Онлайн доклады

Онлайн доклады

Актуальные вопросы офтальмологии

Актуальные вопросы офтальмологии

Сателлитные симпозиумы в рамках 18 Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии»

Сателлитные симпозиумы в рамках 18 Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии»

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Восток – Запад 2021 Международная онлайн конференция

Восток – Запад 2021 Международная онлайн конференция

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Грибковые поражения глаз Всероссийская научно-практическая  конференция

Грибковые поражения глаз Всероссийская научно-практическая конференция

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Пироговская офтальмологическая академия

Пироговская офтальмологическая академия

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Роговица V Новые достижения и перспективы

Конференция

Роговица V Новые достижения и перспективы

Научно-образовательные вебинары

Научно-образовательные вебинары

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Конгресс

Расширенное заседание Экспертного Совета по проблемам глаукомы и группы «Научный авангард»

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Съезда Общества офтальмологов России

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Конференция

Современные технологии лечения заболеваний глаз. Научно-практическая конференция

Пироговский офтальмологический форум

Конференция

Пироговский офтальмологический форум

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Конференция

Новые технологии в офтальмологии. Посвящена 100-летию образования Татарской АССР

Инновационные технологии диагностики и хирургического лечения патологии заднего отдела глазного яблока и зрительного нерва Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Инновационные технологии диагностики и хирургического лечения патологии заднего отдела глазного яблока и зрительного нерва Межрегиональная научно-практическая конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Особенности нарушения рефракции в детском возрасте Межрегиональная научно-практическая конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция

Конференция

Инновационные технологии диагностики, терапии и хирургии патологии переднего отдела глазного яблока, глаукомы и придаточного аппарата органа зрения Межрегиональная научно-практическая конференция

Онлайн доклады

Онлайн доклады

Актуальные вопросы офтальмологии

Актуальные вопросы офтальмологии

Сателлитные симпозиумы в рамках 18 Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии»

Сателлитные симпозиумы в рамках 18 Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии»

Вебинары компании  «Акрихин»

Вебинары компании «Акрихин»

Восток – Запад 2021 Международная онлайн конференция

Восток – Запад 2021 Международная онлайн конференция

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Белые ночи - 2021 Сателлитные симпозиумы в рамках XXVII Международного офтальмологического конгресса

Грибковые поражения глаз Всероссийская научно-практическая  конференция

Грибковые поражения глаз Всероссийская научно-практическая конференция

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Sochi Cornea 2021 Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Пироговская офтальмологическая академия

Пироговская офтальмологическая академия

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Актуальные вопросы офтальмологии. Круглый стол компании «Бауш Хелс»

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Лечение глаукомы: инновационный вектор. II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Роговица V Новые достижения и перспективы

Конференция

Роговица V Новые достижения и перспективы

Научно-образовательные вебинары

Научно-образовательные вебинары

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Сателлитные симпозиумы в рамках РООФ-2020

Все видео...
 Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст
УДК:617.735-007.281
DOI: https://doi.org/10.25276/2307-6658-2020-3-5-12

Новая концепция патогенеза ретинопатии недоношенных


     Развитие сосудов в глазу ребенка имеет много особенностей, которые играют большую роль и при развитии ретинопатии у недоношенного (РН) ребенка.

    Интраокулярные сосуды начинают развиваться с первого месяца гестации, достигая максимального развития приблизительно к 2—3 месяцам (капсулозрачковая мембрана, сосуды мезодермального стекловидного тела). С четвертого месяца гестации происходит их обратное развитие и полное исчезновение. В это время начинает развиваться сосудистая система сетчатки.

    Сетчатка плода в норме до 16 нед. гестации аваскулярна. Процесс нормального развития сосудов сетчатки включает две фазы: васкулогенез и ангиогенез [4, 11, 24, 27—29]. Васкулогенез осуществляется с 16-й до 22-й недели гестации и характеризуется формированием сосудов из эндотелиальных клеток-предшественников в пределах центральной сетчатки. В процессе васкулогенеза образуются четыре сосудистые аркады сетчатки. Васкулогенез — это кислороднезависимый процесс, и тканевая гипоксия, стимулирующая выработку фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), не играет ключевой роли для данной стадии развития ретинальных сосудов, в отличие от ангиогенеза.

    При нормальном внутриутробном развитии от диска зрительного нерва (ДЗН) на 16-й неделе гестации начинается рост мезенхимальной ткани, из которой в дальнейшем формируются сосуды сетчатки, которые идут от зрительного нерва кпереди, достигая зубчатой линии (ora serrata) в носовой части на 32-й неделе гестационного возраста. Васкуляризация сетчатки с височной стороны заканчивается лишь к 40–42-й неделе, поскольку расстояние от ДЗН до ora serrata в этой части глазного дна больше [24, 27–29].

    Ангиогенез является кислородзависимым процессом и развивается в ответ на циркуляторную гипоксию в ткани (инсульт, инфаркт, травма, аваскулярная сетчатка недоношенного ребенка и т.д.). В процессе ангиогенеза происходит развитие кровеносных сосудов из уже существующих, повышение их плотности на площади. Ангиогенез связан с многочисленными физиологическими процессами, включая эмбриогенез, заживление ран, регенерацию органов и женский репродуктивный цикл, а патологический ангиогенез наблюдается при опухолях, РН, диабете, возрастной макулодистрофии и т.д. На сегодняшний день хорошо изучена система ангиогенеза при различных процессах в организме, которая, к сожалению, уходит от внимания офтальмологов, изучающих РН.

    При преждевременном рождении ребенка васкуляризация сетчатки не завершена, и аваскулярная зона может занимать до 65—70%. В 70% случаев васкуляризация завершается успешно, но у каждого 3—4-го ребенка возникает угроза потери зрения, так как сосуды начинают расти аномально, внутрь глаза.

    Недоношенный ребенок рождается не готовым к жизни в атмосфере воздуха, а окружающая среда для него агрессивна. С одной стороны, кислород воздуха крайне важен для жизни, но, с другой стороны, при гипероксигенации он является высокотоксичным ядом, так как в нем сгорают все ферменты организма. Не менее опасна для организма и гипоксия тканей различного генеза, но, к счастью, организм снабжен мощными системами защиты от гипероксии и гипоксии.

    Спасает организм от кислородной агрессии (гипероксии) каскад защитных механизмов системы борьбы с гипероксией: гипероксия приводит к уменьшению возбуждения хеморецепторов сосудов и ослаблению импульсации от них в вегетативные центры ствола мозга. По этой причине замедляются дыхание и сердечный ритм, уменьшается объем легочной вентиляции, систолический и минутный объем сердца. Кровь депонируется в паренхиматозных органах, объем циркулирующей крови уменьшается.

    Если гипероксия не купируется, в работу вступают легочные механизмы (при избыточном поступлении кислорода спадается часть альвеол, и кровь, проходящая через них, имеет парциальное давление кислорода (рО2), равное венозной крови. Большая часть (до 30—40%) венозной крови может перебрасываться по шунтам в артериальное русло.

    При недостаточности этих усилий включается сосудистая ауторегуляция кровотока тканей. Этот механизм регулировки гемодинамики играет важнейшую роль в снабжении тканей кислородом, так как диффузия кислорода небольшая.

    В организме также есть тканевые механизмы, способные угнетать биологическое окисление различными ингибиторами и ферментами.

    При РН ключевую проблему составляют сосуды, их ангиогенез, циркуляторные расстройства, незрелая и несостоятельная защита от кислорода — сосудистая ауторегуляция, которая состоит из биомеханической и биохимической ауторегуляции. Наиболее исследована биохимическая и биомеханическая ауторегуляция кровотока глаза, которую в нашей стране изучали А.Я. Бунин (1971), Е.И. Сидоренко (1977) И.М. Корниловский (1982) [1, 5, 15].

    Е.И. Сидоренко в своих экспериментально-клинических исследованиях [15, 18] показал, что сосуды глаза обладают ауторегуляцией, подобной сосудам мозга. Биохимическая ауторегуляция обеспечивается двумя драйвами: кислородным — гипероксическим, или гипоксическим, драйвом (Г.Л. Зальцман и соавт., 1979) [2] и гиперкапническим, управляемым двуокисью углерода (СО2).

    Гипероксический драйв, охраняя ткани от избыточного поступления кислорода, суживает сосуды, ограничивая поступление кислорода и регулируя постоянный уровень его в тканях. При нарастании поступления кислорода в кровь сосуды суживаются вплоть до нарушения гемодинамики, циркуляторной гипоксии и даже ишемического некроза.

    C.T. Dollery и соавт. (1970) [31] отмечают, что вдыхание чистого кислорода сокращает сосуды сетчатки и уменьшает объем крови, циркулирующей в ней, в два раза. При дыхании чистым кислородом происходит большой выход СО2 с развитием гипокапнии, которая резко ухудшает диссоциацию оксигемоглобина и переход О2 из крови в ткани.

    Гиперкапнический драйв расширяет сосуды и облегчает поступление крови к тканям, способствуя вымыванию СО2 из тканей, облегчая диссоциации оксигемоглобина и усвоение кислорода тканями.

    Баланс работы этих двух драйвов обеспечивает постоянство концентрации кислорода в тканях за счет ауторегуляции кровотока в сосудах глаза.

    Е.И. Сидоренко отмечает различную индивидуальную чувствительность ауторегуляции к О2 и СО2 у разных взрослый людей [18]. У детей эта проблема еще более значительна.

    Гипоксия различного генеза также опасна для организма. Различают два типа гипоксии.

    I. Гипоксия в результате понижения парциального давления во вдыхаемом воздухе (атмосфера разрежена при подъеме на высоту, неполадки в подлодке).

    II. Гипоксия при заболеваниях в организме, которая, в свою очередь, подразделяется на:

    1) дыхательную (легочная): нарушение проходимости дыхательных путей (бронхоспазм); уменьшение дыхательной поверхности (отек); затруднение расправления легких (пневмоторакс, экссудат); нарушение вентиляционно-перфузионного отношения вследствие ухудшения легочного кровотока и альвеолярной вентиляции; избыточное шунтирование венозной крови; нарушение возбудимости дыхательного центра; нарушение проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны;

    2) сердечно-сосудистую гипоксию (циркуляторная), обусловленную проблемами в сердце и сосудах, затрудняющими гемодинамику и поступление крови с кислородом к тканям. Она играет важнейшую роль при РН;

    3) кровяную (гемическая): возникает при уменьшении кислородной емкости при кровопотерях, анемии, гидремии и нарушении гемоглобина связывать О2. При ацидозе сродство гемоглобина к О2 снижается.

    4) тканевую, которая возникает в результате угнетения биологического окисления различными ингибиторами и ферментами при гипофункции гипофиза, щитовидной и половых желез;

    5) смешанную, возникающую при комбинации нескольких форм гипоксий (шок, кровопотеря).

    Постоянно колеблющиеся потребности в кислороде при гипоксии компенсируются путем увеличения минутного объема сердца (учащение сердцебиения), увеличением скорости кровотока, снижения периферического сопротивления и расширения сосудов, углубления и учащение дыхания, выхода эритроцитов из депо крови, усиления гемопоэза. При сосудистых проблемах циркуляторная гипоксия устраняется за счет роста новых сосудов в аваскулярную зону, что особенно важно при РН.

    При РН особую роль играет система борьбы с циркуляторной гипоксией. Сегодня хорошо изучены ключевые факторы роста эндотелия сосудов при ангиогенезе. Убедительно доказана роль фактора индуцированного гипоксией (HIF-1α, HIF-1β), факторов роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1), плацентарного фактора роста (PLGF) в развитии как нормального, так и патологического ангиогенеза при РН.

    У недоношенных детей в первую доклиническую стадию РН в сыворотке крови определяется низкий уровень HIF-1α, HIF-1β и IGF-1, происходит снижение выработки VEGF под действием ретинальной гипероксии [30, 32, 33, 38], в то время как во второй фазе отмечается повышение сывороточной концентрации VEGF, приводящей к развитию неоваскуляризации, которая часто бывает неконтролируемой.

    В ангиогенезе важную роль играет фактор, индуцированный (индуцибельный) гипоксией, – HIF.

    Гипоксииндуцированный фактор (HIF-1α, HIF-1β) состоит из трех стабилизирующих гипоксию факторов: HIF-1, HIF-2 и HIF-3, реагирующих на разный уровень кислорода и обладающих разной временной реакцией. Факторы HIF-1α, HIF-1β постоянно синтезируется организмом, но они неустойчивы к О2 и быстро разрушаются. При гипоксии эти факторы сохраняются, накапливаются, нарастают и начинают стимулировать выработку VEGF [21—24, 27]. При гипероксигенации в сосудистой части сетчатки HIF1 разрушается кислородом и тормозится работа системы борьбы с циркуляторной гипоксии за счет снижения выработки VEGF.

    Вторым важным участником ангиогенеза является инсулиноподобный фактор роста (1GF-1). Он и его рецептор постоянно экспрессируются эндотелиальными клетками сосудов сетчатки, а также клетками ретинального пигментного эпителия. В период внутриутробного развития источником IGF-1 является преимущественно плацента, но преждевременное рождение ребенка приводит к резкому снижению уровня IGF-1 в сыворотке крови, поскольку утрачивается связь с материнским организмом. IGF-1 необходим для активации VEGF независимо от кислорода. IGF-1 и VEGF взаимодействуют на уровне эндотелиальных клеток. Длительное снижение IGF-1 — плохой прогностический признак для развития РН [33, 34, 37].

    Сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor или VEGF), ключевой участник ангиогенеза, был выделен в 1989 г. французским медиком Наполеоном Феррара. VEGF был сначала открыт как неидентифицированный, полученный из опухоли фактор, увеличивающий проницаемость микрососудов для жидкости (его даже назвали: сосудистый фактор проницаемости, VPF) [35, 36, 39].

    Изучению роли VEGF посвящено большое количество работ в кардиологии, терапии, гинекологии, нефрологии, диабете, атеросклерозе, инфаркте. VEGF играет ведущую роль в патологическом ангиогенезе при опухолевых заболеваниях и является провоспалительным цитокином, индуцирующим активность макрофагов и эндотелия [37, 39]. VEGF может быть как полезным, так и вредным фактором, вызывая неоваскуляризацию сетчатки недоношенного ребенка или атеросклеротической бляшки пожилого человека, что приводит к ее нестабильности.

    Подчеркну, что биохимической сутью расширения сосудов, неоваскуляризации и транссудации на глазном дне при РН являются повышенная активность VEGF, и в клинике оцениваются как признаки активного процесса.

    Нормальные функции VEGF — это создание новых кровеносных сосудов в эмбриональном развитии или после травмы, усиление роста мышц после физических упражнений, создание новых сосудов (коллатерального кровообращения) после инфаркта, инсульта, обеспечить рост сосудов в аваскулярную ткань при РН.

    Следует различать 2 вида VEGF с антагонистическим действием. Белки с дистальным сайтом VEGFxxx стимулируют ангиогенез. Белки с дистальным сайтом VEGFxxxb обладают противоположными антиангиогенными свойствами, которые после устранения гипоксии в тканях тормозят ангиогенез.

    Циркуляционный VEGFxxx связывается с рецепторами тирозинкиназы (VEGFRs) на поверхности эндотелиальных клеток, принуждая их к димеризации и активации. Взаимодействие между VEGF и рецептором активирует остаток тирозина, находящегося в интрацитоплазматической части рецептора, и запускает различные сигнальные каскады в эндотелиальных клетках, такие как пролиферация, миграция и увеличение сосудистой проницаемости. Эндотелиальные клетки, активированные VEGF, секретируют металлопротеиназы, расщепляющие матрикс оболочки сосуда. В результате эндотелиальные клетки получают возможность мигрировать и делиться.

    W. Zhоng и соавт. [40] в ходе эксперимента показали экспрессию VEGF в коронарных микроваскулярных эндотелиальных клетках. Они считают, что ангиогенез, образование новых сосудов из уже существующих, — сложный многоклеточный феномен, включающий пролиферацию капиллярных эндотелиальных клеток, инвазию их в сосудистый матрикс и образование капиллярных трубок.

    Разновидности VEGF. Описаны множественные рецепторные субтипы, которые могут частично объяснить множественность биологических эффектов VEGF: placenta-derived growth factor (PIGF), VEGF-А, VEGF-C, D, c-fos-induced growth factor (FIGF).

    Плацентарный фактор роста (Placental growth factor, PLGF) экспрессируется в плаценте и в меньшей степени в сердце, легких и щитовидной железе. Он связывается только с рецепторами VEGFR-1 и обеспечивает передачу внутриклеточных сигналов в эндотелиальных клетках и трофобластах. PLGF гомодимеры усиливают пролиферацию и миграцию эндотелия, проницаемость сосудов и ангиогенез (возможно, благодаря взаимодействию с VEGF или в результате стимуляции рекрутирования моноцитов).

    Семейство VEGF включает в себя 5 факторов роста: VEGF-A; VEGF-B; VEGF-C; VEGF-D; VEGF-E. Функции VEGF-А действуют селективно на сосудистый эндотелий, обеспечивая его стабильность, способствуя пролиферации, митозу и миграции клеток эндотелия, формированию тубул эндотелиальных клеток, создание в кровеносных сосудах просветов и в клетках эндотелия, вазодилатации. VEGF-B осуществляет эмбриональный ангиогенез (в частности, тканей миокарда). VEGF-C осуществляет ангиогенез лимфатических сосудов. VEGF-D — развитие лимфатических сосудов в легких, PIGF — васкулогенез (а также ангиогенез при ишемии, воспалении, заживлении ран и раке).

    Важную роль в физиологическом ответе на увеличение концентрации VEGF играют рецепторы к нему на поверхности различных клеток. Каждый вид VEGF соединяется со своим рецептором на поверхности эндотелиальных клеток. Белки семейства VEGF взаимодействуют с эндотелиальной клеткой через тирозинкиназные рецепторы.

    Рецептор VEGF 1-го типа (VEGFR1, Flt-1) (фермент, подобный тирозинкиназе, – Flt-1) экспрессируется гемопоэтическими стволовыми клетками, моноцитами, макрофагами и эндотелиальными клетками сосудов.

    Рецептор VEGF 2-го типа (VEGFR-2, Flk-1/KDR) (киназа-1 фетальной печени – KDR/Flk-1) экспрессируется эндотелиальными клетками кровеносных и лимфатических сосудов. VEGF 2-го типа, представляющие собой рецепторные тирозинкиназы, после связывания с лигандом VEGF подвергаются фосфорилированию.

    Рецептор VEGF 3-го типа (VEGFR-3, Flt-4) экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток вен и лимфатических сосудов в процессе более позднего развития. На нормальных клетках эндотелия в здоровом организме таких рецепторов нет.

    В стимуляции процессов ангиогенеза также участвуют цитокины интерлейкин-1β и фактор некроза опухоли α – как непосредственно, так и через стимуляцию экспрессии VEGF.

    Важную роль в ангиогенезе играет также оксид азота (NO). Он способствует поддержанию эндотелия в стабильном состоянии, которое необходимо для поддержания эндотелия в неактивном состоянии. Дисбаланс NO ведет к нарушению сосудистого тонуса.

    Основой ангиогенеза является эндотелий. VEGF — это специфический митоген для эндотелиальных клеток, и его роль в патогенезе формирования сосудов сегодня активно изучают. Большинство исследователей считают, что эндотелий – это метаболически активный эндокринный орган, служащий источником большого количества факторов и медиаторов, важных для поддержания гомеостаза.

    Существенную роль в формировании и поддержании просветов сосудов играют факторы роста эндотелия сосудов — VEGF121 и VEGF165. Вышеназванные факторы его увеличивают, тогда как VEGF189 уменьшают диаметр просвета сосудов.

    Патогенетическое значение повышенного уровня VEGF отмечают при почечной патологии, диабетической ретино- и нефропатии, гипертензии, атеросклерозе, сердечной недостаточности и считают его фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии и ее осложнений. У детей с РН исследователи отмечают более высокий уровень VEGF [11].

    Таким образом, ангиогенез — это сложный процесс, в котором участвует большое количество систем и факторов, ведущим из которых являются белки VEGF.

    Патогенез РН (Е.И. Сидоренко, 2016)

    В одном глазу недоношенного ребенка имеется как бы две сетчатки — одна погибает от гипероксии, другая — от циркуляторой гипоксии, стимулируя две системы гомеостазиса с противоположным действием. Баланс системы борьбы с гипероксией и системы борьбы с циркуляторной гипоксией сохраняют гомеостазис тканей. К сожалению, в глазу недоношенного ребенка два процесса протекают одновременно. Полагаю, что доминирование одной из них направляет ангиогенез по разным направлениям.

    Нормальный процесс ангиогенеза при РН протекает в 70—80% случаев. Он происходит, по нашему мнению, если гипоксия в аваскулярной части сетчатки занимает доминирующее место в глазу и начинает стимулировать систему борьбы с циркуляторной гипоксией. Циркуляторная гипоксия приводит к возрастанию гипоксиндуцированного фактора (HIF-1α, HIF-1β), который стимулирует выработку VEGFххх, а также инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и плацентарного фактора. VEGFххх входит в контакт с рецепторами эндотелия, блокируется трансаминаза, что приводит к деполяризации стенки сосудов и повышению активности эндотелиальных клеток, которые выходят за пределы сосуда и формируют новые сосуды. В аваскулярной зоне растут сосуды, ликвидируя циркуляторную гипоксию. При восстановлении парциального напряжения кислорода в тканях до 40 мм рт. ст. начинает вырабатываться VEGFхххв, останавливающий ангиогенез.

    Патологический ангиогенез при РН запускает система борьбы с гипероксией в сосудистой части сетчатки. Процесс патологического развития сосудов сетчатки при РН условно принято делить на две фазы: фазу задержки роста сосудов сетчатки и фазу вазопролиферации [11, 24, 27–29].

    Мы предлагаем выделить еще первую доклиническую фазу классификации РН, в состав которой вошла бы фаза задержки роста сосудов. В ходе исследований кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова выявлена основа первой доклинической фазы РН [6—10, 12—20, 25, 26] и получено объяснение, почему происходит задержка роста сосудов. Показано, что первую доклиническую фазу РН запускает сосудистая часть сетчатки, которая стимулирует систему, борющуюся с гипероксией. В сосудистую часть сетчатки поступает много кислорода. Незрелая и неадекватно работающая ауторегуляция сосудов сетчатки не справляется и не сохраняет гомеостазис тканей – избыточный О2 в сосудистой части сетчатки разрушает кислородозависимый гипоксиидуцированный фактор (HIF-1) ангиогенеза и тормозит систему по борьбе с циркуляторной гипоксией в бессосудистой части сетчатки (HIF-1, VEGF и т.д.). Это первый фактор проблем в глазу недоношенного ребенка при РН (рис.).

    Вторым фактором гипероксической атаки выступает агрессивная роль стекловидного тела. Неадекватное, агрессивное воздействие кислорода на сетчатку у недоношенных детей усиливает стекловидное тело, которое выступает как депо кислорода и агрессивная среда в связи с накоплением в нем кислорода, продолжающего изнутри атаковать сетчатку до 6 часов после прекращения его ингаляций (рис.) [8, 19, 25, 26].

    Третий фактор, вызывающий патологию, — это интенсивное кислородовспоможение: ингаляция кислорода более 20–50 суток, искусственная вентиляция более 5–7 суток, пребывание в кувезе более 4 нед. (рис.).

    Четвертым фактором и, возможно, важнейшим, определяется незрелая ауторегуляция сосудов в сосудистой части сетчатки, которая извращенно и неадекватно сильно реагирует на кислород, вызывая сильный ангиоспазм и циркуляторные расстройства, вплоть до циркуляторной гипоксии (рис.).

    Согласно результатам исследования кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова важен не столько ангиоспазм, сколько степень его выраженности. Спастический характер кровотока в артериях глаза у детей с развитием РН подтвержден данными допплерографического исследования кровотока [3]. Нами выявлено соответствие допплерографических показателей гемодинамики глазной артерии и мозгового кровотока, что позволяет отслеживать гемодинамику глазной артерии по сосудам мозга. Индекс резистентности сосудов мозга 0,8 и выше, по данным допплерографии, — критический показатель угрозы РН у недоношенного ребенка (патент №2441593 от 10.02 2012 RU).

    Пятым фактором и причиной задержки созревания ауторегуляции сосудов является сопутствующая патология недоношенного ребенка. Нами отмечено, что созревание ауторегуляции сосудов задерживает не только гестационный возраст, агрессивная роль стекловидного тела и кислородовспоможения, но и сопутствующие заболевания. К ним относятся тяжелые формы респираторного дистресс-синдрома, анемия, неонатальный сепсис, тромбоцитопения, многократные переливания крови, апноэ, внутрижелудочковые кровоизлияния (рис.).

    Присутствует еще и шестой фактор патогенеза первой доклинической фазы РН: за это время гипоксия в другой аваскулярной части сетчатки стимулирует разрастание веретенообразных, мезенхимальных клеток и астроцитов и формирование вала, затрудняющего нормальный рост сосудов и способствующих их выходу в стекловидное тело [38]. В этом заключается первая стадия РН.

    Выраженный ангиоспазм приводит к запустеванию части сосудов, вызывает циркуляторные расстройства, вплоть до ишемических некрозов. Циркуляторная гипоксия в васкулярной сетчатке увеличивает зону базовой гипоксии в аваскулярной сетчатке. Выраженный критический ангиоспазм, возникающий даже при нормальной концентрации кислорода в крови, обусловлен неадекватной, незрелой работой ауторегуляции сосудов сетчатки. Эти факторы первой фазы задерживают ангиогенез в сосудистой части сетчатки и только тогда, когда циркуляторная гипоксия в обоих частях сетчатки займет доминирующее место, т.е. через 3—4 нед. жизни ребенка, запоздало включается система борьбы с циркуляторной гипоксией.

    Ключевые моменты патогенеза первой доклинической ангиоспастической фазы РН:

    1) гипероксия разрушает гипоксииндуцированный фактор и задерживает ангиогенез;

    2) гипероксия — агрессивная роль кислорода в стекловидном теле – оно как депо накапливает О2 и продолжает, атаковать сетчатку до 6 часов, поддерживая высокий уровень О2 даже после прекращения его ингаляции;

    3) гипероксия — неадекватное кислородовспоможение;

    4) гипероксия — большое количество сопутствующей патологии, задерживающие созревание ауторегуяции;

    5) гипероксия — незрелая ауторегуляция – ангиоспазм, затруднение гемодинамики, циркуляторная гипоксия;

    6) гипоксия – пролиферация веретенообразных, мезенхимальных клеток и астроцитов — формирование вала.

    Вторая активная вазопролиферативная стадия РН

    Выраженный ангиоспазм, циркуляторные расстройства и циркуляторная гипоксия захватывают оба отдела сетчатки. Гипоксия, пониженная концентрация О2 перестают разрушать HIF-1 и его концентрация возрастает. HIF-1 начинает стимулировать всю систему борьбы с циркуляторной гипоксией и в первую очередь выработку VEGFххх, инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и плацентарного фактора – происходит блокировка трансаминазы и деполиризация стенки сосудов, повышение активности эндотелиальных клеток, выход их за пределы сосудов и образование аномальных сосудов с повышенной проницаемостью. При этом повышается уровень VEGF до и выше 1300 пг/мл, и четко проявляются его свойства в виде расширения и извитости сосудов, повышения их проницаемости, что проявляется транссудацией, экссудацией и геморрагиями [4, 11].

    При прогрессировании РН наблюдаются патологическая неоваскуляризация, фиброз, прорастание новообразованных сосудов в стекловидное тело (интравитреальная неоваскуляризация), что при отсутствии адекватного и своевременного лечения либо при агрессивном течении РН становится причиной развития отслойки сетчатки и необратимого нарушения зрительных функций, вплоть до слепоты.

    Выводы

    1. Необходимо уделить большое внимание изучению доклинической стадии РН, где формируется ее патогенез (в отличие от современной концентрации внимания офтальмологов на активную и рубцовую стадии).

    2. Первая фаза РН вызвана нарушением баланса между двумя системами сохранения постоянства кислородного снабжения тканей (систем борьбы с гипероксией и с циркуляторной гипоксией) и доминированием незрелой системы борьбы с гипероксией (ауторегуляция сосудов).

    3. Причиной задержки созревания ауторегуляции сосудов являются: малый гестационный возраст ребенка, агрессивное кислородовспоможение, агрессивная роль стекловидного тела, незрелая ауторегуляция сосудов сетчатки и сопутствующие заболевания недоношенного ребенка.

    В наших последующих публикациях будут детально освещены факторы развития первой доклинической стадии РН.

    Сведения об авторе:

    Сидоренко Евгений Иванович – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им Н. И. Пирогова»,


Страница источника: 5-12

Просмотров: 841