Гипотензивный эффект фиксированной комбинации нетарсудил/латанопрост: предварительные данные рандомизированного клинического исследования фазы 3 с периодом наблюдения 3 месяца

     Основным фактором риска потери поля зрения при глаукоме является повышенное внутриглазное давление (ВГД). В нескольких клинических исследованиях показано, что чем больше снижается уровень ВГД на фоне терапии, тем меньше прогрессирует заболевание (Kass M.A. et al., 2002; Heijl A. et al., 2002; Chauhan B.C. et al., 2008). Для снижения ВГД разработан ряд гипотензивных глазных капель, однако для многих пациентов монотерапия оказывается недостаточной, и для достижения целевого ВГД им требуется несколько лекарственных препаратов (Kass M.A. et al., 2002; Lichter P.R. et al., 2001). Фиксированные комбинации удобны в применении: они упрощают лечение заболевания и увеличивают комплайенс. Аналоги простагландинов являются наиболее эффективными средствами, снижающими ВГД, но фиксированных комбинаций с ними на офтальмологическом рынке мало.

    У большинства пациентов с первичной открытоугольной глаукомой ВГД повышается из-за аномально высокой сопротивляемости трабекулярной сети оттоку внутриглазной жидкости (Stamer W.D. et al., 2012). Причины повышенной сопротивляемости трабекулярного оттока до конца не ясны, но процесс явно сопровождается изменением тонуса и жесткости элементов трабекулы, перестройкой экстрацеллюлярного матрикса и нарушением проницаемости внутренней стенки Шлеммова канала (Stamer W.D. et al., 2012; Acott T.S. et al., 2008).

    Для большинства стандартных гипотензивных средств пораженная трабекулярная сеть не является мишенью (Donegan R.K. et al., 2016). Напротив, новое лекарственное средство ингибитор Rho-киназы (ROCK) нетарсудил снижает ВГД путем нескольких механизмов: увеличивает трабекулярный отток (Wang R.F. et al., 2015; Ren R. et al., 2016), уменьшает продукцию водянистой влаги и снижает давление в эписклеральных венах (Kazemi A. et al., 2018; Kiel J.W. et al., 2015). Аналоги простагландинов, из которых наиболее часто назначаемым препаратом является латанопрост, снижают ВГД в основном за счет увеличения увеосклерального оттока (Prum B.E. Jr. et al., 2016). Поскольку нетарсудил и латанопрост имеют различные механизмы действия, их сочетание, возможно, будет давать еще более выраженный гипотензивный эффект.

    Цель данного исследования – сравнить гипотензивную эффективность и безопасность фиксированной комбинации ингибитора Rho-киназы нетарсудила и латанопроста с монотерапией нетарсудилом или латанопростом.

    Гипотензивная эффективность и безопасность фиксированной комбинации (ФК) ингибитора Rho-киназы нетарсудила и латанопроста изучается в рандомизированном, двойном-слепом, контролируемом клиническом исследовании фазы 3 MERCURY-1 со сроком наблюдения 12 месяцев. В данной статье представлены предварительные результаты исследования MERCURY-1, включающие запланированный анализ данных первичной конечной точки со сроком наблюдения 3 месяца.

    Взрослые пациенты с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией с уровнем ВГД без капель от 20 до 36 мм рт. ст. при измерении в 8.00 часов утра были разделены случайным образом на три группы: получающие ФК нетарсудил/латанопрост; получающие нетарсудил 0,02%; получающие латанопрост 0,005% сроком до 12 месяцев.

    Первичная конечная точка исследования – среднее ВГД при измерении в 8.00 часов, 10.00 часов и 16.00 часов через 2 недели, 6 недель и 3 месяца после начала терапии.

    После начала терапии в группе ФК нетарсудил/латанопрост ВГД варьировало в диапазоне от 14,8 до 16,2 мм рт. ст.; в группе нетарсудила – от 17,2 до 19,0 мм рт. ст.; в группе латанопроста – от 16,7 до 17,8 мм рт. ст. (рис.). ФК нетарсудил/латанопрост соответствовала критериями превосходства над каждым из вариантов монотерапии в каждой из 9 временных точек (все значения P<0,0001). ФК нетарсудил/латанопрост снижала ВГД по сравнению с нетарсудилом на дополнительные 1,8-3,0 мм рт. ст., а по сравнению с латанопростом – на дополнительные 1,3-2,5 мм рт. ст.

    Через 3 месяца после начала терапии процент пациентов с суточным уровнем ВГД менее 15 мм рт. ст. в группе ФК нетарсудил/латанопрост составил 43,5%, в группе нетарсудила – 22,7%, в группе латанопроста – 24,7%.

    Нежелательных явлений, связанных с терапией, было мало, и они были умеренно выражены. Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением была гиперемия конъюнктивы (ФК нетарсудил/латанопрост – 53,4%; нетарсудил – 41,0%; латанопрост – 14,0%), которая привела к отказу от терапии 7,1% пациентов, принимающих ФК нетарсудил/ латанопрост, 4,0% пациентов, принимающих нетарсудил, и 0% пациентов, принимающих латанопрост.

    Согласно рекомендациями American Academy of Ophthalmology целью первичных назначений при глаукоме является снижение ВГД на 20-30 и более процентов от исходного уровня (Prum B.E. Jr. et al., 2016). По результатам проведенного исследования у значительно большего количества пациентов, использующих ФК нетарсудил/латанопрост удалось достичь снижения ВГД на ≥30% (64,5%) по сравнению с пациентами, использующими только нетарсудил (28,8%) или латанопрост (37,2%). Эти данные свидетельствуют о том, что нетарсудил обеспечивает дополнительное снижение ВГД при использовании его в виде ФК с латанопростом. По всей вероятности, компоненты ФК дополняют действие друг друга: латанопрост увеличивает увеосклеральный отток, а нетарсудил увеличивает отток через трабекулу.

    По результатам Advanced Glaucoma Intervention Study VII у пациентов с глаукомой и уровнем ВГД <18 мм рт. ст. на гипотензивной терапии замедлялось прогрессирование нарушений поля зрения, а у пациентов с уровнем ВГД <14 мм рт. ст. – прогрессирования болезни за период наблюдения вообще не было отмечено. По предварительным результатам исследования MERCURY-1 через 3 месяца лечения уровня ВГД <18 мм. ст. удалось добиться у 82,0% пациентов, использовавших ФК нетарсудил/латанопрост, у 53,5% пациентов, использовавших нетарсудил, и у 69,1% пациентов, использовавших латанопрост. В два раза больше пациентов, использовавших ФК нетарсудил/латанопрост, добились уровня ВГД <14 мм рт. ст. по сравнению с использованием нетарсудила или латанопроста по отдельности (32,5% vs 13,6% и 14,8% соответственно).

    Однократное применение ФК нетарсудил/латанопрост снизило ВГД статистически значимо сильнее, чем монотерапия нетарсудилом или латанопростом в каждой из 9 временных точек в течение 3 месяцев наблюдения с приемлемым уровнем безопасности.

    

    Sanjay Asrani, Alan L. Robin, Janet B. Serle et al. Netarsudil/latanoprost fixed-dose combination for elevated intraocular pressure: three-month data from a randomized phase 3 trial. Am J Ophthalmol. 2019; 207. 248-257.