Новый кортикостероид «Фторметолон» уже в России: перспективы для практикующего офтальмолога. Сателлитный симпозиум компании «Сентисс»

    В рамках II Всероссийской конференции с международным участием «Воспаление глаза», проходившей в Москве 12 ноября 2022 г., фирмой «Sentiss» был организован симпозиум на тему «Новый кортикостероид фторметолон уже в России: перспективы для практикующего офтальмолога». В рамках мероприятия с докладами выступили: д.м.н., профессор Зырянов С.К. (Москва), д.м.н. Майчук Д.Ю. (Москва), д.м.н., профессор Бржеский В.В. (Санкт-Петербург) и д.м.н., профессор Николаенко В.П. (СанктПетербург). Важно отметить, что для рассмотрения данного вопроса с разных сторон компания пригласила для участия в симпозиуме специалистов нескольких направлений (клиническая фармакология, терапевтическая офтальмология, хирургическая офтальмология).

    Первый доклад на тему «От международной практики к возможностям в РФ. Мнение клинического фармаколога» представил заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии РУДН, заместитель главного врача по терапии ГКБ № 24 ДЗ д.м.н., профессор Зырянов Сергей Кенсаринович.

    К топическим глюкокортикоидам относятся гидрокортизон, дексаметазон, фторметолона ацетат. Каждый класс препаратов обладает своей эффективностью и своей безопасностью, имеет свои отличительные признаки. Любой глюкокортикоид имеет отличия, которые выделяют его среди других лекарственных препаратов. Как же нам достичь того, чтобы топический ГК стремился к идеальному? Нам нужно сделать так, чтобы, с одной стороны, мы получили максимальное противовоспалительное действие, а с другой – избегать местных и системных нежелательных реакций. Сделать это можно разными путями: повысить связывание с рецепторами, уменьшить системную доступность, увеличить период полувыведения и т.д. Достигается это тоже известными путями: чтобы модифицировать молекулу, нужно внести в нее химические изменения, что повысит сродство к рецептору, устойчивость к метаболизму, липофильность и проницаемость тканевых и клеточных барьеров.

    В настоящее время, если ранжировать лекарственные препараты, относящиеся к топическим стероидам, то очевидно, что эти препараты обладают нежелательными значимыми побочными реакциями, среди которых повышение внутриглазного давления – это наиболее важный фактор, который ограничивает их применение. Наиболее выраженным влиянием на внутриглазное давление (ВГД) обладает молекула дексаметазона, далее по убывающей: преднизолон, дексаметазон в меньшей концентрации, что не окажет нужного противовоспалительного действия, и внизу списка молекула фторметолона (рис. 1). Таким образом, риски повышения ВГД значительно выше при использовании дексаметазона.

    С чем же связано различное влияние препаратов на уровень ВГД? Дело в том, что молекула фторметолона – это та молекула, которая была химически модифицирована следующим образом: добавление метильного радикала (–CH3); атома (-ов) галогена (хлора и/или фтора); проведение эстерификации – присоединение остатков органических кислот (-ацетат, -валерат, -бутират, -пивалат и др.). Таким образом, изменены фармакологические свойства молекулы фторметолона, изменен профиль ее безопасности (рис. 2).

    Было изучено влияние на глюкокортикоидные рецепторы. Глюкокортикоиды – это уникальные лекарственные препараты, которые имеют достаточно много путей реализации своих эффектов, это так называемые внегеномные и геномные эффекты, связанные с действием на ядро (рис. 3). Геномные эффекты в результате действия глюкокортикоидов развиваются далеко не сразу, то есть результат мы получим примерно через 48–72 часа после их применения.

    Глюкокортикоиды оказывают два выраженных эффекта: влияние на синтез провоспалительных цитокинов (уменьшают их продукцию) и на синтез противовоспалительных цитокинов (увеличивают их продукцию). Однако проще всего не допустить продукцию провоспалительных цитокинов. В идеале противовоспалительный препарат должен обладать следующими свойствами: влиять на процесс трансрепрессии (подавление «воспалительных» генов) и не влиять на процесс трансактивации (продукция «антивоспалительных» белков). А в основе механизма повышения ВГД, вызванного дексаметазоном, лежат механизмы трансактивации (рис. 4).

    Таким образом, отметим следующие особенности препаратов:

    1. в фармакологическом действии дексаметазона в равной мере задействованы два механизма: трансактивации и трансрепрессии;

    2. это определяет выраженные супрессирующие свойства дексаметазона на воспаление, иммунный ответ. В то же время служит причиной отмеченного влияние дексаметазона на ВГД;

    3. фторметолон, по-видимому, преимущественно использует механизм трансрепрессии воспалительного ответа;

    4. сберегающее действие фторметолона на внутриглазное давление объясняется особенностями его химической структуры.

    Важно отметить, что фторметолон обладает еще и уникальными свойствами: наряду с известными противовоспалительными свойствами он усиливает экспрессию муцинов MUC1, MUC4, MUC16 и MUC19 в эпителии роговицы и конъюнктивы и может использоваться для лечения синдрома сухого глаза. В рамках симпозиума выступил зав. отделом терапевтической офтальмологии ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» МЗ РФ д.м.н. Майчук Дмитрий Юрьевич с докладом на тему «Опыт применения фторметолона и его комбинации в лечении воспаления переднего отрезка глаза». Несколько производителей лекарственных препаратов представляют молекулу фторметолона. В настоящее время существует два препарата Флоас-Т® и Флоас Моно. Сочетание фторметолона с тобрамицином – это комбинированный препарат Флоас-Т® – появился в России в 2021 г. и применяется уже около года.

    Препарат Флоас Моно зарегистрирован в России 28 июля 2022 г., появился на российском рынке в декабре 2022 г.
    Важно отметить, что это единственный кортикостероид, разрешенный к применению у детей с 2 лет.

    Дмитрий Юрьевич отметил, что видит потенциал в применении препаратов Флоас-Т® и Флоас Моно в чистом виде или в комплексной терапии при следующих заболеваниях:

    • бактериальный конъюнктивит;

    • аллергический конъюнктивит;

    • синдром сухого глаза в начале лечения;

    • хронический конъюнктивит без четко выраженной этиологии – в начале лечения;

    • блефарит;

    • халязион или ячмень;

    • после хирургических вмешательств – экстракция катаракты, противоглаукомные операции, лазерные операции на глазном дне, операции на веках;

    • у пациентов с глаукомой при необходимости временного использования кортикостероидов;

    • нитчатый кератит;

    • после процедур на веках – IPL, массаж век.

    Далее представлены типы пациентов, которым рекомендовано назначение Флоас­Т®, среди них пациенты с синдромом сухого глаза в сочетании с дерматитом, синдром сухого глаза в начале терапии, синдром сухого глаза через 3 месяца после проведения факоэмульсификации катаракты с имплантацией ИОЛ, кератит с активной неоваскуляризацией, подострый конъюнктивит неясной этиологии, состояние глаза после перенесенного COVID-19, а также в составе комплексной терапии лекарственной аллергии на противоглаукомные капли (рис. 5–7).

    Далее были показаны типы пациентов, которым рекомендовано назначение Флоас Моно. Cреди них пациенты после перенесенного герпетического кератита, кератита Тайджесона, аденовирусного кератита, при хроническом фолликулезе конъюнктивы, при детских аллергозах, в составе терапии при лекарственной аллергии на противоглаукомные капли (рис. 8–11).

    Доклад на тему: «Глюкокортикоиды в лечении синдрома сухого глаза.

    Отечественный и зарубежный опыт» представил заведующий кафедрой офтальмологии Санкт-Петербургской педиатрической медицинской академии д.м.н., профессор Бржеский Владимир Всеволодович.

    Основные возможности противовоспалительной терапии ССГ:

    • глюкокортикоидные препараты;

    • нестероидные противовоспалительные средства (бромфенак, диклофенак и др.);

    • системное применение антибиотиков тетрациклинового ряда (тетрациклин, доксициклин);

    • Омега-3-6-ПНЖК;

    • инновационные препараты с различным механизмом действия: лифитеграст, регенерекс, мапракорат, резольвикс, лубрицин;

    • иммунокорригирующая терапия (циклоспорин, такролимус).

    В ходе исследования, проведенного под руководством д.м.н., профессора Бржеского В.В., установлена высокая клиническая эффективность 0,01% раствора дексаметазона фосфата в растворе поливинилпирролидона, обладающего выраженным местным противовоспалительным эффектом в лечении ССГ различной этиологии. Полученные результаты вселяют надежду на широкие перспективы клинического применения разработанного препарата в лечении больных с ССГ различной этиологии.

    Появившийся на российском рынке препарат Флоас Моно с молекулой фторметолона способен модулировать экспрессию генов, отвечающих за синтез муцинов на глазной поверхности. Муцины слезной пленки делятся на трансмембранные и секреторные. Применение фторметолона статистически значимо увеличивает экспрессию муцинов в эпителиальных клетках конъюнктивы и роговицы, что может являться дополнительным преимуществом его применения с целью нормализации состояния глазной поверхности при воспалительных заболеваниях глаз.

    Фторметолон 0,1% помогает быстро и эффективно облегчить симптомы и признаки ССГ средней и тяжелой степени.

    Таким образом, местное назначение глюкокортикоидов в комплексной терапии ксероза глазной поверхности позволяет:

    • купировать сопутствующий воспалительный процесс в тканях глазной поверхности;
    • стимулировать синтез муцинов и повысить стабильность слезной пленки;

    • уменьшить выраженность субъективного симптомокомплекса роговичноконъюнктивального ксероза.

    При длительном назначении глюкокортикоидов пациентам с ССГ следует учитывать их побочные эффекты: угнетение репаративной регенерации, особенно при наличии деструктивного процесса в роговице (обширная эрозия, язва роговицы), повышение офтальмотонуса.

    Заключительный доклад на тему «Периоперационное ведение пациентов после хирургии глаукомы» представил д.м.н., профессор кафедры оториноларингологии и офтальмологии медицинского факультета СПБГУ Николаенко Вадим Петрович.

    Сохранение зрительных функций при глаукоме пока достигается единственно доказанным способом – снижением внутриглазного давления, первым основным этапом которого является медикаментозный. В случае недостаточного эффекта консервативной и лазерной терапии приходится прибегать к хирургическим методам лечения глаукомы, в связи с чем возникает закономерный вопрос о возможном влиянии предшествующей нередко многолетней интенсивной фармакологической нагрузки на состояние глазной поверхности, особенно если предполагается выполнение операции. Существуют исследования, доказывающие причинноследственную связь между длительным консервативным лечением глаукомы и неудачами ее хирургического лечения.
    Первым важным условием успешного проведения гипотензивной операции является назначение пациенту эффективной и щадящей глазную поверхность терапии, которая предполагает знание особенности взаимодействия гипотензивных молекул с глазной поверхностью.

    Длительная (не менее 1 года) местная терапия бета-блокаторами, альфа-агонистами, миотиками, а также их комбинациями существенно повышает риск утраты фильтрации после гипотензивных операций.

    Бензалкония хлорид (0,004–0,02%) – это наиболее распространенный консервант в глазных лекарственных средствах, в том числе для лечения глаукомы. Он оказывает следующее влияние на глазные ткани: повреждение эпителия роговицы и воспалительная инфильтрация конъюнктивы; активация липооксигеназы, синтез и секреция эйкозаноидов, воспалительных медиаторов и цитокинов; дозозависимое прекращение клеточного роста, апоптоз и некроз клеток, повреждение трабекулярной сеточки.

    Все это приводит к снижению эффективности гипотензивных операций.

    Границы эффективной гипотензивной терапии:

    • если гипотензивный эффект монотерапии в среднем составляет 7 мм рт. ст., то добавление второго препарата сопровождается снижением ВГД еще на 3 мм рт. ст., третьего – всего на 1–2 мм рт. ст., а четвертого – отсутствием аддитивного эффекта при усугублении нежелательных побочных реакций;

    • если добавление в схему лечения четвертого препарата сопровождается гипотензивным эффектом, это свидетельствует о неэффективности одного из ранее назначенных лекарственных средств;

    • грубой ошибкой является попытка избежать хирургии путем назначения лечения, включающего все основные группы гипотензивных средств – простагландины, бета-адреноблокаторы, ингибиторы карбоангидразы, адреномиметики;

    • оптимальная гипотензивная терапия – это сочетание бесконсервантного аналога простагландинов + бета-блокатора + ингибитора карбоангидразы.

    Предоперационная подготовка к антиглаукомной операции включает:

    1. переход на бесконсервантные гипотензивные препараты за 1 месяц до планируемой операции (период «вымывания» бензалкония хлорида);

    2. назначение бесконсервантных слезозаменителей за 1 месяц до операции;

    3. 0,1% дексаметазон или 0,1% фторметолон (Флоас Моно) по 1 капле 4 раза в сутки 2 недели до операции;

    4. дополнение терапии 0,09% раствором бромфенака (Броксинак®);

    5. 1–2 раза в сутки за 2 недели до операции при выраженных симптомах и клинических признаках заболевания глазной поверхности;

    6. опционально: циклоспорин 0,05% 2 раза в сутки;

    7. доксициклин 0,1 г в сутки.
    Послеоперационное лечение пациентов

    Для купирования послеоперационного воспаления используют препараты двух фармакологических групп – глюкокортикоиды (0,1% дексаметазон или фторметолон – Флоас Моно) по пролонгированной до 6 недель убывающей схеме с еженедельной отменой одной инстилляции в комбинации с нестероидным противовоспалительным препаратом (0,09% бромфенак, Броксинак®) в раннем (первые 3 недели) послеоперационном периоде. Одновременное применение этих двух групп препаратов сопровождается синергическим эффектом.

    Таким образом, кратковременный эффект вмешательства обусловлен готовностью тканей глазной поверхности к чрезмерной воспалительной реакции, избыточному рубцеванию и облитерации сформированных путей оттока водянистой влаги. Длительная терапия (не менее 3 лет) нефиксированными комбинациями консервативных гипотензивных капель является основным регулируемым фактором риска утраты фильтрации после операции. Исходя из этого, выделяют пути решения данной проблемы:

    • назначение комбинации бесконсервантного аналога простагландинов, бета-блокатора, а также ингибитора карбоангидразы;

    • своевременное выполнение правильно выбранной операции;

    • активное периоперационное использование фторметолона (Флоас Моно).

    К.м.н. Какунина С.А.