Наблюдательное несравнительное одноцентровое исследование эффективности и безопасности фиксированной комбинации Тобрамицин 0,3% + Фторметолон 0,1% (глазные капли) в качестве предоперационной подготовки и послеоперационного ведения пациентов с ВМД влажной формы после интравитреального введения ранибизумаба

    

    Актуальность

    Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – хроническое прогрессирующее многофакторное заболевание, характеризующееся дегенеративным процессом в пигментном эпителии (ПЭ) в мембране Бруха и хориокапиллярах центральной зоны глазного дна со вторичным поражением нейроэпителия (НЭ) и являющееся основной причиной потери центрального зрения среди людей старшей возрастной группы.

    В 2020 г. число больных ВМД в мире составляло 196 млн, к 2040 г. ожидается рост до 288 млн пациентов [1].

    Развитие ВМД тесно связано с возрастом. По данным исследования Beaver Dam Eye Study, частота выявления ВМД увеличивалась от 4,2% для людей в возрасте 43–54 лет до 46,2% среди людей старше 75 лет [2]. В ближайшем будущем увеличение численности населения возрастной группы старше 60 лет неизбежно вызовет рост распространенности ВМД в развитых странах. Все это заставляет рассматривать ВМД как значимую медико-социальную проблему [2, 3].

    В Российской Федерации масштабных эпидемиологических исследований ВМД не проводилось. По данным федерального статистического наблюдения (форма № 12) «Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у пациентов, проживающих в районе обслуживания медицинской организации», в 2018 г. в Российской Федерации всего зарегистрировано 319 340 больных с дегенерацией макулы и заднего полюса.

    Одной из сложных форм ВМД является влажная, которая сопровождается отеком сетчатки вследствие, как правило, экстравазального выхода жидкости из новообразованных сосудов, расположенных под сетчаткой. Появление локальной неоваскуляризации в макуле обусловлено усилением хронической ишемии структур сетчатки при ВМД, что приводит к повышенной выработке клетками эндотелия сосудов фактора роста новообразованных сосудов (VEGF) [4]. Поэтому интравитреальное введение (ИВВ) анти-VEGF-препаратов, по данным многих исследователей, являются патогенетическим направлением в лечении неоваскулярной влажной формы ВМД [4–6]. Впервые ИВВ атиангиогенного препарата выполнено в 2000 г. [5]. Интравитреальные инъекции анти-VEGF позволяют значительно снизить риск слепоты и улучшить остроту зрения у пациентов с неоваскулярной влажной формой ВМД [6].

    Однако в последнее время появляются работы, которые отмечают, что многократные ежемесячные инъекции анти-VEGF-препаратов могут приводить к различным осложнениям: офтальмогипертензии, особенно после 20 курсов [8–14], усилению ишемических процессов в макулярной области с развитием географической атрофии сетчатки [15–24].

    В клинической практике пристальное внимание отводится также предоперационной подготовке и послеоперационному ведению пациентов с влажной формой ВМД до и после ИВВ анти-VEGF-препаратов.

    Среди различных противовоспалительных лекарственных препаратов, которые применяются до и после офтальмохирургических операций, появилась фиксированная комбинация Флоас-Т ® (Тобрамицин 0,3% + Фторметолон 0,1%). Известно, что инстилляции фторметолона 0,1% не приводят к статистически значимому повышению внутриглазного давления (ВГД), в отличие от дексаметазона [25].

    Цель

    Оценить эффективность и безопасность лекарственного препарата Флоас-Т® (Тобрамицин 0,3% + Фторметолон 0,1%) в качестве предоперационной подготовки и послеоперационного ведения пациентов с влажной формой ВМД до и после ИВВ анти-VEGF-препаратов.

    Материал и методы

    Проспективное наблюдательное исследование выполнено в Клинике Волгоградского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова». Обследованы 50 больных с влажной формой ВМД (50 глаза), которые были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 32 пациента (32 глаза) с влажной формой ВМД. Средний возраст (М±s) – 72,3±8,7 года (от 49 до 87 лет). Мужчин – 15 (15 глаз), женщин – 17 (17 глаз).

    Во 2-ю группу включили 18 больных (18 глаз) с начальной (11 глаз) и развитой (7 глаз) стадиями первичной открытоугольной глаукомы с нормализованным ВГД на фоне влажной формы ВМД. Средний возраст (М±s) – 76,0±5,9 года (от 69 до 90 лет). Мужчин – 5 (5 глаз), женщин – 13 (13 глаз). Для достижения индивидуально переносимого уровня ВГД в 72,2% случаях (13 глаз) пациенты применяли медикаментозное лечение; из них на 8 глазах лечение проводилось фиксированными лекарственными препаратами. У 8 пациентов медикаментозное лечение не проводилось ввиду нормализации ВГД после ранее выполненного лазерного или хирургического лечения глаукомы. При этом операции были выполнены более чем за 6 месцев до обследования.

    Исследование соответствовало принципам Хельсинкской декларации, информированное добровольное согласие получено от всех обследуемых.

    Критерии включения: пациенты с влажной формой ВМД с исходным уровнем истинного ВГД (P0) не выше 21 мм рт.ст. (тонометрическое ВГД не выше 25 мм рт.ст.), а также на фоне первичной открытоугольной с начальной или развитой стадиями глаукомы.

    Критерии исключения: пациенты с далеко зашедшей и терминальной стадиями первичной глаукомы с умеренно повышенным или высоким уровнем ВГД.

    Всем пациентам проводилось комплексное офтальмологическое обследование: визометрия, тонометрия, тонография, определение уровня индивидуально переносимого ВГД у больных глаукомой, фоторегистрация переднего отрезка глазного яблока, офтальмоскопия, оптическая когерентная томография сетчатки и диска зрительного нерва, периметрия, ультразвуковое В-сканирование и проведение пробы Ширмера до, через 1 сутки и через 1 неделю после ИВВ анти-VEGF-препарата ранибизумаб.

    Индивидуально переносимое ВГД определяли с помощью программного обеспечения Toliop, которое учитывает возраст, артериальное давление в плечевой артерии пациента, стадию глаукомы, передне-задний размер глазного яблока и толщину роговицы в центральной оптической зоне [26].

    Дизайн исследования: у всех пациентов за 3 дня до операции и в течение 7 дней после ИВВ анти-VEGF-препарата ранибизумаб назначали в оперированный глаз инстилляции лекарственного препарата Флоас-Т® по 1 капле 3 раза в день.

    Результаты исследования обрабатывали в программах Microsoft Excel и Statistica 10.0. Тип распределения оценивался по критерию Пирсона. Распределение нормальное. В ходе исследования рассчитывали средние арифметические величины (М), стандартные ошибки средних арифметических (m), стандартное отклонение (σ). Оценку значимости различий оценивали по критерию Стьюдента (t). Значимыми признавались различия, при которых уровень значимости (р) составлял более 95,0% (р≤0,05).

    Результаты

    Клинико-функциональные показатели у пациентов двух групп до и после ИВВ анти-VEGF-препарата на фоне применения Флоас-Т® представлены в таблице 1. Необходимо отметить, что на фоне инстилляций Флоас-Т ® не было достоверного изменения показателей максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) и уровня тонометрического ВГД до и через 7 дней после ИВВ ранибизумаба в двух группах.

    Следует отметить, что среднее значение индивидуально переносимого истинного ВГД у пациентов 2-й группы было равно 16,3±1,1 мм рт.ст., а среднее значение исходного истинного ВГД (14,7±2,56 мм рт.ст.) до операции было ниже уровня толерантного давления (табл. 2), что указывало на достижение индивидуальной нормы офтальмотонуса у больных глаукомой.

    Однако следует отметить, что во 2-й группе у 2 пациентов через 7 дней после операции отмечалось повышение уровня тонометрического ВГД до умеренно повышенных значений: в одном случае – до 32 мм рт.ст., во втором – до 29 мм рт.ст. У данных пациентов с начальной стадией первичной открытоугольной глаукомы на фоне медикаментозного лечения отмечались более низкие исходные значения показателя легкости оттока водянистой влаги: 0,13 мм³ /мм рт.ст.×мин и 0,12 мм³ /мм рт.ст.×мин. Это указывает на необходимость оценки показателей гидродинамики перед проведением ИВВ ингибиторов ангиогенеза у больных с сочетанной патологией: влажная форма ВМД и первичная открытоугольная глаукома. Необходимо отметить, что повышение ВГД было обусловлено реакцией глаза на процедуру и не было связано с ухудшением показателя легкости оттока, который остался без изменений в послеоперационном периоде, отмечалось двукратное увеличение продукции водянистой влаги: в первом случае с 1,03 до 2,81 мм³/мин, а во втором – с 1,2 до 2,49 мм³ /мин. В дальнейшем на фоне усиленной медикаментозной гипотензивной терапии у данных пациентов ВГД было нормализовано.

    Показатели гидродинамики, полученные с помощью электронной тонографии до и после ИВВ анти-VEGF-препарата на фоне применения Флоас-Т ® представлены в таблице 2.

    Не отмечалось достоверного различия между группами при сравнении исходных средних значений показателей тонографии (р>0,05), что указывает на исходную однородность групп по гидродинамике глаза до проведения лечения.

    Различие между средними значениями показателей гидродинамики глаза в обеих группах до и через 1 неделю после выполненной операции было также статистически недостоверным (р>0,05).

    В таблице 3 представлены средние значения пробы Ширмера I. На 21 глазу (65,6%) в 1-й группе до лечения и на 23 глазах (71,9%) после ИВВ анти-VEGF-препарата значение теста Ширмера I было меньше 10 мм, что указывало на наличие у данных пациентов синдрома «сухого глаза».

    Во 2-й группе значения теста Ширмера меньше 10 мм были отмечены на 12 глазах (66,7%) до лечения и на 14 глазах (77,8%) после ИВВ ранибизумаба. Данное различие между группами могло быть обусловлено инстилляциями гипотензивных препаратов у пациентов во 2-й группе: на 13 глазах (72,2%) применялись лекарственные препараты, снижающие образование водянистой влаги и слезы (β-блокаторы и ингибиторы карбоангидразы).

    Однако различие между средними значениями теста Ширмера I было статистически недостоверным у пациентов в двух группах (p>0,05) до и после ИВВ ранибизумаба, что указывало на отсутствие влияния препарата Флоас-Т® на слезопродукцию.

    За время наблюдения у 50 пациентов (50 глаз) местные и системные побочные эффекты при применении лекарственного препарата Флоас-Т ® не выявлены. По данным офтальмобиомикроскопии и фоторегистрации переднего отрезка глаза воспалительных или аллергических проявлений при применении лекарственного препарата Флоас-Т® также не выявлено (рисунок).

    Осложнений во время выполнения ИВВ анти-VEGF-препарата и через 7 дней выявлено не было ни в одном случае. В 3 случаях (6,0%) была отмечена незначительная гипосфагма в зоне проведения ИВВ ранибизумаба, которая не являлась осложнением и не была связана с применением Флоас-Т ® .

    Заключение

    Таким образом, исследование по применению препарата Флоас-Т® (Тобрамицин 0,3% + Фторметолон 0,1%) в качестве предоперационной подготовки и послеоперационного ведения пациентов с влажной формой ВМД после ИВВ показало его эффективность и безопасность. Флоас-Т®оказывал противовоспалительный эффект и при этом не приводил к снижению легкости оттока водянистой влаги, не вызывал достоверного повышения уровня ВГД в раннем послеоперационном периоде, не снижал слезопродукцию, не вызывал нежелательных местных и системных побочных действий. Флоас-Т® может быть использован в качестве предоперационной подготовки и послеоперационного ведения пациентов с влажной формой ВМД, а также в сочетании с первичной открытоугольной глаукомой при достижении индивидуального уровня ВГД.

    

    Информация об авторах

    Виктор Петрович Фокин, д.м.н., профессор, fokin@isee.ru, https://orcid.org/0000-0002-2513-9709

    Сергей Викторович Балалин, д.м.н., s.v.balalin@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-5250-3692

    Лариса Ивановна Ушакова, к.м.н., https://orcid.org/0000-0002-5311-0006

    Information about the authors

    Victor P. Fokin, Doctor of Sciences in Medicine, Professor, fokin@isee.ru, https://orcid.org/0000-0002-2513-9709

    Sergey V. Balalin, Doctor of Sciences in Medicine, s.v.balalin@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-5250-3692

    Larisa I. Ushakova, PhD in Medicine, https://orcid.org/0000-0002-5311-0006

    Вклад авторов в работу:

    В.П. Фокин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    С.В. Балалин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста.

    Л.И. Ушакова: сбор, анализ и обработка материала, написание текста.

    Authors' contribution:

    V.P. Fokin: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

    S.V. Balalin: significant contribution to the concept and design of the work, analysis and processing of material, statistical data processing of material, writing.

    L.I. Ushakova: collection, analysis and processing of material, writing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 27.01.2023

    Переработана: 16.02.2023

    Принята к печати: 26.01.2023

    Originally received: 27.01.2023

    Final revision: 16.02.2023

    Accepted: 26.01.2023