Анализ эффективности анти-VEGF терапии диабетического макулярного отека в авитреальных глазах

    Актуальность

    Диабетический макулярный отек (ДМО) является основной причиной потери зрения у пациентов c сахарным диабетом (СД). В качестве факторов риска развития диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека выступают неадекватный контроль гликемии, артериального давления, нарушения липидного обмена, ожирение, длительность течения СД более 10 лет, нефропатия [5, 14, 19, 28].

    По данным исследования Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy (WESDR), через 5 лет после начала СД 1-го типа диабетическая ретинопатия выявляется у 20 % больных. С увеличением «стажа» сахарного диабета вероятность развития диабетической ретинопатии значительно возрастает; так, через 10 лет она выявляется уже у 60 % пациентов, а через 20–30 лет – практически у всех пациентов с полной потерей зрения у каждого 30-го. Те же закономерности справедливы и для СД 2-го типа: через 20 лет после начала заболевания 2/3 пациентов имеют диабетическую ретинопатию, причем у 20 % больных она выявляется на пролиферативной стадии [5, 19, 20].

    По данным различных авторов, частота диабетического макулярного отека варьирует в зависимости от типа и длительности СД и составляет от 2,1 до 84 %.

    Исследования контроля СД и его осложнений показали, что диабетический макулярный отек у пациентов с СД 1-го типа в 27 % случаев развивается в течение 9 лет после начала заболевания. У пациентов с СД 2-го типа распространенность макулярного отека также возрастает с увеличением длительности диабета: с 3 % случаев при длительности заболевания менее 5 лет до 28 % при длительности 20 лет и более [2, 15].

    Если при фокальном диабетическом макулярном отеке нецентральной локализации лазеркоагуляция сетчатки может быть достаточной и эффективной, то центральный или диффузный отек выступает показанием к анти-VEGF терапии [4, 6, 23].

    В настоящее время мировым стандартом лечения диабетического макулярного отека является интравитреальное введение анти-VEGF препаратов, блокирующих ключевой фактор его патогенеза – сосудистый эндотелиальный фактор роста – VEGF (vascular endothelial growth factor) [4, 9, 24, 27].

    Ранибизумаб (Луцентис) представляет собой генно-инженерный гуманизированный антигенсвязывающий фрагмент антитела к VEGF, блокирующий все изоформы VEGF-A. Данные многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований RESOLVE, RESTORE и DRCR.net показали высокую эффективность и безопасность интравитреального введения ранибизумаба для лечения диабетического макулярного отека [10, 17, 18, 21, 22, 25]. За счет уменьшения толщины сетчатки ранибизумаб позволяет стабилизировать или улучшать зрительные функции.

    Показаниями к витрэктомии с пилингом внутренней пограничной мембраны (ВПМ) являются пролиферативная диабетическая ретинопатия тяжелой стадии и диабетический макулярный отек как с тракционным компонентом, так и без него [1, 3, 11, 12]. Однако в послеоперационном периоде диабетический макулярный отек может не только сохраняться, но и прогрессировать, несмотря на положительный эффект операции.

    Наши наблюдения подтвердили положительное влияние интраокулярного введения ранибизумаба на регресс диабетического макулярного отека и повышение остроты зрения в глазах после витрэктомии с пилингом ВПМ [7, 8].

    Тем не менее сравнительная оценка эффективности анти-VEGF терапии диабетического макулярного отека в глазах после витрэктомии с пилингом ВПМ при различных стадиях диабетической ретинопатии с различной морфологией макулярного отека нами ранее не проводилась.

    Цель

    Анализ клинической эффективности анти-VEGF терапии ДМО в авитреальных глазах.

    Материал и методы

    У 34 пациентов с ДМО было обследовано 38 глаз на которых ранее проводилось эндовитреальное вмешательство по поводу ДР. Эти пациенты составили основную группу. Возраст пациентов от 33 до 68 лет (в среднем 58±9 лет). Мужчин было 10, женщин – 24. СД 1-го типа имел место у 10 пациентов (29 %), СД 2-го типа – у 24 (71 %), в том числе у 16 пациентов – вторичный инсулинозависимый. Средняя продолжительность СД составила 12,4±4,1 года (от 5 до 20 лет). Все пациенты были не компенсированы по уровню гликемии, средний уровень сахара крови у них составлял 8,1±4,3 ммоль/л.

    Использовалась одобренная ВОЗ классификация ДР по Kohner E. и Porta M. [1].

    В основной группе у 18 пациентов на 18 глазах имела место тяжелая непролиферативная (препролиферативная) ДР (ППДР) с диффузным ДМО с тракционным компонентом. У 14 пациентов ранее проводилась лазеркоагуляция сетчатки.

    В 20 глазах 16 пациентов имела место ПДР с диффузным ДМО. В 14 глазах 14 пациентов данной подгруппы имели место гемофтальм и глиоз диска зрительного нерва и аркад. В 4 глазах 4 пациентов ДМО имел тракционный характер. В 5 глазах 5 пациентов был выявлен рубеоз радужки.

    До начала анти-VEGF терапии на всех глазах было проведено эндовитреальное вмешательство, в 14 глазах – с эндолазеркоагуляцией зон ишемии и дефектов сетчатки, завершившееся во всех случаях тампонадой силиконовым маслом, продолжавшейся в течение 2–5 месяцев. В 26 глазах через месяц после хирургии была проведена панретинальная лазеркоагуляция сетчатки.

    Интравитреальное введение 0,5 мг луцентиса проводилось по стандартной схеме: три ежемесячные инъекции, далее – в режиме «по потребности». Оно было выполнено во всех 38 глазах спустя 1–2 месяца после удаления силикона. Период наблюдения составил от 6 месяцев до 6 лет.

    В группу сравнения вошли 40 глаз 40 пациентов с ДМО на фоне ППДР (20 глаз – 50 %) и ПДР (20 глаз – 50 %) с нативным стекловидным телом. Среди данных пациентов было 28 женщин (70 %) и 12 мужчин (30 %). У 38 пациентов (95 %) имел место СД 2-го типа; 24 пациентам (60 %) ранее проводилась лазеркоагуляция сетчатки, 16 пациентов (40 %) ранее лечение не получали. Все пациенты группы сравнения также были не компенсированы по уровню гликемии, средний уровень сахара крови у них составлял 8,9±1,9 ммоль/л.

    Пациентам группы сравнения проводилось интравитреальное введение 0,5 мг луцентиса по стандартной схеме: три ежемесячные инъекции, далее – в режиме «по потребности» до регресса ДМО. Период наблюдения также составил от 6 месяцев до 6 лет.

    Всем пациентам проводилось офтальмологическое обследование с фоторегистрацией состояния глазного дна на фундус-камере Visucam 500 Carl Zeiss (Германия). Динамика ДМО оценивалась методом оптической когерентной томографии (ОКТ) на приборе Cirrus HD-OCT Model 5000 (Германия) с использованием протокола сканирования Macular Cube 512×128. Толщина сетчатки в фовеальной области исследовалась с помощью протокола Macular Thickness Analysis.

    Обследование проводилось до начала анти-VEGF терапии, на промежуточных этапах перед введением луцентиса и через 1 месяц после завершения лечения. Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программы IBM SPSS Statistics 20.

    Данные представлены в виде M±σ, где M – среднее значение; σ – стандартное отклонение. Количественные признаки сравнивались с использованием критерия U Манна–Уитни. Критический уровень значимости равен 0,05.

    Результаты

    После эндовитреального вмешательства перед началом анти-VEGF терапии во всех 38 глазах пациентов основной группы имел место диффузный ДМО. По данным ОКТ, в 20 глазах (53 %) имела место локальная отслойка нейроэпителия (ОНЭ), в 22 глазах (58 %) отек имел кистозный характер.

    Исходная толщина сетчатки в фовеа составляла от 430 до 840 мкм, в среднем 645±126 мкм. Острота зрения у пациентов основной группы в глазах с непролиферативной ДР была в пределах от 0,05 до 0,3 с/к; с пролиферативной ретинопатией – от светоощущения с правильной проекцией света до 0,2 с/к. Средний уровень внутриглазного давления составлял 21±2,3 мм рт. ст. (от 18 до 26 мм рт. ст.).

    В группе сравнения у всех 40 пациентов (40 глаз) имел место диффузный ДМО. В 28 глазах (70 %) отмечалась локальная ОНЭ, в 30 глазах (75 %) отек имел кистозный характер.

    Острота зрения у пациентов группы сравнения в глазах с ППДР до начала лечения была в пределах от 0,04 до 0,5 с/к; с ПДР – от 0,01 до 0,4 с/к. Средний уровень внутриглазного давления составлял 20±2,6 мм рт. ст. (от 16 до 24 мм рт. ст.).

    В основной группе в 10 глазах с ППДР для достижения регресса ДМО были выполнены 3 интравитреальные инъекции луцентиса, в 8 глазах – 6 инъекций, в среднем 4,3 инъекции/глаз. У пациентов с ПДР в 10 глазах было выполнено 6 интравитреальных инъекций луцентиса, в 8 глазах – 8 инъекций, в 2 глазах – 10 инъекций, в среднем 7,2 инъекции/ глаз. В среднем пациентам основной группы было произведено 5,8 инъекции/глаз. Таким образом, у пациентов основной группы с ДМО на фоне ППДР среднее количество инъекций луцентиса было значимо меньше, чем у пациентов с ПДР: 4,3 против 7,2 соответственно (p=0,003).

    В подгруппе пациентов с ППДР и макулярным отеком с ОНЭ (10 глаз) в 8 глазах потребовались 3 инъекции луцентиса, в 2 глазах – 6 инъекций, в среднем – 3,6 инъекции/глаз. У всех пациентов с ПДР и макулярным отеком с ОНЭ (10 глаз) для достижения регресса отека потребовались 6 инъекций/глаз. У пациентов основной группы с макулярным отеком и отсутствием ОНЭ в среднем было проведено 6,8 инъекции/глаз: у пациентов с ППДР – 5 инъекций/глаз, с ПДР – 8,4.

    Таким образом, количество инъекций у пациентов основной группы с макулярным отеком и ОНЭ значимо отличалось от среднего количества инъекций при отсутствии ОНЭ (4,8 против 6,8, p=0,012).

    Через 1 месяц после завершения анти-VEGF терапии острота зрения у пациентов основной группы повысилась в среднем на 0,2±0,12 (от 0,05 до 0,3) у пациентов с ППДР и на 0,1±0,05 (от 0,02 до 0,2) у пациентов с ПДР.

    По данным ОКТ, макулярный отек регрессировал полностью в 28 глазах (74 %) – толщина сетчатки уменьшилась на 340-460 мкм, в среднем на 380±37 мкм. В 10 глазах пациентов с ПДР, кистозным характером отека и отсутствием ОНЭ толщина сетчатки уменьшилась до 310-360 мкм (в среднем до 335±17 мкм), на 280-350 мкм (в среднем на 315±22 мкм). Помимо этого изменилась морфология отека: уменьшились высота и количество интраретинальных кист, т. е. отмечался частичный регресс макулярного отека. В глазах с частичным регрессом отека впоследствии была проведена дополнительная лазеркоагуляция сетчатки.

    В группе сравнения для достижения регресса макулярного отека в 12 глазах с ППДР были выполнены три интравитреальные инъекции луцентиса, в 8 глазах – 6 инъекций, в среднем 4,2 инъекции/ глаз. Разница с основной группой была незначима (p=0,905). У пациентов группы сравнения с ПДР в 4 глазах были выполнены 4 интравитреальные инъекции луцентиса, в 6 глазах – 6 инъекций, в 4 глазах – 8 инъекций, в 4 глазах – 9 инъекций, в 2 глазах – 10 инъекций. В среднем это составило 7,0 инъекции/глаз. Разница с основной группой также оказалась незначимой (p=0,971). Пациентам группы сравнения в среднем было произведено 5,6 инъекции/глаз, что не имело значимых отличий от основной группы (p=0,723). У пациентов группы сравнения с макулярным отеком на фоне ППДР среднее количество инъекций луцентиса, так же как и в основной группе, было значимо меньше, чем у пациентов с ПДР: 4,2 против 7,0 (p=0,005).

    При наличии ОНЭ на фоне макулярного отека у пациентов группы сравнения, так же как и в основной группе, потребовалось меньшее количество инъекций луцентиса в сравнении с глазами с ее отсутствием. В подгруппе пациентов с ППДР и макулярным отеком с ОНЭ (16 глаз) в 12 глазах потребовались 3 инъекции луцентиса, в 4 глазах – 6 инъекций, в среднем – 3,8 инъекции/глаз. У пациентов с ПДР и макулярным отеком с ОНЭ (12 глаз) для достижения регресса отека в 4 глазах потребовались 4 инъекции, в 6 глазах – 6 инъекций, в 2 глазах – 8 инъекций, в среднем – 5,7 инъекции/глаз (p=0,029). При отсутствии ОНЭ у пациентов группы сравнения в среднем было проведено 6,5 инъекции/ глаз: у пациентов с ППДР – 4,6, с ПДР – 8,3. В среднем у пациентов группы сравнения с макулярным отеком и ОНЭ было произведено 4,7 инъекции/глаз, что значимо отличается от среднего количества инъекций при отсутствии ОНЭ – 6,5 инъекции/глаз (p=0,019).

    Через 1 месяц после завершения анти-VEGF терапии острота зрения у пациентов группы сравнения повысилась в среднем на 0,15±0,1 (от 0,05 до 0,3) у пациентов с ППДР и на 0,2±0,1 (от 0,01 до 0,3) у пациентов с ПДР. По данным ОКТ, в группе сравнения макулярный отек регрессировал полностью в 30 глазах (75 %) – толщина сетчатки уменьшилась на 330–475 мкм, в среднем на 398±41 мкм.

    В 10 глазах пациентов группы сравнения с ПДР, кистозным отеком и отсутствием ОНЭ толщина сетчатки уменьшилась до 310–360 мкм (в среднем до 338±15 мкм), на 270–345 мкм (в среднем на 330±16 мкм), уменьшились высота и количество интраретинальных кист. В глазах с частичным регрессом отека впоследствии также была проведена дополнительная лазеркоагуляция сетчатки.

    Обсуждение

    Полученные нами данные показывают, что отсутствие нативного стекловидного тела после эндовитреального вмешательства (авитрия) не препятствует лечебному действию луцентиса при его интравитреальном введении. Полный регресс ДМО в авитреальных глазах произошел в 74 % случаев; в глазах с нативным стекловидным телом – в 75 % случаев. Среднее количество интравитреальных инъекций луцентиса у пациентов с авитрией составило 5,8; у пациентов с нативным стекловидным телом – 5,6 (p=0,723). Это соответствует данным литературы.

    Несмотря на то что, по мнению ряда авторов, в авитреальном глазу луцентис быстро резорбируется, не оказывая должного эффекта, исследования на животных моделях показывают противоположные результаты. При изучении фармакокинетики ранибизумаба в витреальных и авитреальных глазах кролика были отмечены сходные фармакокинетические свойства луцентиса в обеих группах [13]. S. B. Bressler с соавт. показали, что изменения остроты зрения и толщины фовеолярной сетчатки по сравнению с исходным уровнем, а также количество инъекций ранибизумаба и сеансов лазеркоагуляции сетчатки сопоставимы в глазах с авитрией и нативным стекловидным телом. Авторы отмечают более медленное улучшение показателей ОКТ в течение первого года терапии в авитреальных глазах [16].

    Ряд авторов показывают влияние морфологии ДМО на успешность анти-VEGF терапии. Положительными прогностическими критериями считаются наличие локальной ОНЭ, исходная большая толщина хориоидеи [18, 26, 27].

    В нашем исследовании при наличии отслойки нейроэпителия на фоне макулярного отека в большинстве случаев потребовалось меньшее количество инъекций луцентиса в сравнении с глазами с ее отсутствием как при ППДР, так и при ПДР. У пациентов с нативным стекловидным телом с макулярным отеком и ОНЭ было произведено 4,7 инъекции/глаз в сравнении с 6,5 инъекции/глаз в глазах с отсутствием ОНЭ; в глазах с авитрией количество инъекций на глаз составило 4,8 в сравнении с 6,8 соответственно (p=0,012).

    Следует отметить, что при проведении антиVEGF терапии в авитреальных глазах существует риск развития гемофтальма в отдаленном периоде. Субтотальный гемофтальм произошел в 5 глазах (13 %) 4 пациентов основной группы через 12-14 месяцев после интравитреального введения луцентиса.

    В связи с отсутствием положительной динамики на фоне консервативной рассасывающей терапии гемофтальма на 3 глазах было произведено повторное эндовитреальное вмешательство с тампонадой силиконовым маслом с лечебной и социально-адаптационной целью. На 2 глазах гемофтальм регрессировал на фоне консервативного лечения. У пациентов группы сравнения в ближайшие и отдаленные сроки после завершения анти-VEGF терапии геморрагических осложнений не отмечались.

    Другой особенностью оказалась более длительная послеоперационная реакция авитреальных глаз после интравитреального введения луцентиса. Ее продолжительность составила до 10–14 дней в сравнении с 1–3 днями в глазах с нативным стекловидным телом.

    Купирование послеоперационной реакции у 10 пациентов с авитрией (29 %) потребовало назначения инстилляций нестероидных противовоспалительных препаратов. Подобные проявления, вероятно, были связаны с периодической травматизацией области цилиарного тела при выполнении интравитреальных инъекций на фоне длительного пролиферативного процесса в области базиса стекловидного тела, обусловленного удалением стекловидного тела при эндовитреальном вмешательстве.

    Выводы

    1. Эффективность интравитреального введения луцентиса при лечении ДМО сопоставима в глазах с нативным стекловидным телом и авитрией.

    2. Полный регресс ДМО в авитреальных глазах произошел в 74 % случаев, в глазах с нативным стекловидным телом – в 75 % случаев. Среднее количество интравитреальных инъекций луцентиса у пациентов с авитрией составило 5,8 на глаз, у пациентов с нативным стекловидным телом – 5,6 на глаз.

    3. У пациентов с ДМО на фоне ППДР количество интравитреальных введений луцентиса было значимо меньше, чем при ПДР.

    4. Наличие локальной ОНЭ на фоне диффузного макулярного отека является прогностически благоприятным фактором для проведения анти-VEGF терапии.

    5. Особенностью интравитреального введения луцентиса в авитреальных глазах являются возможность развития поздних геморрагических осложнений и более длительная послеоперационная воспалительная реакция.

    Сведения об авторах

    Помыткина Наталья Викторовна, к.м.н., врачофтальмолог отделения лазерной хирургии, Хабаровский филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Фёдорова» Минздрава России; доцент кафедры общей и клинической хирургии ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России Россия, 680033, г. Хабаровск, ул. Тихоокеанская, д. 211 E-mail: naukakhvmntk@mail.ru

    Лебедев Ян Борисович, врач-офтальмолог отделения витреоретинальной хирургии, Хабаровский филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Фёдорова» Минздрава России

    Сорокин Евгений Леонидович, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе, Хабаровский филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Фёдорова» Минздрава России; профессор кафедры общей и клинической хирургии, ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: naukakhvmntk@mail.ru

    Пашенцев Ярослав Евгеньевич, младший научный сотрудник, Хабаровский филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Фёдорова» Минздрава России E-mail: naukakhvmntk@mail.ru

    Information about the authors

    Pomytkina Natal’ya Viktorovna, Candidate of Medical Sciences, ophthalmologist, Department of Laser Surgery, the Khabarovsk Branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution; associate professor Department of General and Clinical Surgery the Far Eastern State Medical University Russia, 680033, Tikhookeanskaya Str., 211, Khabarovsk E-mail: naukakhvmntk@mail.ru

    Lebedev Yan Borisovich, ophthalmologist, Department of Vitreoretinal Surgery, the Khabarovsk branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution E-mail: naukakhvmntk@mail.ru

    Sorokin Evgenii Leonidovich, Med.Sc.D., Prof., Deputy Head for Scientific Work, the Khabarovsk branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Prof. Department of General and Clinical Surgery, the Far Eastern State Medical University E-mail: naukakhvmntk@mail.ru

    Pashentsev Yaroslav Evgenievich, Junior Researcher, the Khabarovsk branch of the S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution. E-mail: naukakhvmntk@mail.ru