«От старта до цели: терапия разных стадий глаукомы». Сателлитный симпозиум компании «ВИАТРИС»

    25 сентября 2024 г. при поддержке компании «ВИАТРИС» прошел сателлитный симпозиум «От старта до цели: терапия разных стадий глаукомы». Научная встреча была организована в рамках XVII Российского Общенационального Офтальмологического Форума, который прошел 25–27 сентября 2024 г. в г. Москве. В качестве модераторов и спикеров на заседании выступили д.м.н., профессор, заведующий кафедрой офтальмологии с клиникой имени Ю.С. Астахова ПСПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова Астахов Сергей Юрьевич и д.м.н., врач-офтальмолог высшей категории, заместитель главного врача по инновационно-технологическому развитию ГБУЗ «Самарская областная КОБ им. Т.И. Ерошевского» Карлова Елена Владимировна.

    Сергей Юрьевич Астахов первым представил аудитории свое сообщение, в котором порассуждал – в чем же залог успеха терапии глаукомы?

    Анализ распространенности глаукомы за период с 2005 по 2017 г. наглядно демонстрирует увеличение случаев заболевания из года в год (рис. 1). Следует помнить, что приведенные статистические данные являются неокончательными по причине того, что включают только тех пациентов, которые состоят на диспансерном учете у врача-офтальмолога. Прогноз эпидемиологических показателей глаукомы в РФ с учетом средней ожидаемой численности населения говорит об увеличении распространенности случаев болезни с 1247,1 чел. в 2022 г. до 1497,4 чел. на 100 тыс. населения (Мовсисян А.Б., 2022). Глаукома является одной из ведущих причин необратимой слепоты в развитых странах мира.

    Термин «глаукома» объединяет большую группу заболеваний. При этом подавляющее большинство составляют пациенты с открытоугольной формой глаукомы. Факторами риска развития заболевания являются возраст, раса, наследственность, повышение внутриглазного давления (ВГД) более 21 мм рт. ст. по Гольдману, толщина роговицы менее 555 мкм, псевдоэксфолиативный синдром, увеличение размеров экскавации диска зрительного нерва (ДЗН) и перипапиллярная атрофия (особенно у пациентов с миопией выше 4 Д), снижение перфузионного давления, сахарный диабет и т. д. Единственным модифицируемым фактором риска утраты зрительных функций при глаукоме является ВГД.

    Главной задачей гипотензивной терапии является достижение давления цели. По рекомендации Европейского общества по глаукоме под этим термином следует понимать такое ВГД, которое достигнуто в результате проводимого лечения и которое должно предотвратить развитие глаукомного процесса. По мнению Американской академии офтальмологии, это уровень ВГД, адекватный для того, чтобы остановить прогрессирование глаукомного поражения структур глаза, связанного с повышенным офтальмотонусом.

    Индивидуальное целевое давление зависит от уровня ВГД до начала заболевания (чем ниже давление до лечения, тем ниже должно быть давление цели), стадии глаукомы (чем больше изменены поля зрения и зрительный нерв, тем больше необходимо снизить давление), скорости прогрессии заболевания, возраста пациента (у молодых надо добиваться более значительного снижения давления) и наличия факторов риска (псевдоэксфолиативный синдром, низкое системное артериальное давление, миопия и т.д.). Необходимо помнить, что снижение ВГД на 1 мм рт. ст. уменьшает риск прогрессирования заболевания на 10%.

    В нашей стране существует подход к лечению, который подразумевает при выявлении глаукомы у пациента назначение консервативного лечения, при недостаточной эффективности медикаментозной поддержки вторым этапом проводится лазерное лечение, к хирургическому лечению прибегают при недостаточности первых двух подходов. В других странах, например, в Италии, первым этапом проводят лазерное лечение – селективная лазерная трабекулопластика, а затем назначают гипотензивную инстилляционную терапию. При этом стоит отметить, что ВГД имеет тенденцию к повышению даже после удачно проведенных гипотензивных вмешательств. Наблюдения показывают, что при проведении операции пациентам в молодом возрасте через 10 лет не более чем у половины из них определяются нормальные цифры ВГД при сохранении капельного режима.

    В историческом аспекте интересным представляется факт, что консервативное лечение глаукомы (препарат изерин, 1876) стало развиваться на 20 лет позже хирургических методов (Грефе, 1856). Среди ключевых моментов следует отметить появление пилокарпина в 1877 г., тимолола в 1978 г., первая фиксированная комбинация пилокарпин + тимолол появилась в 1992 г., латанопрост и бримонидин появились в 1996 г., с начала 2000 г. активно начали появляться различные фиксированные комбинации гипотензивных лекарственных средств.

    Подбирая гипотензивный препарат для пациента, следует руководствоваться определенными критериями (рис. 2). Широкому перечню указанных характеристик отвечает группа гипотензивных препаратов – аналоги простагландинов F2a (АПГ). Вся история их разработки подчинена поиску вещества, свободного от побочных эффектов и обеспечивающего максимальный гипотензивный эффект в течение длительного периода времени в удобной форме применения препарата. В настоящее время АПГ являются препаратами первого выбора и первой линией в лечении глаукомы. Самым известным из них является оригинальный препарат Ксалатан® (рис. 3).

    История создания этого препарата началась в 1977 г., когда доктора Laszlo Bito и Carl Camras в ходе эксперимента на кроликах выявили, что простагландины (ПГ) в очень небольших дозировках снижают ВГД вразрез существующему в то время общему мнению о его вреде для глаза и повышении ВГД. Дальнейшее изучение молекулы продолжено на обезьянах, и было показано, что аппликация 1 мг ПГ на роговицу вызывала снижение ВГД на здоровых глазах на 4,7 мм рт. ст. через 18–24 ч, эффект сохранялся не менее 72 ч. На экспериментальной модели глаукомы с исходным ВГД 45–55 мм рт. ст. аппликация 1 мг ПГ F2а снижала ВГД более чем на 25 мм рт. ст. Эффект развивался в течение 4 ч, а относительная гипотония сохранялась более 6 дней (Camras C.B., 1981).

    Работа по изучение фармакокинетики и фармакодинамики ПГ была продолжена, а в 1982 г. была подана заявка на патент по их использованию для снижения ВГД. Однако фармацевтические компании США не воспользовались этим открытием для разработки препарата. Тогда идея была передана шведской компании Pharmacia, однако шансы на удачное создание препарата оценивались всего лишь в 5%. В 1983 г. компания начала разработку лекарственного препарата на основе латанопроста. Этой молекуле посвящено наибольшее количество исследований – 2172 публикации в Pubmed. Препарат стал «золотым стандартом» при проведении различных сравнительных исследований.

    В результате длительного исследования механизмов снижения ВГД было выяснено, что точкой приложения является усиление увеосклерального, трабекулярного и увеолимфатичсекого путей оттока (рис. 4).

    Согласно международным мультицентровым исследованиям, при назначении гипотензивной терапии необходимо стремиться к понижению ВГД на 30% от исходного уровня или 18 мм рт. ст. и ниже, а также минимальным суточным колебаниям офтальмотонуса. В исследованиях установлено, что Ксалатан® обеспечивает снижение ВГД до 37% к 15-му дню терапии. Он эффективен как у пациентов с глаукомой с умеренно повышенным, так и с высоким уровнем ВГД. Препарат не вызывает тахифилаксии: у большинства пациентов поддерживалось эффективное снижение ВГД (до 25%) в течение 5 лет без необходимости смены препарата (Alm A., 2004). При старте терапии глаукомы с Ксалатаном® необходимость коррекции терапии возникает реже, чем при использовании простамидов. При комбинации с другими препаратами Ксалатан® обеспечивает дополнительный гипотензивный эффект (рис. 5). На фоне применения препарата также доказано замедление потери поля зрения (Garway-Heath D.F., 2015).

 ;   При глаукоме, конечно, показана необходимость нейропротекции. Это обусловлено тем, что оптическая нейропатия при глаукоме связана с повреждением аксонов ганглиозных клеток сетчатки (ГКС). Нейропротекторный эффект латанопроста ассоциирован с действием на белок Kloto: молекула проникает в ГКС с помощью транспортного белка, активирует каскад биохимических реакций, в результате чего белки Kloto разъединяются и высвобождаются в пространство ГКС; эти фрагменты белка подавляют приток ионов кальция, что обеспечивает нейропротекцию. Кроме того, считается, что поддержание здоровья этих клеток позволяет сохранить зрительную функцию и нормальную структуру сетчатки. Латанопрост в терапевтической концентрации обеспечивает повышение жизнеспособности ретинальных ганглиозных клеток, приводит к стимуляции роста аксонов (Zheng J., 2011), замедляет апоптоз ГКС (Kanamori A., 2013).

    Важным является вопрос лечения глаукомы у детей. Латанопрост – это единственный аналог ПГ, разрешенный к применению у детей старше 1 года. Препарат обладает очень хорошим профилем безопасности. Однако гипотензивный эффект выражен в меньшей степени, чем у взрослых. Системные эффекты при использовании Ксалатана® практически не развиваются. На фоне применения препарата не меняется плотность бокаловидных клеток конъюнктивы (Mastropasquо, et al., 2013). Латанопрост реже других препаратов своего класса вызывает гиперемию глаз. Ксалатан® обеспечивает лучшую приверженность терапии по сравнению с другими антиглаукомными препаратами на протяжении длительного периода применения (Dasgupta S., 2002).

    Сравнение Ксалатана® с пятью дженериками показало, что размер капель и их количество во флаконе значительно отличалось между собой, значение pH в Ксалатане® было ниже по сравнению с дженериками, вязкость растворов значительно отличалась, разница была также в форме и жесткости флаконов дженериков (рис. 6). Таким образом, исследователи пришли к выводу, что дженерики латанопроста не могут быть расценены как идентичные Ксалатану®, а выявленные различия могут нарушить комплаенс и контроль ВГД (Kolko M., 2017).

    Далее Елена Владимировна Карлова продолжила рассуждения на неоднозначную тему симпозиума и представила сообщение под названием «Когда глаукома бросает нам вызов». Актуальность выступления продиктована тем, что глаукома всегда прогрессирует, а ситуация с болезнью в целом в настоящий момент не имеет тенденции к улучшению. Как показывает практическая деятельность, достичь целевого уровня ВГД, который предложен в клинических рекомендациях «Глаукома первичная открытоугольная – 2024», бывает очень сложно и даже невозможно. Ориентация на определенные показатели ВГД обусловлена мировым опытом лечения глаукомы, так как даже при невысоких цифрах ВГД глаукома может прогрессировать, и снижать давление необходимо тем ниже, чем выше стадия заболевания.

    Помимо целевого давления, на которое необходимо ориентироваться при лечении глаукомы, существует и индивидуальное давление цели. Глаукомное европейское руководство обозначило факторы выбора различного уровня офтальмотонуса (рис. 7).

    Важность персонализированного подхода к определению толерантного ВГД и ведению пациентов докладчик продемонстрировала на конкретном клиническом примере.

    На прием обратился мужчина 65 лет, у которого выявлена офтальмогипертензия: Ро ОД 22 мм рт. ст., ОС 23 мм рт. ст. Острота зрения ОД 0,7 с коррекцией 1,0, ОС 0,8 с коррекцией 1,0. Пахиметрия 577/584 мкм. При исследовании полей зрения признаков глаукомы не выявлено. Результаты ОКТ ДЗН не имеют специфических отклонений. В результате обследования пациенту выставлен диагноз – подозрение на глаукому. Рекомендовано динамическое наблюдение, повторное обращение через 6 мес.

    Осмотр через 2,5 года выявил снижение остроты зрения ОД до 0,8 н/к (связано с изменениями в хрусталике), Ро ОД 20 мм рт. ст., ОС 24 мм рт. ст. ОКТ ОД изменений не выявило, в то время как на ОС выявлены признаки глаукомы. При исследовании поля зрения ОД характерных изменений не выявлено, на ОС обращают на себя внимание признаки нарушения светочувствительности. Пациенту установлен диагноз ОД – ПОУГ 1а, ОС – ПОУГ 1в. Назначено лечение в виде инстилляций дорзоламид/тимолол 2 раза в день в оба глаза с контролем через 6 мес.

    При осмотре через 1 год выявлено снижение уровня офтальмотонуса до 17 мм рт. ст на ОД и 18 мм рт. ст. на ОС. Показатели полей зрения имеют тенденцию к улучшению. Морфометрический анализ не выявил изменений на ОД, на ОС ситуация несколько усугубилась. Возникла необходимость в определении индивидуального давления цели, что и было выполнено с помощью специального программного обеспечения. Расчеты показали, что индивидуальный уровень давления для данного пациента должен равняться 15 мм рт. ст. Для достижения цели были сформулированы следующие задачи: дополнительно снизить ВГД на 2–3 мм рт. ст., обеспечить контроль суточных колебаний ВГД и обеспечить длительное лечение с хорошей переносимостью.

    Для лечения пациента был выбран препарат Ксалаком® (рис. 8): по 1 капле 1 раз в день в оба глаза. Ожидаемый уровень снижения ВГД при смене терапии оценивается в 3,4–3,7 мм рт. ст. (рис. 9).

    Исследования Ксалакома® в качестве длительной терапии показали, что препарат эффективно контролирует ВГД на протяжении длительного периода времени (Topouzis F., 2007; Alm A., 2011), что полностью соответствовало третьей цели лечения пациента.

    При исследовании пациента через 6 мес применения Ксалакома® в обоих глазах достигнута стабилизация глаукомного процесса.

    В заключение Елена Владимировна отметила, что перевод пациента на оригинальный препарат является оправданным с точки зрения наличия большой доказательной базы, а дженерики могут значительно отличаться от первоисточника (оригинального препарата), что может явиться основанием для более тщательного наблюдения за пациентами с глаукомой.