, ретинопротекторы). Такой подход, вероятно, способен снизить риск развития сосудистой ретинальной патологии.
