В начале своего сообщения Галина Мэлсовна напомнила классификацию вирусов семейства Herpesviridae, которые вызывают заболевания у человека:
1. Вирус простого герпеса первого типа (ВПГ-1);
2. Вирус простого герпеса второго типа (ВПГ-2);
3. Вирус ветрянки зостер (ВВЗ);
4. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ);
5. Цитомегаловирус (ЦМВ);
6. Герпесвирус человека 6 типа (ГВЧ-6);
7. Герпесвирус человека 7 типа (ГВЧ-7);
8. Герпесвирус человека 8 типа (ГВЧ-8).
Рис. 2. Герпетическая нейротрофическая кератопатия: динамика на фоне лечения
Рис. 3. Нейротрофическая кератопатия после блокады тройничного нерва. Слева снимки конфокальной биомикроскопии: сверху – утрата нервов суббазального сплетения, снизу – определяются регенерировавшие нервы суббазального сплетения
О нейроинвазивности разных типов герпесвирусов много информации в литературе. Доказано, что ВПГ-1 и ВПГ-2 персистируют в нейронах и вызывают медленную нейродегенерацию (Kennedy Peter GE et al, 2015; Carolina Martin et al, 2013). В частности, с этими вирусами ассоциированы такие заболевания как рассеянный склероз и болезнь Альцгеймера. Наибольшее количество публикаций в литературе посвящено нейроинвазивности ВВЗ. Он вызывает клинически выраженные нейропатии и способен к длительной персистенции в нейронах (Don Gilden, 2015; Kavin Vanikieti et al, 2018). Этот вирус может стать причиной острых сосудистых катастроф, о чем практикующие офтальмологи мало осведомлены. ГВЧ-6 тоже характеризуется длительной персистенцией в нейронах головного мозга и может вызывать оптическую нейропатию (Tetsushi Yoshikawa, 2010; Isabel M. Oberacher-Velten et al, 2004). В единственной публикации говорится о возможной связи ВЭБ с рассеянным склерозом (Asma Hassani et al, 2018).
«У нас большой опыт лечения глазного герпеса, – сказала Галина Мэлсовна. – И почти у половины наших пациентов – в 44.58% случаев – возникают неврологические осложнения».
Рассмотрим, какие неврологические проблемы характерны для различных типов герпесвирусов.
Вирусы простого герпеса 1 и 2 типов
Рис. 4. Герпетическая кератопатия после перенесенной септопластики
Рис. 5. Герпетический кератит после инъекции ботокса
Нейротрофическая кератопатия – это дегенеративное заболевание, развивающееся по причине повреждения волокон тройничного нерва. Основными вирусными этиологическими факторами считаются ВПГ и ВВЗ. При постгерпетической нейротрофической кератопатии наблюдаются спонтанные разрывы эпителия, округлые дефекты эпителия центральной локализации, истончение стромы и неоваскуляризация.
Клинический пример нейротрофической кератопатии, ассоциированной с ВПГ
Пациентка 85 лет в течение четырех месяцев страдала от острейших приступообразных болей периорбитальной локализации (отмечены зелеными кругами на рис. 1) с иррадиацией в крыло носа, гиперэстезию кожи век и полную анестезию роговицы и конъюнктивы (не ощущала инстилляций). На роговице имелась обширная неглубокая язва. Герпесвирусов в слезе обнаружено не было, однако в крови определялись IgG к ВПГ. Пациентка получала множество инстилляций всех возможных групп препаратов и субконъюнктивальные инъекции. Клиническая картина была расценена как нейротрофическая кератопатия плюс токсико-аллергическая реакция, поэтому при первом обращении все препараты, кроме корнеопротекторов и репарантов, были отменены. Системно назначен Валтрекс 3 г в сутки. Через неделю на фоне терапии пациентка отметила восстановление чувствительности роговицы и конъюнктивы и снижение гиперэстезии кожи век.
Через некоторое время пациентка самовольно отменила Валтрекс в связи с появлением болей в правом подреберье. Язва сохранялась. Действительно, прием Валтрекса может сопровождаться подобными симптомами, также как и диареей, и тошнотой. Правильной тактикой является замена перорального нуклеозида. Валтрекс был заменен на Фамвир 1500 мг в сутки, прием корнеопротекторов и репарантов продолжен. В результате произошла полная эпителизация роговичного дефекта (рис. 2). На сегодняшний день у пациентки достигнута пятилетняя ремиссия, невралгия сохраняется, но ее интенсивность стала меньше.
Рис. 6. Оптический неврит, ассоциированный с ВВЗ. Поле зрения парного глаза
Рис. 7. Синдром верхушки орбиты, ассоциированный с ВВЗ
Ayakodama-Takahashi et al в 2017 году описали очень интересный клинический случай. Пациентке, которая в течение 8 лет страдала постгерпетической невралгией без признаков кератопатии, была выполнена блокада тройничного нерва – в крылонебную ямку был введен, по сути, 96% спирт. В течение нескольких дней после блокады у нее развилась нейротрофическая кератопатия с язвенным дефектом. Как показала конфокальная микроскопия, вследствие ятрогенного уничтожения тройничного нерва у пациентки произошла гибель нервов суббазального сплетения роговицы (в красной рамке справа на рис. 3). Блокировка болевых импульсов сопровождалась блокировкой нейронального транспорта и развитием нейротрофической кератопатии. С кератопатией удалось справиться только через полгода, когда суббазальные нервы начали регенерировать и роговица все-таки восстановила прозрачность.
К ятрогенным факторам развития герпетической кератопатии относятся также и различные ЛОР-операции, например, септопластика, полипотомия и др. В процессе этих операций может происходить повреждение волокон тройничного нерва с последующим развитием герпетического кератита, который может появится даже через 3-4 месяца после вмешательства (рис. 4). «В трех из четырех подобных случаев, которые были в моей практике, кератит сопровождался болевым синдромом, а у четвертого пациента болей не было, – отметила Галина Мэлсовна. – Это заставляет думать, что патогенез нейротрофической кератопатии может быть разным. Миф о тотальной аналгезии как о патогномоничном симптоме герпетического кератита устарел. Для герпетических кератитов характерно не отсутствие, а изменение чувствительности. Часть пациентов отмечает уменьшение чувствительности; они могут жаловаться на характерное для герпеса ощущение «замороженного глаза». По мере выздоровления, особенно при назначении адекватных доз противовирусных препаратов, могут появляться болевые ощущения, которые свидетельствуют о положительной динамике. У части пациентов, напротив, может наблюдаться выраженный кожный болевой синдром и/или боль в глазу».
Рис. 8. Выявляемость различных видов вирусов при герпетических кератитах
Рис. 9. Герпетический кератит, ассоциированный с ГВЧ-6. Транзиторный вирусный всплеск в биологических жидкостях на фоне противовирусной терапии
Ботулотоксин – это нейротоксин, который блокирует нейрональный транспорт по волокнам в т. ч. тройничного нерва. По-видимому, это играет значимую роль в активации герпетической инфекции. «В своей клинической практике я наблюдала несколько случаев герпетического кератита после инъекций ботулотоксина, – сказала Галина Мэлсовна. – Они отличались вялым течением и весьма умеренным эффектом от назначенной противовирусной терапии (рис. 5)».
Вирус ветрянки зостер
Это нейроинвазивный вирус, который обладает также тропностью к эндотелию сосудов. Он может вызывать постгерпетическую невралгию, менингоэнцефалит, единичные и множественные параличи, миелопатии, васкулопатии (инсульты), аневризмы, субарахноидальные / интрацеребральные геморрагии и артериальные эктазии. ВЗВ-инфекции могут протекать и без кожной сыпи – об этом нужно помнить практикующим офтальмологам. «Мы привыкли думать, что ВВЗ вызывает только острые заболевания, – отметила Галина Мэлсовна. – Но в литературе имеются данные о том, что инфекция herpes zoster может быть и хронической (Danielle M. Lo et al, 2020). Don Gilden et al в 2017 году рассказали об успешном противовирусном лечении хронического заболевания, ассоциированного с инфицированием головного мозга ВВЗ».
Клинические формы глазного зостера:
- дерматит век;
- поражение слезоотводящих путей;
- конъюнктивит;
- кератит;
- склерокератит;
- увеит;
- неврит зрительного нерва;
- паралич глазодвигательного и отводящего нерва;
- синдром верхушки орбиты;
- острый некроз сетчатки.
Рис. 10. Принципы системной терапии глазного герпеса
Галина Мэлсовна Чернакова, к.м.н., доцент научно-образовательного центра ФГАУ НМИЦ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова
Пример оптического неврита, ассоциированного с ВВЗ
Этому заболеванию подвержены пациенты с различными видами иммунодефицита. Часто это двусторонний воспалительный процесс. Прогноз для восстановления зрительных функций неблагоприятный, но своевременно начатая противогерпетическая терапия может остановить деструкцию нервных клеток на начальных стадиях болезни. У пациента А. иммунодефицит был обусловлен хроническим гепатитом С (рис. 6). При поступлении он жаловался на слепоту только одного глаза, но при обследовании во время госпитализации у него были выявлены дефекты в поле зрения и на втором глазу. Только ранняя противовирусная терапия помогла ему сохранить зрение второго глаза.
Пример синдрома верхушки орбиты на фоне инфекции ВВЗ
Пациентка Б. обратилась со следующей клинической картиной: характерные кожные высыпания, экзофтальм, отек век, офтальмоплегия, боли в орбите, явления увеита, паралитический мидриаз, по данным УЗИ имелось расширение ретробульбарных сосудов (рис. 7). Светоощущение с неправильной светопроекцией свидетельствовало о поражении зрительного нерва.
Поражение глаз ВВЗ чаще возникает у пациентов старше 60 лет. Однако в связи с недавно введенным вакцинированием детей от herpes zoster, эту патологию все чаще стали выявлять и у детей.
Герпесвирус 6 типа
Поражение глаз ГВЧ-6 обсуждается в литературе с 1999 года. Сейчас появилось понимание того, что часть герпетических заболеваний глаз обусловлены именно ГВЧ-6.
Различают два подтипа ГВЧ-6 – 6A и 6B. ГВЧ-6A является более нейровирулентным. Он чаще встречается у пациентов с нейровоспалительными заболеваниями, такими как рассеянный склероз.
Интересно исследование польских патологоанатомов. Iwona Ptaszynska-Sarosiek et al в 2019 году проанализировали наличие шести видов герпетических вирусов у 47 человек, умерших от случайных причин (травма, ДТП и т.д.). Они исследовали кадаверные препараты тройничного и лицевого ганглиев методом ПЦР. ДНК герпесвирусов были выявлены в 63.8% случаев. При этом ГВЧ-6 обнаруживался чаще всего и выявлялся почти в 50% случаев. «Мы тоже методом ПЦР очень часто обнаруживаем в биологических средах именно ГВЧ-6 (рис. 8), – призналась Галина Мэлсовна. – Возможно, на сегодняшний день мы сильно недооцениваем роль ГВЧ-6 в развитии герпетических кератитов».
Клинический пример кератита, ассоциированного с ГВЧ-6
У пациентки 35 лет поражение роговицы отмечалось более 6 месяцев. Биомикроскопически определялось нетипичное округлое кратерообразное изъязвление (рис. 9). Болевая чувствительность была сохранена. В анализах были выявлены ВПГ-1, ВПГ-2 и ЦМВ в небольших количествах; очень ярко во всех биологических жидкостях определялся ГВЧ-6.
Пациентке была назначена противогерпетическая терапия в адекватных дозах. На фоне лечения отмечался парадоксальный эффект: клиническое улучшение сопровождалось значительным увеличением количества копий ДНК в анализах. Этот феномен называется транзиторный вирусный всплеск; он имеет временный характер и свидетельствует об эффективности терапии. Помимо аналогов нуклеозидов большую роль в лечении сыграли корнеопротекторы (Хилопарин-Комод), мидриатики (Мидримакс) и нестероидные противовоспалительные средства (Броксинак).
Лечение глазного герпеса
Дозы системных аналогов нуклеозидов при герпетических поражениях глаз должны быть адекватными (рис. 10). В активной фазе Ацикловир per os назначается в дозе не менее 400 мг 5 раз в день (от 2 до 4 г в день); для внутривенного введения Ацикловир назначается в дозе не менее 250 мг / 100 мл физ. раствора каждые 8 часов 5 дней. Суточная доза Валацикловира должна быть не менее 3 г в день (10-20 дней). Фамцикловир назначается в дозе 1.5 г в день.
В период реконвалесценции Валацикловир и Фамцикловир применяют в дозах 1.5 г или 750 мг соответственно в течение 10 дней.
Примечательно, что в/в Ацикловир и Фамцикловир действуют не только на ВПГ-1 и ВПГ-2, но и на другие герпесвирусы – ВВЗ, ВЭБ, ЦМВ, ГВЧ-6 и ГВЧ-7 (отмечено рамкой на рис. 10).
Местная терапия герпетических кератитов с нейротрофическим компонентом
- нестероидные противовоспалительные средства с минимальной токсичностью для роговицы и минимальной кратностью инстилляций – Броксинак 1 раз в день до 1 месяца;
- антибиотики широкого спектра действия с минимальной токсичностью для клеток роговицы – Сигницеф (левофлоксацин) 4 раза в день не более 7 дней с последующим переходом на антисептики при необходимости;
- мидриатики – Мидримакс 1-3 раза в день до истечения периода риска спаечного процесса;
- корнеопротекторы с потенциальным противовирусным эффектом – Хилопарин-Комод (содержит гепарин) или Корнерегель (содержит консервант цетримид, который обладает частичным противовирусным эффектом).
В заключение Галина Мэлсовна добавила, что пациенты с нейротрофическими проблемами при герпетической инфекции нуждаются в консультации невропатолога и включении в схему терапии препаратов, улучшающих нейрональный транспорт.
к.м.н. Михайлова Т. Н.
