«Живая хирургия» в рамках XXVII научно-практической  конференции офтальмологов

Конференция

«Живая хирургия» в рамках XXVII научно-практической конференции офтальмологов

ХVII Ежегодный конгресс  Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты. Семнадцать мгновений зимы»

Конгресс

ХVII Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты. Семнадцать мгновений зимы»

Пироговский офтальмологический форум. Ежегодная научно-практическая конференция

Конференция

Пироговский офтальмологический форум. Ежегодная научно-практическая конференция

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»

Симпозиум

Школа рефракционного хирурга. Сателлитный симпозиум компании «Алкон»

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3D

Симпозиум

Сложные и нестандартные случаи в хирургии катаракты. Видеосимпозиум в формате 3D

«Живая хирургия» компании «НанОптика»

«Живая хирургия» компании «НанОптика»

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»

Симпозиум

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019»

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019

Конференция

Современные технологии катарактальной, роговичной и рефракционной хирургии - 2019

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационального офтальмологического форума

Симпозиум

Сателлитные симпозиумы в рамках XII Российского общенационального офтальмологического форума

Федоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Федоровские чтения - 2019 XVI Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Актуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная конференция молодых ученых

Конференция

Актуальные проблемы офтальмологии XIV Всероссийская научная конференция молодых ученых

Современные тенденции развития офтальмологии - фундаментально-прикладные аспекты Всероссийская научно-практическая конференция

Конференция

Современные тенденции развития офтальмологии - фундаментально-прикладные аспекты Всероссийская научно-практическая конференция

Восток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологии

Конференция

Восток – Запад 2019 Международная конференция по офтальмологии

Академия Ziemer

Конференция

Академия Ziemer

Белые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Международного офтальмологического конгресса

Конгресс

Белые ночи - 2019 Сателлитные симпозиумы в рамках XXV Международного офтальмологического конгресса

Новые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно-практическая конференция

Конференция

Новые технологии в офтальмологии - 2019 Всероссийская научно-практическая конференция

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участием

Конференция

Современные технологии лечения витреоретинальной патологии – 2019 ХVII Всероссийская научно-практическаяконференция с международным участием

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»

Симпозиум

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2019»

Роговица III. Инновации  лазерной коррекции зрения и кератопластики

Конференция

Роговица III. Инновации лазерной коррекции зрения и кератопластики

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»

Конгресс

ХVI Ежегодный конгресс Российского глаукомного общества «Вместе против слепоты»

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»

Конгресс

Сессии в рамках III Всероссийского конгресса «Аутоимунные и иммунодефицитные заболевания»

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018

Конференция

Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»

Cимпозиум

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»

«Живая» хирургия в рамках конференции  «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»

Симпозиум

«Живая» хирургия в рамках конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2018»

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форума

Сипозиум

Сателлитные симпозиумы в рамках XI Российского общенационального офтальмологического форума

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Конференция

Федоровские чтения - 2018 XV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученых

Конференция

Актуальные проблемы офтальмологии XIII Всероссийская научная конференция молодых ученых

Восток – Запад 2018  Международная конференция по офтальмологии

Конференция

Восток – Запад 2018 Международная конференция по офтальмологии

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Симпозиум

«Живая хирургия» в рамках конференции «Белые ночи - 2018»

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса

Конгресс

Белые ночи - 2018 Сателлитные симпозиумы в рамках XXIV Международного офтальмологического конгресса

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты -  2018»

Симпозиум

Сателлитные симпозиумы в рамках конференции «Невские горизонты - 2018»

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

Симпозиум

Сателлитные симпозиумы в рамках VIII ЕАКО

 Реферат RUS  Реферат ENG  Литература  Полный текст

Индукция локальной иммунной толерантности с помощью лимбальной сотрансплантации при кератопластике высокого риска (обзор литературы)


1НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава РФ
2"НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова" Минздрава России

Основными причинами мутного приживления роговичного трансплантата являются первичная несостоятельность эндотелиальных клеток (ЭК) и низкая их плотность, а также реакции острого и хронического отторжения трансплантата роговицы в результате активации системы специфического (адаптивного) иммунитета, активации цитокинового каскада и запуска всех видов иммунных реакций [14]. В настоящее время благодаря достижениям микрохирургической техники, использованию протекторов эндотелия роговицы, протоколов отбора и консервации трупных донорских роговиц, частота первичной несостоятельности трансплантатов роговицы, связанной с неиммунными факторами, сократилась до 1% [2].
По предложению P. Tuppin с соавт. [21], к факторам высокого риска по отторжению роговичного трансплантата относят посттрансплантационные воспалительные реакции переднего сегмента глаза, неоваскуляризацию трансплантата, повторные и билатеральные кератопластики, молодой возраст реципиентов.
Острые и хронические реакции отторжения роговичного трансплантата развиваются в результате первичной или вторичной активации адаптивного (специфического) иммунитета, являются основными причинами неблагоприятного исхода кератопластик и возникают в 25-70% от всех наблюдений в зависимости от этиологии помутнения роговицы [9].

Развитие деструктивного иммунного ответа на трансплантат роговицы
В 1948 г. Poufique впервые ввел в офтальмологическую практику термин «Болезнь трансплантата роговицы», а в 1972 г. на Международном офтальмологическом симпозиуме, посвященном этой проблеме, офтальмологическим сообществом было принято научное определение термина «Реакция отторжения трансплантата роговицы», согласно которому соответствующий диагноз «...может быть поставлен, если первично прозрачный трансплантат роговицы на спокойном глазу становится отечным с признаками воспаления переднего сегмента глаза, включая эндотелиальную линию отторжения, не ранее чем через 10 дней после кератопластики» [14]. Возникновение реакции отторжения трансплантата роговицы является следствием выраженной активации системы адаптивного иммунитета реципиента, при которой донорская роговица, выступающая в роли антигена, и ее антигенпрезентирующие клетки [12] являются главными индукторами эффекторных иммунных реакций в трансплантате, приводящих его к отторжению [7]. Интенсивность, продолжительность и исход иммунных реакций на трансплантат роговицы определяются степенью антигенных различий между донором и реципиентом, особенностями трансплантата и ложа, в которое осуществляют пересадку (степень васкуляризации бельма), содержанием в генотипе слабых (минорных) генов гистосовместимости, наличием предшествующей перекрестной антигенной сенсибилизации реципиента, а также выбранной схемой иммуносупрессии [6].
По данным литературы [7, 12], характер приживления роговичных трансплантатов в 70-80% находится в прямой зависимости от предоперационной активации иммунитета и послеоперационной динамики его показателей – от соотношения пулов отдельных популяций иммунокомпетентных клеток, от наличия сенсибилизированных к антигенам роговицы лимфоцитов, от количества циркулирующих иммунных комплексов, от уровней антител и цитокинов, прежде всего IL1β и TNF-? в слезе и сыворотке крови реципиента.

Медикаментозная иммуносупрессия при трансплантации роговицы
Традиционно для фармакологической защиты трансплантата роговицы применяют глюкокортикоиды, иммуносупрессивный эффект которых связывают с торможением синтеза специфических иммуноглобулинов и цитокинов (IL-1β и IL-2), а также клеточных иммунных реакций [1]. Под действием глюкокортикоидов снижаются синтез некоторых цитокинов и активность интерферонов, простагландинов, лейкотриенов, брадикинина, фактора активации тромбоцитов, гистамина, нейтральных протеаз. Однако при использовании глюкокортикоидов в средних дозах синтез антител не блокируется [10]. У пациентов, не входящих в группу высокого риска по отторжению роговичного трансплантата, чаще всего ограничиваются местным применением глюкокортикоидных препаратов. При наличии у реципиента системного иммунного дисбаланса локальная стероидная терапия оказывается недостаточной, и в таких случаях используются схемы внутривенного и перорального применения глюкокортикоидных препаратов, которые даже в высоких дозах не могут обеспечить прозрачного приживления роговичного трансплантата [19].
Препаратом выбора в офтальмологии является селективный иммуносупрессивный препарат – циклоспорин А (Сандиммун, Имуспорин, Консупрен), механизм действия которого обусловлен торможением экспрессии генов некоторых цитокинов – активаторов отторжения (IL-2 и IFN-?). В отличие от стероидов, циклоспорин А не только уменьшает высвобождение IL-2, но и блокирует связывание его с рецепторами на клеточной мембране [8, 22]. Таким образом блокируется активация Т-лимфоцитов (преимущественно Т-хелперов и Т-киллеров) и В-лимфоцитов и подавляются клеточные иммунные реакции отторжения трансплантата.
По данным M.O. Price и F.W. Price [15], местное сочетанное применение циклоспорина А и глюкокортикоидов более чем в 2 раза увеличивает вероятность прозрачного приживления роговичного трансплантата при ретрансплантациях роговицы. Однако наряду с положительной стороной местного комбинированного применения глюкокортикоидных и циклоспориновых препаратов были отмечены отрицательные их свойства: развитие вторичной глаукомы, катаракты, эпителиопатии роговицы, манифестации латентных вирусных инфекций, вторичной бактериальной инфекции и грибковых поражений [9].
В недавних исследованиях О.С. Слеповой, П.В. Макарова, изложенных в кандидатской диссертации Т.Г. Балаян [1], было показано, что 46,6% реципиентов при кератопластике высокого риска являются резистентными к глюкокортикоидным и циклоспориновым препаратам.
В последние годы в трансплантологии происходит поиск новых методов подавления иммунных реакций с помощью филогенетически предсуществующих в организме реципиентов механизмов индукции антигенспецифической толерантности, способной обеспечивать многолетнее и качественное выживание органных и тканевых трансплантатов [18].

Сотрансплантация лимбальных стволовых/ прогениторных клеток при кератопластике высокого риска как метод индукции локальной иммунной толерантности
Адекватная регуляция эффекторных реакций и индукция иммунной толерантности при трансплантации опосредуются прогениторными клетками костного мозга (гемопоэтической и стромальной фракциями) [4]. В свою очередь, Т-клеточно-опосредованная иммунорегуляция является одним из главных механизмов поддержания антигенспецифической толерантности in vivo при развитии острого и хронического отторжения [11]. При этом формирование антигенспецифической толерантности достигается путем «специфического перевоспитания» (кондиционирования) Т0-лимфоцитов реципиента при контакте их с дендритными клетками донорских трансплантатов, соответствующих фенотипу малодифференцированных клеток костного мозга донора. В результате чего происходит естественное накопление в организме реципиента активных Т-лимфоцитов-супрессоров – Treg-клеток с фенотипом CD4+CD25+Foxp3+.
При трансплантации аутологичной гемопоэтической фракции клеток костного мозга в организме достоверно увеличивается количество функционально активных CD4+CD25+ Treg-клеток [13]. При этом они обнаруживаются не только в органах иммуногенеза и периферической крови, но и в поврежденных тканях и органах, вызывая супрессию эффекторных (цитотоксических) Т-лимфоцитов и индукцию регенерации тканей.
Дальнейший анализ регуляторных функций Treg-клеток в модельных системах показал, что такие лимфоциты, однажды активированные дендритными клетками донора, уже не нуждаются в антигене и подавляют эффекторные реакции как in vitro, так и in vivo, т.е. являются «профессиональными» супрессивными клетками [17]. Когда Tregклетки активированы антигеном, они продуцируют цитокины TGF-β и IL-10 с супрессивными свойствами, и, очевидно, этим можно объяснить тот факт, что Treg-клетки угнетают пролиферацию и продукцию цитокинов CD4+CD25+ Т-клетками, CD8+ Т-клетками, Th1- и Th2клетками [20].
По мнению ряда исследователей [13, 22, 23], супрессорное действие T-reg клеток и индукция иммунной толерантности при трансплантации опосредованы следующими механизмами реализации:
1) клеточной контактно-зависимой супрессией, опосредуемой CTLA-4-CD80 или CD86, или через прямые цитолитические механизмы;
2) путем поглощения Treg-клетками ростового фактора – IL-2 (в результате чего происходит ингибирование дифференцировки и пролиферации Т-эффекторных CD8+клеток, а также индуцируется их апоптоз);
3) путем продукции Тreg-клетками противовоспалительных цитокинов (IL-10 и TGF-β) и активации ко-стимулирующих молекул, которые способствуют дифференцировке и генерации новых Treg-клеток.
В 1971 г. Davanger и Evensen, наблюдая миграцию эпителия от лимба к центру роговицы в процессе ее реэпителизации, впервые предположили, что обновление роговичного эпителия происходит за счет клеток, расположенных в зоне лимба [3]. Анатомически лимб окружен сосудистой сетью (палисадами Фогта), обеспечивающими снабжение клеток этой зоны питательными веществами, регуляторными пептидами, и представляет собой нишу для локально фиксированных лимфоцитов и регионарных стволовых/прогениторных клеток.
Недавно обнаруженные в лимбальной зоне мезенхимальные стволовые клетки, обладающие фенотипом, сходным с мезенхимальными стволовыми клетками костного мозга, благодаря своим паракринным свойствам и межклеточным взаимодействиям отвечают за процессы самоподдержания эпителиальных стволовых/прогениторных клеток и регенерации роговицы [16]. Это открытие нам представляется крайне важным для использования аллогенных лимбальных мезенхимальных стволовых/прогениторных клеток в качестве индукторов локальной иммунной толерантности при их сотрансплантации с донорской роговицей при кератопластике высокого риска.
По мнению ряда авторов [5, 17], успешная разработка стратегии избирательной Т-reg иммунной толерантности позволит обеспечить реципиентов пожизненной иммунологической толерантностью при трансплантации тканей и органов и в большинстве случаев полностью отказаться от применения иммуносупрессоров.

OAI-PMH ID: oai:eyepress.ru:article9411
Optec
Ziemer
Bausch + Lomb
thea
Allergan
santen
sentiss
ОптоСистемы
NIDEK