Ретиноваскулиты: этиология, патогенез, клинические проявления. Сообщение 1

    Введение

    Ретиноваскулит – воспалительное поражение стенок сосудов (как артерий, так и вен) сетчатки [1]. Васкулит (от лат. vasculum – сосуд) или ангиит (от греч. angion – сосуд) сетчатки может быть изолированным либо являться осложнением местных или системных заболеваний, вызывающих воспаление сосудов сетчатки (именно это отличает данное заболевание от васкулопатии, при которой нет видимых признаков воспаления) [2]. Кроме того, при ретиноваскулите имеет место вторичное вовлечение в патологический процесс окружающих тканей. Около трети пациентов могут страдать тяжелой потерей зрения (Visus <0,1) в результате ретиноваскулита или его осложнений, связанных с различными инфекционными, аутоиммунными, воспалительными или неопластическими заболеваниями.

    Историческая справка

    Концепция воспалительного поражения ретинальных сосудов была впервые представлена в 1784 г., когда Джон Хантер опубликовал статью «Наблюдения за воспалением внутренних оболочек вен» [3].

    Эпидемиология

    Ежегодная заболеваемость васкулитом сетчатки составляет 1–2 случая на 10 000 человек [4]. По данным ряда авторов (George R.K. и соавт.), средний возраст пациентов с данной патологией составляет 34 года. Н.А. Ермакова в своей докторской диссертации «Клиника, этиопатогенез и лечение ангиитов сетчатки» (2004) указывает, что возраст пациентов с данной воспалительной офтальмопатологией (увеиты, хориоретиниты, васкулиты, в т.ч. при болезни Бехчета, системной красной волчанке и т.п.) варьирует в среднем в небольших пределах: 28–31 лет.

    Что касается гендерных различий, то здесь не все однозначно. Так, одни авторы не сумели выявить каких либо закономерностей, другие указывают на преобладание женщин среди пациентов с васкулитами сетчатки [3], а по данным некоторых исследователей [5–7], это заболевание глаз значительно чаще (более чем в 3 раза) встречается у лиц мужского пола, по крайней мере, когда речь идет о такой патологии, как большие коллагенозы, например, красная волчанка или болезнь Бехчета.

    Классификация ретиноваскулитов

    До настоящего времени не существует единой общепринятой клинический классификации ретиноваскулитов. В частности, в отечественной литературе представлены следующие ее варианты. Например, клиническая классификация ангиитов сетчатки, предложенная С.Ф. Шершевской еще в 1983 г., основана на клинической картине заболевания. Согласно данной классификации, ангииты сетчатки подразделяют на экссудативные, геморрагические и пролиферативные формы, а также предлагается дифференциация по локализации – на центральные, периферические и смешанные [8]. Этиологическую классификацию васкулитов сетчатки ввели в практику в 1990 г. Л.А. Кацнельсон и соавт., которые выделяли их при воспалительных заболеваниях сетчатки и хориоидеи, системных и синдромных заболеваниях организма, аутоиммунных заболеваниях организма и, наконец, собственно аутоиммунные (идиопатические) ретиноваскулиты [9]. Н.А. Ермакова выделяет и так называемые «изолированные ретиноваскулиты», т.е. не обусловленные конкретной глазной или общей патологией [7].

    Но наиболее полной к настоящему времени представляется клиническая классификация, предложенная Е.И. Устиновой [10]. Она разделяет ретиноваскулиты, согласно следующим категориям:

    1) по этиологии и патогенезу: первичные (при системных васкулитах, других общих заболеваниях и изолированные), вторичные (на фоне воспалительной офтальмопатологии);

    2) по клинической картине: экссудативные, геморрагические, экссудативно геморрагические, пролиферативные формы; артерииты, флебиты, ангииты;

    3) по локализации: центральные, периферические, сегментарные, распространенные.

    Этиология

    Согласно данным отечественной и зарубежной литературы, в большинстве случаев ретиноваскулиты являются следствием клинического течения системного заболевания различной этиологии.

    По данным ряда авторов (Rucker W., Bregerbc B. и Leopold I.H.), в середине 60-х годов XX века наиболее частыми неинфекционными причинами увеитов, сопровождающих васкулитами (перифлебитами) сетчатки, являлись: болезнь Бехчета, саркоидоз, но особенно часто рассеянный склероз (20–27%). Хотя, по мнению G.A. Levy-Clarke и R. Nussenblatt [11], доля пациентов с рассеянным склерозом, имеющих осложнение в виде васкулита сетчатки, не превышает 8%.

    Ретиноваскулиты при системной красной волчанке наблюдаются в 35% случаев, однако особенно тяжело и с наибольшим процентом инвалидности они, по мнению Н.А. Ермаковой, протекают при остром некрозе сетчатки, болезни Бехчета и изолированном ангиите сетчатки [5–7].

    Среди этиологических факторов инфекционной природы выделяются герпесвирусы, микобактерии и ретиноваскулиты, вызванные спирохетами [11]. В частности, D. Doycheva и соавт. [12] сообщили о двух случаях васкулита сетчатки, когда был выявлен туберкулез как предполагаемая причина внутриглазного воспаления с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18-фтордэзоксиглюкозой. Данное исследование показало повышенное поглощение фтордезоксиглюкозы в некоторых медиастинальных и прикорневых лимфатических узлах. После игольчатой аспирационной биопсии ПЭТ-позитивных лимфатических узлов в обоих случаях были обнаружены Mycobacterium tuberculosis. Ремиссия увеита была достигнута только после проведения комбинированной терапии с помощью трех противотуберкулезных препаратов и системных стероидов.

    В исследовании ряда авторов [3] сообщается, что более половины пациентов с васкулитами сетчатки имели сопутствующее системные воспалительные заболевания. Помимо системной патологии, ретиноваскулиты могут возникать также вследствие воспалительного поражения глаз. Так, в исследовании J.T. Rosenbaum и соавт., включающем более 1300 пациентов, васкулиты сетчатки наблюдались примерно у 15% пациентов с увеитами [13].

    Н.А. Ермаковой в 2004 г. была установлена следующая этиологическая структура ангиитов сетчатки при воспалительных заболеваниях глаз(табл. 1).

    Полный спектр этиологических факторов, изученных A. El-Asrar и соавт. и способных являться причиной возникновения васкулита сетчатки, представлен в таблице 2[14, 15].

    Но выяснить причину заднего увеита с ретиноваскулитом в реальной клинической практике, несмотря на проведение большого количества современных диагностических тестов, не удается у 35–40% пациентов. Эти случаи относят к категории идиопатических увеитов [16].

    Патогенез

    Несмотря на современные возможности визуализации микроциркуляторного русла сетчатки, патогенез развития васкулита сетчатки до сих пор полностью не установлен. Для изучения данного важного вопроса I. Gery и соавт. в 1986 г. были проведены эксперименты на животных, у которых ретиноваскулит провоцировался путем внутримышечного введения растворимого ретинального S-антигена с адъювантом. Это приводило к развитию воспалительного процесса в виде панофтальмита, однако оценку состояния ретинальных сосудов затрудняла выраженная воспалительная реакция в переднем отрезке глаза и стекловидном теле.

    В дальнейшем M.R. Stanford и соавт. в 1987 г. смоделировали на крысах путем внутримышечного введения ретинального S-антигена с адъювантом невыраженный, вялотекущий передний увеит и витреит. Это позволило без труда наблюдать за развитием клинических признаков ретиноваскулита, который, как оказалось, может существовать с минимальным вовлечением хориоидеи, вплоть до разрушения фоторецепторов. Было высказано предположение, что васкулит сетчатки, в частности, при болезни Бехчета, возникает из-за реакции гиперчувствительности III типа (согласно классификации гиперчувствительности по P. Gell и R. Coomds) [17]. Проведенный G.A. Levy-Clarke и соавт. [11] иммуногистохимический анализ энуклеированных глаз с васкулитом сетчатки, ассоциированным с саркоидозом или болезнью Бехчета, продемонстрировал выраженную лимфоцитарную и гистиоцитарную инфильтрацию в сосудах сетчатки, преимущественно в венулах. Эти иммуногистохимические исследования показали, что клеточный иммунитет, приводящий к разрушению гематоретинального барьера, может играть ключевую роль в патогенезе ретиноваскулита

    Исследование D. Axente [18] продемонстрировало наличие фокальной, сегментарной или диффузной периваскулярной пролиферации лимфоплазмоцитарных инфильтратов в глазах с васкулитами сетчатки. При гранулематозных заболеваниях, например, при саркоидозе, было обнаружено скопление многочисленных эпителиоидных клеток. Так, исследования, проведенные G. Velez и соавт. [19], продемонстрировали наличие лимфоцитарной периваскулярной инфильтрации при промежуточных увеитах и васкулитах сетчатки вследствие наличия лимфомы, что было подтверждено гистопатологическим анализом. Последующие исследования независимых групп авторов выявили особенности периваскулярных инфильтратов при ретиноваскулитах. Они заключались в преобладании CD4 + -Т-клеток, по сравнению с CD8+ -Т-клетками или В-лимфоцитами [4, 20].

    Немаловажную роль в патогенезе васкулитов сетчатки играет активация различных воспалительных клеточных маркеров, таких как интегрины и молекулы клеточной адгезии. Так, G.R. Wallace и соавт. [21] в результате исследования 50 пациентов обнаружили, что уровни хемокинов MIP-1альфа, MIP-1бета (макрофагальные воспалительные белки), а также МСР-1 (моноцитарный хемоаттрактантный белок-1) коррелировали с активностью ретиноваскулита.

    M.T. Lee и соавт. [22] исследовали сыворотку крови у пациентов с идиопатическими ретиноваскулитами и ангиитами на почве болезни Бехчета. Отмечалось повышение уровня интерферонов 1 типа, (преимущественно β, а также E-селектин и S-молекулы). Важную роль в привлечении воспалительных клеток играет повышенная экспрессия молекул клеточной адгезии для сосудов сетчатки и клеток гематоретинального барьера.

    Вследствие первичного прямого воздействия различных инфекционных агентов либо аутоантител на эндотелий ретинальных сосудов происходит нарушение их целостности с повреждением гематоофтальмического барьера. Это способствует экспрессии антигенов сетчатки на эндотелии ретинальных сосудов. В ответ на этот процесс происходит ответная реакция иммунной системы в виде выработки антител, атакующих эти антигены. Это приводит к иммунной реакции, происходящей на поверхности эндотелия ретинальных сосудов, что и формирует воспалительный процесс, способствующий усугублению расстройства гематоофтальмического барьера с дополнительным высвобождением антигенов и повторными иммунными реакциями. Формируется порочный круг.

    В.А. Усенко и соавт. [23] пришли к выводу, что в острой стадии ретиноваскулита, а также при тяжелом течении патологического процесса отмечается дефицит Т-лимфоцитов CD3 и CD4 с повышением показателя CD8, что влияет на иммунорегуляторный индекс, обуславливая его уменьшение. Это сочетается с активацией В-лимфоцитов и увеличением числа клеток CD95. Полученные данные свидетельствуют в пользу наличия вторичного иммунодефицита, сопровождающегося развитием цитотоксических реакций организма и активацией аутоиммунных реакций.

    Микроорганизмы могут поражать сосудистое русло сетчатки посредством различных механизмов: прямого повреждения эндотелия, высвобождения токсинов и активации белков теплового шока, активации иммунологических путей в результате молекулярной мимикрии [4].

    Клинические проявления ретиноваскулитов

    Несмотря на разнообразие этиологических факторов развития ретиноваскулитов, их клинические проявления во многом схожи. В частности, характерно бессимптомное или почти незаметное начало. Особенно это проявляется при периферическом поражении сетчатки, при изолированном ангиите сетчатки, клинические проявления которых отмечаются в более поздней стадии в виде гемофтальма, как следствие неоваскуляризации сетчатки [1, 7, 23].

    Пациент при этом может предъявлять жалобы на безболезненное снижение зрения различной степени выраженности. Кроме того, некоторые пациенты жалуются на «вспышки» света, плавающие помутнения, выпадение участка поля зрения, изменение цветового зрения, искажение предметов [11].

    Ангиит сетчатки при ряде воспалительных заболеваний (генерализованный увеит, васкулит диска зрительного нерва, хориоретинит, острый некроз сетчатки) начинается с жалоб на снижение зрения, причиной чего является не только патология сегмента глаза, но и экссудативные изменения в стекловидном теле. Несмотря на схожие клинические проявления ретиноваскулитов различной этиологии, имеются некоторые характерные особенности, связанные с тем или иным этиологическим фактором воспалительного поражения сосудов сетчатки.

    Ангииты на фоне болезни Бехчета также сопровождаются понижением зрения с зафиксированными симптомами, характерными для увеитов (переднего или генерализованного). При этом развивается рецидивирующая вазоокклюзионная ретинопатия, формирующаяся с сосудов заднего полюса и затем распространяющаяся на более крупные сосуды, с интраретинальными кровоизлияниями в острой стадии заболевания. Исходом данного состояния, как правило, является формирование макулярной ишемии, приводящей к атрофии зрительного нерва и ремоделированию сосудов [6, 11].

    Характерными проявлениями ретиноваскулитов при саркоидозе являются формирование изменений в виде «капли воска свечи» вдоль вен сетчатки, что может сочетаться с участками окклюзии периферических вен на небольшой протяженности [11, 24].

    Васкулиты сетчатки с вовлечением артерий и вен, связанные с системной красной волчанкой, встречаются редко, но приводят к очень тяжелым осложнениям. В тех случаях, когда васкулиты проявляются тяжелой вазоокклюзией, они могут сопровождаться внезапной почти полной потерей зрения. Вторичная ишемия может привести к пролиферативной ретинопатии с кровоизлиянием в сетчатку или стекловидное тело [5, 11, 25, 26].

    Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера), в дополнение к васкулиту сетчатки, может приводить к развитию переднего и заднего склерита, периферического кератита, увеита. Типичным проявлением герпесвирусного поражения сосудов сетчатки является развитие острого ретинального некроза. При этом, наряду с молниеносным, некротизирующим ретинитом, развивается тяжелый артериит сетчатки, проводящий к выраженному артериолоспазму. Перифлебит и венозные окклюзии возникают реже. Как правило, патологический процесс локализуется на периферии, оставляя сохранным задний полюс.

    При паразитарных заболеваниях глаз к развитию ретиноваскулита наиболее часто приводят токсокароз и токсоплазмоз. В России, по данным сероэпидемиологических исследований, проводимых в различных регионах, возбудителем токсокароза (Toxocara canis) заражено до полумиллиона человек. Одним из глазных проявлений токсокароза является ретиноваскулит как результат прямой инвазии T. canisв сосуды сетчатки [11, 27].

    Отличительным признаком поражения глаз при токсоплазмозе является очаговый некротический ретинит, в исходе которого формируется характерный атрофический рубец. Может развиться и ассоциированный васкулит (чаще артериит) сетчатки, располагающийся рядом или вдали от очага активного хориоретинита. В редких случаях васкулит может быть окклюзионным, приводя к инфаркту сетчатки и последующим дефектам поля зрения. D. DiazValle и соавт. [28] сообщили о случае острого ангиита «ветка в инее» без некротического хориоретинита при приобретенном токсоплазмозе. Эти данные убедительно свидетельствуют в пользу того, что приобретенный системный токсоплазмоз следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с васкулитами сетчатки, особенно при наличии общих симптомов, указывающих на системный токсоплазмоз. У пациентов с ослабленным иммунитетом наблюдаются более серьезные или атипичные глазные проявления этого заболевания.

    Помимо прочего, в литературе описаны редкие формы ретиноваскулитов: ассоциированные с гепатитом С, с приемом ванкомицина, после перенесенной недиагностированной микоплазменной инфекции [29, 30].

    При идиопатических ангиитах сетчатки воспалительный процесс затрагивает мелкие вены и капилляры, но в патологический процесс практически не вовлекаются прекапиллярные артериолы (об этом, в частности, свидетельствует довольно редкое образование ватообразных очагов) [9].

    Заключение

    Таким образом, ретиноваскулиты имеют огромный пул этиологических причин различной природы – как инфекционных, так и неинфекционных. Но установить причину воспалительного процесса удается не всегда. Такие случаи относятся к группе идиопатических ретиноваскулитов, которые составляют до 35–40% от всех случаев. Патогенез развития ретиноваскулитов многогранен и до сих пор полностью не установлен. В развитии воспалительного поражения сосудов сетчатки различные исследователи указывают на роль реакции гиперчувствительности, клеточной инфильтрации, активации различных воспалительных клеточных маркеров, прямого или косвенного повреждения сосудистого русла микроорганизмами.

    Информация авторах

    Олег Владимирович Коленко,д.м.н., директор Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, заведующий кафедрой офтальмологии КГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» Министерства здравоохранения Хабаровского края, профессор кафедры общей и клинической хирургии ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России, naukakhvmntk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-7501-5571

    Руслан Серикович Жазыбаев,врач офтальмолог отделения диагностики Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, naukakhvmntk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-6201-5051

    Евгений Леонидович Сорокин,д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, профессор кафедры общей и клинической хирургии ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России, naukakhvmntk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-2028-1140

    Information about the authors

    Oleg V. Kolenko, Dr. Sci. (Med.), Director of the Khabarovsk branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Head of the Ophthalmology Department of the Postgraduate Institute for Public Health Workers, Professor of the General and Clinical Surgery Department at the Far Eastern State Medical University, naukakhvmntk@mail. ru, https://orcid.org/0000-0001-7501-5571

    Ruslan S. Zhazybaev, Ophthalmologist of the Diagnostic Department of the Khabarovsk branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, naukakhvmntk@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-6201-5051

    Evgenii L. Sorokin,Dr. Sci. (Med.), Professor, Deputy Head for Scientific Work of the Khabarovsk branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Professor of the General and Clinical Surgery Department at the Far Eastern State Medical University, naukakhvmntk@ mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-2028-1140

    Вклад авторов в работу:

    О.В. Коленко:существенный вклад в концепцию и дизайн работы, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Р.С. Жазыбаев:анализ и обработка материала, написание текста.

    Е.Л. Сорокин:существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование.

    Author’s contribution:

    O.V. Kolenko:significant contribution to the concept and design of the work, final approval of the version to be published.

    R.S. Zhazybaev:analysis and processing of material, writing the text.

    E.L. Sorokin:significant contribution to the concept and design of the work, editing.

    Финансирование:Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторе.

    Конфликт интересов:Отсутствует.

    Согласие пациента на публикацию:Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial, or nonprofit sector.

    Conflict of interest:There is no conflict of interest.

    Patient consent for publication:No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Поступила:26.02.2024

    Переработана:01.03.2024

    Принята к печати:05.03.2024

    Originally received:26.02.2024

    Final revision:01.03.2024

    Accepted:05.03.2024