Рис. 1. ОКТ сетчатки пациентки Н. до (а, в) и после лечения (б, г). Слева – горизонтальные сканы сетчатки (а, б), справа – карты толщины сетчатки (в, г)
Fig. 1. Patient N., female, OCT of the retina before (a, b) and after treatment (b, d). Left – horizontal retinal scans (a, b), right – retinal thickness maps (b, d)
Рис. 2. Пациентка Т. ОКТ макулярной области правого глаза в динамике: а) до лечения: ВМТ с многофокусной фиксацией; б) через 1 мес. от начала лечения; в) через 2 мес.; г) через 11 мес.
Fig. 2. Patient T., female, OCT of the right eye’s macular area in dynamics: a) before treatment: VMT with multifocus fixation; b) 1 month from the beginning of treatment; c) 2 months; d) 11 months
Преимущества нехирургического лечения ВМТ очевидны. Несопоставимы материальные затраты на проведение хирургического лечения с затратами на амбулаторно производимую интравитреальную инъекцию. Кроме того, нельзя не отметить существенно меньший риск возникновения интра- и послеоперационных осложнений. Именно этими фактами обусловлен общемировой интерес к микроинвазивному нехирургическому лечению ВМТ. В настоящее время в зарубежной практике активно применяется технология лечения ВМТ интравитреальным введение мокриплазмина. Указанный препарат, получаемый с использованием генно-модифицирующих технологий, представляет собой усеченную часть человеческого плазмина, в котором оставлена только активная протеолитическая часть белка. По мнению производителей окриплазмин за счет протеолитической активности разрушает белки, обеспечивающие связь стекловидного тела с поверхностью сетчатки (ламинин и фибронектин), кроме того, имеются упоминания о том, что окриплазмин может разрушать коллаген стекловидного тела [2]. В результате разрушения связи стекловидного тела с поверхностью сетчатки происходит задняя отслойка стекловидного тела и устранение тракционного воздействия, что и дает лечебный эффект. Однако в отечественной практике применение окриплазмина невозможно, так как отсутствует его регистрация для применения на территории РФ.
В связи с актуальностью и высоким интересом к нехирургическому лечению ВМТ, был разработан метод нехирургического лечения ВМТ с применением интравитреального введения бактериальной коллагеназы отечественного производства [3, 4].
Бактериальная коллагеназа утверждена для применения в клинической практике для лечения широкого спектра патологических состояний, в том числе для интравитреального введения в 1983 г. [5].
В 2016 г. в аспекте интравитреального применения бактериальной коллагеназы в хирургическом лечении отслойки сетчатки Письменской В.А. показана возможность безопасного интравитреального применения препарата в дозе 30 КЕ и экспозиции 10 минут [6]. Исследование цитотоксичности препарата в широком диапазоне дозы и экспозиции, произведенные в 2018 г., показали, что дозировка препарата до 15 КЕ / 100 мкл (150 КЕ / 1 мл) не несет в себе потенциальной опасности токсического воздействия на биологические ткани при максимальной экспозиции. Доза в 30 КЕ / 100 мкл (300 КЕ / 1 мл) может оказать незначительное токсическое воздействие на окружающие ткани при условии максимальной экспозиции, которая составила 24 часа [7].
Цель
Изучить эффективность разработанного метода нехирургического лечения ВМТ различной протяженности с применением препарата бактериальной коллагеназы отечественного производства.
Материал и методы
В исследуемую группу вошли 63 пациента (65 глаз), из них 61 – женщины, 2 – мужчины. Возраст пациентов составил от 44 до 83 лет (средний возраст 66,9±5,5 года). Длина глаза была в диапазоне от 19,90 до 24,98 мм (среднее значение 23,01±1,62 мм). В 7 случаях (10,7%) глаза были артифакичными.
Всем пациентам были проведены общие и специальные методы обследования. Острота зрения была от 0,1 до 1,0 (среднее значение 0,49±0,08). Внутриглазное давление находилось в пределах нормальных значений (17,8±2,4 мм рт.ст.). Во всех случаях ВМТ была диагностирована методом оптической когерентной томографии (ОКТ). Длительность существования ВМТ была от 3 до 24 мес. Протяженность ВМТ варьировала от 20 до 3100 мкм.
После предварительной пробы на переносимость препарата за 48 часов до лечения пациентам проводилась инъекция 0,1 мл раствора бактериальной коллагеназы, содержащей 5 КЕ (клостридиальных единиц) фермента.
Предварительно раствор приготовляли с использованием сбалансированного солевого раствора BSS. Методика введения аналогична инъекции ингибиторов ангиогенеза.
Пациентам было рекомендовано применение раствора пиклоксидина в виде глазных капель в течении 5 дней после процедуры. Контрольный осмотр выполняли в первый, третий и седьмой дни после процедуры. Оценку результатов проводили через 1 мес. после инъекции по данным максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) и ОКТ.
Статистическую обработку осуществляли с использованием программ Microsoft Excel, Statistica 10. Показатели приведены в формате М±σ, где: M – среднее значение показателя, σ – стандартное отклонение. Все показатели имели нормальное распределение. Количественные показатели сравнивали с использованием t-критерия Стьюдента. Достоверными считали различия при p<0,05. Корреляционный анализ проводили с вычислением рангового коэффициента корреляции Спирмена (r).
Результаты
Рис. 3. ОКТ-сканограммы пациента Н. до и после лечения: а) ОКТ макулярной области до лечения; б) через 7 дней после лечения; в) через 2 мес. от начала лечения; ВМТ устранена, макулярный профиль приблизился к нормальному; г) через 5 мес. от начала лечения, произошло восстановление профиля макулы, ОКТ признаки наличия друз
Fig. 3. OCT scans of patient N., male, before and after treatment: a) OCT of the macular area before treatment; b) 7 days after the treatment; c) 2 months after the treatment; VMT is eliminated, the macular profile is close to a normal one; d) 5 months after the treatment, there was a restoration of the macular profile, drusen
Рис. 4. ОКТ-сканограмма (слева) и 3D-реконструкция поверхности макулярной области сетчатки (справа) до (а) и после (б) лечения
Fig. 4. OCT-scan (left) and 3D reconstruction of the macular retina surface (right) before (a) and after (b) treatment
В 22 случаях, в том числе в 3 случаях, где произошло самопроизвольное разрешение ВМТ, наблюдалась изолированная ВМТ, в 43 случаях наблюдалась осложненная ВМТ. В связи с этим нами была проведена оценка эффективности предлагаемой методики у пациентов с осложненной ВМТ для определения возможности применения бактериальной коллагеназы у таких пациентов.
В 29 случаях (44,6%) ВМТ сочеталась с МО с минимальным диаметром от 50 до 545 мкм. Из них в 15 случаях (51,7%) после лечения удалось добиться не только устранения ВМТ, но и закрытия МО (диаметр от 100 до 545 мкм), в 12 случаях (41,4%) удалось добиться устранения тракции, но без закрытия МО (диаметр от 50 до 350 мкм). В 2 случаях (6,9%) не удалось достигнуть устранения тракции и соответственно закрытия МО (диаметр 230 и 530 мкм).
В 14 случаях (21,5%) витреомакулярная тракция сочеталась с эпиретинальным фиброзом. Из них в 9 случаях (64,3%) удалось добиться разрешения ВМТ и эпиретинального фиброза с улучшением остроты зрения. После лечения пациенты не предъявляли жалоб на метаморфопсии и зрительный дискомфорт. В 5 случаях (35,7%) не отмечено разрешения ВМТ и эпиретинального фиброза.
Полученные данные показывают, что предлагаемая методика может быть использована не только в случаях изолированной ВМТ, но и в осложненных случаях, при сочетании с МО или эпиретинальным фиброзом. При этом в ряде случаев удается добиться излечения обоих патологических комбинаций, не прибегая к хирургическому лечению.
Проводили оценку МКОЗ до лечения и не ранее чем через 1 мес. после. У всех пациентов МКОЗ до лечения составила в среднем 0,48±0,23, после лечения 0,65±0,25. В среднем МКОЗ повысилась на 0,17±0,21 (p<0,001).
Была исследована возможная взаимосвязь между протяженностью фиксации СТ к сетчатке в макулярной области и исходом лечения. В 48 случаях, где удалось добиться разрешения ВМТ, протяженность фиксации СТ к сетчатке в макулярной области варьировала от 20 до 3100 мкм и в среднем составила 581,2±419,5 мкм. В 14 случаях, где после лечения ВМТ сохранилась, протяженность фиксации варьировала от 100 до 1500 мкм и в среднем составила 446,3±361,3 мкм. Различия в протяженности фиксации между двумя группами статистически не значимы (p> 0,05), что свидетельствует об отсутствии влияния протяженности ВМТ на исход лечения. Был проведен регрессионный анализ влияния протяженности ВМТ на исход лечения. Корреляционная связь слабая положительная (r=0,04). Статистическая значимость коэффициента корреляции низкая (p> 0,05), что опровергает возможное предположение о влиянии протяженности фиксации СТ в макулярной области на исход лечения.
В некоторых случаях наблюдались побочные эффекты. В 19 случаях (27,7%) наблюдалось помутнение стекловидного тела, которое полностью проходило к моменту контрольного осмотра без дополнительного лечения. В 17 случаях (26,2%) были отмечены петехиальные кровоизлияния в сетчатке, которые также рассасывались в течение месяца после проведенного лечения и не требовали специальной терапии. В 4 (6,2%) случаев развилась асептическая воспалительная реакция, приведшая к образованию иридохрусталиковых синехий. Этим пациентам дополнительно назначали инстилляции мидриатика и противовоспалительную терапия, что приводило к купированию побочного эффекта.
В 3 случаях (4,6%) после успешного разрешения витреомакулярной тракции произошло смещение стекловидного тела кпереди с развитием вторичной внутриглазной гипертензии. Этим пациентам было проведено хирургическое лечение: витрэктомия с ленсэктомией и имплантацией интраокулярной линзы.
Обсуждение
В связи с отсутствием аналогичных методик лечения ВМТ в отечественной практике возможным было сравнение эффективности лечения с аналогичной зарубежной методикой. По данным различных исследователей эффективность лечения ВМТ с применением окриплазмина колеблется в довольно широких пределах от 26,5% [8] до 71% [9]. Рандомизированные мультицентровые исследования демонстрируют следующую результативность: MIVI–TRUST – 26,5% [8], OASIS – 41,7% [10, 13]; ORBIT – 45,8% [11, 13]; нерандомизированное исследование OVIID–I – 47,4% [12, 13]. Разброс показателей результативности объясняется различными критериями отбора пациентов [13]. Рекомендации по отбору пациентов с ВМТ для получения максимальной результативности лечения предложены William E. Smiddy [14]: «для достижения максимальной результативности, в случае наличия макулярного отверстия, оно должно быть минимального размера, ВМТ короткой протяженности, желательно отсутствие сопутствующей эпиретинальной мембраны, желательно факичный пациент женского пола. Пациенты с большими макулярными отверстиями, обширной ВМТ, сопутствующими эпиретинальными мембранами больше подходят для проведения им витрэктомии». Противопоказанием к применению окриплазмина является сочетание ВМТ с эпиретинальным фиброзом, при котором, по мнению производителей, применение препарата мало или неэффективно. К настоящему времени в Европе и Америке произведено более 25000 лечебных процедур, на основании анализа которых показана ограниченная эффективность препарата в лечении ВМТ. В России применение препарата невозможно из-за отсутствия регистрации к применению.
Применение бактериальной коллагеназы показало более высокую эффективность (73,9%) по сравнению с окриплазмином. При этом препарат возможно применять при любой протяженности ВМТ, сопутствующих эпиретинальном фиброзе или макулярном отверстии диаметром до 550 мкм. Таким образом, применение бактериальной коллагеназы может быть методом выбора в лечении ВМТ, в том числе в случаях сочетания с эпиретинальным фиброзом или макулярным отверстием.
Полученные результаты иллюстрируются клиническими примерами.
Клинический пример 1. Пациентка Н., 68 лет, обратилась с жалобами на появление искажений при рассматривании предметов правым глазом около 18 мес. назад. МКОЗ 0,8. Длина передне-задней оси глаза 22,69 мм. Центральное и периферическое поле зрения без особенностей. При биомикроофтальмоскопии изменений не обнаружено. По данным ОКТ выявлена ВМТ протяженностью 1603 мкм с формированием ламеллярного МО (рис. 1а, в). Проведено интравитреальное введение раствора бактериальной коллагеназы в дозе 5 КЕ. При осмотре на 1, 3, 5 и 7 дни после лечения жалоб не предъявляла, среды прозрачны, передний отдел глаза, СТ и сетчатка без особенностей. Через 1 мес. после лечения пациентка отметила улучшение зрения, исчезновение искажений предметов. МКОЗ 0,9. Глаз спокоен, среды прозрачны, передний отдел глаза, СТ, сетчатка без особенностей. По данным ОКТ выявлено устранение ВМТ, макулярный профиль практически полностью восстановлен, сохраняются 2 небольшие интраретинальные кисты (рис. 1б, г).
Заключение
Интравитреальное введение бактериальной коллагеназы – эффективный нехирургический способ лечения ВМТ, позволяющий более чем в 70% случаев обеспечить устранение ВМТ с улучшением зрительных функций. Помимо устранения ВМТ, удается добиться закрытия МО, ассоциированных с ВМТ в 50% случаев и разрешения эпиретинального фиброза в 64% случаев. Предлагаемая методика может быть использована как метод выбора или методика первого этапа в лечении ВМТ.
