Интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза пациентам с лучевой ретинопатией при увеальной меланоме

    

    Актуальность

    Увеальная меланома (УМ) – наиболее часто встречающаяся первичная внутриглазная злокачественная опухоль, которая характеризуется агрессивным течением и является одним из потенциально смертельных заболеваний глазного яблока [1, 2].

    Уровень заболеваемости УМ во многом зависит от расовой принадлежности. У европейского населения существует прямая зависимость заболеваемости от широты проживания: в то время как в Испании и Италии она составляет примерно 2 случая на 1 млн населения, в Центральной Европе этот показатель увеличивается до 4–6, а в Дании и Норвегии – до 8 случаев на 1 млн взрослого населения [3–5]. При этом наибольшие цифры частоты встречаемости УМ отмечают в России и США – 8 и 5,1 на 1 млн взрослого населения в год соответственно [6]. Важным социально-экономическим фактором является отмечаемое в последнее время значительное «омоложение» УМ: по данным мировой статистки, средний возраст пациентов с УМ составляет 61±15 лет. Помимо этого, все чаще появляются работы, где средний возраст пациентов не превышает 55 лет, а также работы, посвященные УМ у подростков и детей [7].

    В настоящее время лечение УМ имеет выраженную органосохраняющую направленность, что в первую очередь обусловлено отсутствием различий в выживаемости при проведении энуклеации и при сохранении глаза [8]. Наиболее распространенным и успешным методом лечения пациентов с УМ является брахитерапия (БТ), заключающаяся в подшивании радиоактивного офтальмоаппликатора к склере над опухолью. Наиболее распространенными для БТ являются изотопы йода-125 и рутений-106 родия-106 изотопы [9]. Эффективность данного метода лечения УМ позволяет не только сохранить пациенту зрение или глаз как косметический орган, но и увеличить продолжительность жизни благодаря снижению риска возможных гематогенных метастазов. Однако, несмотря на свое неоспоримое преимущество в виде органосохраняющего типа лечения, БТ не исключает развития нежелательных постлучевых осложнений. Наиболее часто встречающимися осложнениями, по данным литературы, являются: нейро- и ретинопатии, катаракта, гемофтальм, неоваскулярная глаукома, некроз склеры и субатрофия глазного яблока [10, 11].

    Лучевые ретино- и макулопатии являются наиболее частой причиной снижения зрительных функций пациентов, в некоторых случаях вплоть до полной потери зрения, что является критически важным в аспекте профессиональной трудоспособности и социальной адаптации. К основным факторам, повышающим риск развития данных осложнений, относят: размер опухоли, ее локализацию и васкуляризацию, расстояние до макулярной области и диска зрительного нерва, дозу и время облучения, тип и размер аппликатора, возможные ошибки в лечении и наличие сопутствующих общесоматических заболеваний [12–14]. Рядом ученых был проведен анализ динамики качества жизни у больных при различных вариантах лечения УМ. Было показано, что при динамическом наблюдении пациентов в течение одного года и более после различных видов лечения, в том числе и после органосохранных методов, отмечается достоверное уменьшение суммарного показателя качества жизни. В то время как пациенты после энуклеации сообщают о высоком уровне эмоционального стресса, косметических проблемах и проблемах с оценкой расстояния; пациенты, получавшие лучевую терапию, сообщают о схожем уровне эмоционального стресса и о большем количестве жалоб на нарушение зрения [15–18].

    Именно поэтому основной тенденцией современного лечения УМ является не только борьба за жизнь и больной глаз пациента, но и сохранение максимально возможных зрительных функций как основного фактора, определяющего качество жизни [19]. Следует также отметить, что качество жизни, основанное на зрительных функциях пациентов, должно учитываться при принятии индивидуальных терапевтических решений и может помочь в оценке существующих и только разрабатывающихся методов лечения [20].

    На сегодняшний день не существует стандартов оказания медицинской помощи пациентам со значительной утратой зрительных функций из-за развития ретинопатии в виде макулярного отека после БТ. Основной целью лечения в большинстве случаев является стабилизация остроты зрения или предотвращение потери зрения. Из-за полного отсутствия конкретных рекомендаций в терапии таких состояний, сходства в патогенезе, проявляющемся повышенным синтезом сосудистого эндотелиального фактора роста, лечение лучевой ретинопатии на сегодняшний день тесно связано с лечением диабетической ретинопатии. Использование лазерной фотокоагуляции, ретробульбарные и субтеноновые инъекции стероидов ограничены достаточно скудными результатами и могут приводить к глазной гипертензии, в связи с чем применение данных методов у пациентов с сопутствующей глаукомой является строго ограниченным [21, 22]. Именно поэтому отсутствие стандартизированного подхода к лечению, невозможность тщательной оценки результатов лечения, а также нехватка четких протоколов ведения пациентов в послеоперационном периоде являются актуальными проблемами современного подхода к лечению данной патологии глазного яблока.

    Цель

    Предоставить обобщенные данные о развитии лучевой макулопатии у пациентов с УМ, пролеченной БТ, и о методе ее лечения, заключающемся в интравитреальном введении (ИВВ) ингибиторов ангиогенеза.

    Материал и методы

    Для решения вопроса о возможности улучшения или стабилизации показателей остроты зрения при развитии постлучевой ретинопатии в терапии УМ были проведены неоднократные исследования. Достоверно известно, что при любом облучении запускается каскад изменений в сосудистой архитектонике сетчатки и зрительного нерва, особенно в макулярной области, в результате чего развиваются постлучевые макуло- и папиллопатии. Доказано, что сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) играет ключевую роль в развитии отеков, стимулируя повышение проницаемости сосудов и неоангиогенез при патологических состояниях. G.S. Missotten и со-авт. в своих работах определяли концентрации VEGF-A в образцах водянистой влаги, полученной после энуклеации 74 глаз с нелеченой УМ и 8 глаз с УМ после БТ. Концентрации VEGF-A в водянистой влаге варьировались от 18 до 826 пг/мл в 74 глазах с первичной УМ, в то время как концентрации в 30 контрольных глазах были значительно ниже (медиана – 50,1 пг/мл), а в глазах с предшествующей БТ УМ были значительно выше (медиана – 364 пг/мл). Гибридизация in situ, вестерн-блот и иммуноферментный анализ срезов тканей также выявляли наличие VEGF-A в ткани самой УМ и в ткани сетчатки [23]. Экспериментом было показано, что в глазах с УМ в любом случае концентрация эндотелиального фактора роста выше, чем в здоровых глазах, а облучение глаз ее только увеличивает. Именно поэтому с недавнего времени ингибиторы сосудистого эндотелиального фактора роста начали применять для уменьшения связанных с лучевой нейромакуло- и папиллопатией осложнений.

    Работы, посвященные ИВВ ингибиторов ангиогенеза после лечения УМ, единичны и, как правило, малочисленны по количеству пациентов. Наибольшая по выборке работа представлена C.L. Shields и соавт. и основана на сравнении группы из 1131 глаза пациентов с УМ после БТ с последующими профилактическими ИВВ бевацизумаба и контрольной группы из 117 глаз, также получавшей БТ, но без ИВВ бевацизумаба. Профилактическое ИВВ бевацизумаба в основной группе проводилось сразу же во время удаления радиоактивного аппликатора, а также в течение последующих 2 лет с интервалом в каждые 4 месяца. Анализ показал, что группа, получавшая бевацизумаб, в сравнении с контрольной группой демонстрировала меньшую высоту кистозного макулярного отека по данным оптической когерентной томографии на протяжении 36 месяцев, меньше клинических признаков лучевой макулопатии на протяжении 48 месяцев и папиллопатии на протяжении 18 месяцев. Средняя острота зрения в группе с профилактическим введением бевацизумаба через 4 года составляла 0,2 в сравнении со счетом пальцев у лица в контрольной группе пациентов [24]. Таким образом, с одной стороны, было доказано, что профилактическое ИВВ бевацизумаба связано с улучшением остроты зрения у пациентов с УМ после БТ, с другой – нельзя отрицать, что у части пациентов макулярного отека могло и не быть после лечения, поскольку первая же инъекция бевацизумаба проводилась сразу же после снятия офтальмоаппликатора [25].

    P.T. Finger, напротив, проводил интравитреальные инъекции бевацизумаба или ранибизумаба 120 пациентам с уже имеющимся диагнозом лучевого макулярного отека. В результате было отмечено прогрессирующее уменьшение высоты отека, кровоизлияний, микроангиопатий и экссудата. При последнем наблюдении 80% пациентов оставались в пределах 2 линий от результатов своей первоначальной остроты зрения или выше, со средним интервалом лечения в 38 месяцев. По данным авторов, непрерывная интравитреальная анти-VEGF-терапия у пациентов с лучевой макулопатией хорошо переносилась и в результате сохраняла зрение [26]. Под наблюдением А. Gupta и соавт. находилось 5 пациентов с подтвержденным макулярным отеком, которым были проведены по 1–2 интравитреальных инъекций бевацизумаба с интервалом в 4 недели между каждой инъекцией. В их исследовании улучшение показателей остроты зрения и снижение высоты макулярного отека выявились только у двух пациентов, один из которых не получал прямого облучения макулярной области, а другой получал меньшую дозу облучения [27].

    Большое количество работ в контексте лечения лучевых ретинопатий при УМ было проведено с использованием интравитреальных инъекций глюкокортикоидов. Рядом авторов было показано, что ИВВ ацетонида триамцинолона действительно способно стабилизировать или даже улучшать остроту зрения у некоторых пациентов с радиационно-индуцированной макулопатией, но данный эффект оказывался достаточно непродолжительным при наблюдении в срок 6 месяцев и более [28, 29]. J.M. Caminal и соавт., в свою очередь, проводили ИВВ Озурдекса 12 пациентам с лучевой макулопатией на фоне БТ УМ. Средняя острота зрения до лечения составляла 0,1±0,2, а средняя конечная острота зрения – 0,16±0,2, что свидетельствует о незначительной тенденции к улучшению [30].

    ИВВ глюкокортикостероидов также может быть оправданно в случаях, когда применение анти-VEGF-препаратов не дает оптимального ответа, либо же при наличии у пациентов противопоказаний к применению ингибиторов ангиогенеза [31]. R.I. Kaplan проводил адъювантное ИВВ ацетонида триамцинолона 8 пациентам с меланомой хориоидеи после облучения офтальмоаппликаторами с развитием лучевой макулопатией, резистентной к высоким дозам бевацизумаба [32]. На момент постановки диагноза меланомы хориоидеи острота зрения составляла от 1,0 до 0,4 у 7 пациентов и от 0,3 до 0,1 у одного пациента. Среднее время начала лучевой макулопатии составляло 25 месяцев после лечения офтальмоаппликаторами. На момент первого введения триамцинолона острота зрения составляла от 1,0 до 0,4 уже у 3 пациентов и от 0,3 до 0,1 у 5 пациентов. После начала интравитреальных инъекций она оставалась стабильной или увеличивалась у всех 8 пациентов через 3 месяца, у 7 – через 6 месяцев, у 7 – через 9 месяцев и у 6 – через 12 месяцев. Таким образом, был сделан вывод, что ИВВ триамцинолона может быть оправданно для сохранения зрения и уменьшения высоты макулярного отека у пациентов с лучевой макулопатией, не восприимчивых к высоким дозам препаратов против сосудистого эндотелиального фактора роста. K. Roelofs проводил ИВВ бевацизумаба 9 пациентам с развившейся лучевой папиллопатией сразу же в момент постановки диагноза, а еще через 1 неделю – ИВВ триамцинолона. Через месяц пациенты снова получали двойную интравитреальную терапию с последующим переводом на монотерапию с ежемесячными интравитреальными инъекциями до тех пор, пока папиллопатия не исчезала. У 4 из 9 пациентов на момент постановки диагноза «папиллопатия» наблюдалось значительное снижение остроты зрения, которое во всех 4 случаях после лечения значительно улучшилось. У 5 пациентов не наблюдалось снижения зрительных функций, и в этой группе у 80% пациентов острота зрения оставалась стабильной на фоне лечения [33]. L. Tarmann вводила дексаметазон пациентам, имеющих резистентность к анти-VEGF-терапии и ранее уже получавших ее в виде инъекций бевацизумаба. Таким образом были пролечены 4 пациента, имевшие подтвержденный диагноз лучевой макулопатии с кистозным макулярным отеком, которые развились в период от 15 месяцев до 4 лет после облучения УМ. Автор пришла к выводу, что применение дексаметазона привело к временному уменьшению толщины центральной ямки и может быть полезно в качестве дополнительного лечения лучевых осложнений, однако долгосрочная эффективность и результаты повторного лечения препаратом дексаметазона еще предстоит тщательно изучать [34].

    Также проводились попытки сравнения эффективности и безопасности интравитреального имплантата дексаметазона в дозе 0,7 мг с ИВВ ранибизумаба для лечения лучевой макулопатии с макулярным отеком. Работа, представленная A. Russo, основанная на анализе 16 пациентов с УМ после БТ (8 пациентов прошли лечение интравитреальным ранибизумабом, а 8 других получили интравитреальный имплантат дексаметазона), демонстрирует отсутствие существенной разницы в лечении макулярного отека: средняя острота зрения значительно улучшилась с исходного уровня до последнего последующего визита в обеих группах. При этом толщина ямки значительно уменьшилась в обеих группах с 459±81 до 243±58 мкм и с 437±71 до 254±44 мкм от исходного уровня до последнего последующего визита в группах с ранибизумабом и дексаметазоном соответственно. Однако пациентам, получавшим дексаметазон, требовалось меньше инъекций для достижения клинического и функционального улучшения. Так, в группе с ИВВ ранибизумаба было сделано в среднем 7,8±3,9 инъекции, а среднее время наблюдения составило 33±15 месяцев. В группе же с дексаметазоном было сделано 2,1±0,8 инъекции, а время наблюдения составило 22±7 месяцев [35].

    Известно, что на сегодняшний день существует достаточно большое разнообразие режимов интравитреальной анти-VEGF-терапии, ключевыми из которых являются: фиксированный режим лечения с ежемесячными инъекциями препаратов, режим с проведением инъекций по необходимости и режим «лечить и увеличивать интервал» [36, 37]. В контексте лечения лучевой макулопатии было показано, что ежемесячные инъекции ранибизумаба оказались более эффективными по сравнению с подходом по необходимости [38]. Однако, несмотря на то что на сегодняшний день ни в одной стране мира не существует четких протоколов и рекомендаций по применению ингибиторов ангиогенеза при лучевой макулопатии при опухолевых заболеваниях глазного яблока, стоит отметить, что интравитреальные инъекции таких препаратов показаны как минимум в трехкратном исполнении, поскольку лишь в таком случае повышается эффективность лечения и минимизируется предотвратимая потеря зрения для пациента.

    Результаты

    Постлучевые макуло- и ретинопатии являются предсказуемыми осложнениями БТ при УМ, которые могут приводить к значительному снижению остроты зрения вплоть до полной потери зрительных функций. По данным различных исследований доказано, что пациенты, подвергшиеся такому воздействию, имеют схожий уровень качества жизни с пациентами после энуклеации глазного яблока, поскольку психосоциальная адаптация всецело невозможна при низкой или же постепенно снижающейся остроте зрения [15–18]. На сегодняшний день не существуют единых рекомендаций по лечению и предотвращению развития таких осложнений, поэтому вопрос помощи таким пациентам является, несомненно, актуальным.

    Заключение

    Проанализировав данные литературы, можно сделать вывод, что ИВВ ингибиторов ангиогенеза при развитии лучевой макулопатии при УМ показывает свою эффективность в виде снижения высоты макулярного отека и улучшения показателей остроты зрения. Данный метод терапии обусловливает необходимость многократного повторного лечения, поскольку при однократных инъекциях не представляется возможным достичь положительного результата. Однако предсказать, насколько сильно улучшится зрение и какое количество инъекций препаратов понадобится каждому конкретному пациенту, является невозможным на сегодняшний день. Хотя ряд ученых предприняли попытки выявить взаимосвязь между данными флуоресцентной ангиографии во время первой инъекции ингибитора VEGF-фактора и положительной реакцией на лечение, которое заключалась в том, что пациенты, имеющие просачивание жидкости в позднюю стадию ангиографии, показывали более эффективный, значительный и длительно сохраняющийся прирост в зрительных показателях [39].

    Помимо всего вышесказанного, хочется подчеркнуть, что, несмотря на многочисленные исследования, интравитреальное использование ингибиторов фактора ангиогенеза до сих пор является применением «off-label» по всему миру. Ни один такой препарат не показан для лечения или же профилактики лучевой ретинопатии с развившимся макулярным отеком. Именно поэтому, на наш взгляд, на сегодняшний день требуется создание единых алгоритмов диагностики и лечения постлучевых макуло- и ретинопатий у пациентов с УМ, подвергшихся БТ, для повышения качества жизни этих пациентов в виде улучшения показателей остроты зрения.

    

    Информация об авторах

    Екатерина Павловна Судакова, врач-ординатор, sudakovaekp@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-5654-5411

    Вера Андреевна Яровая, к.м.н., врач-офтальмолог, verandreevna@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8937-7450

    Екатерина Олеговна Малакшинова, врач-ординатор, deisyluck@gmail.com, https://orcid.org/0009-0009-9022-5249

    Information about the authors

    Ekaterina P. Sudakova, Resident doctor, sudakovaekp@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-5654-5411

    Vera A. Yarovaya, PhD in Medicine, Ophthalmologist, verandreevna@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8937-7450

    Ekaterina O. Malakshinova, resident doctor, deisyluck@gmail.com, https://orcid.org/0009-0009-9022-5249

    Вклад авторов в работу:

    Е.П. Судакова: сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста.

    В.А. Яровая: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Е.О. Малакшинова: написание текста.

    Authors' contribution:

    E.P. Sudakova: collection, analysis and processing of material, writing.

    V.A. Yarovaya: significant contribution to the concept and design of the work, writing, editing, final approval of the version to be published.

    E.O. Malakshinova: writing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: There is no conflict of interest.

    Поступила: 04.02.2023

    Переработана: 18.04.2023

    Принята к печати: 16.05.2023

    Originally received: 04.02.2023

    Final revision: 18.04.2023

    Accepted: 16.05.2023