Аномалии 10-й хромосомы (локус 10q26)

    Известно, что аномалии 10-й хромосомы (локус 10q26) ассоциированы с повышенным риском возрастной макулярной дегенерации (ВМД), однако подобные генетические дефекты до сих пор не устранимы. Ученые из University of Utah (США), исследуя человеческие ткани донорских глаз, проанализировали содержание в них белка под названием сериновая протеаза или HtrA1, синтез которого регулируется генами 10-й хромосомы. Они обнаружили, что в норме количество HtrA1 между пигментным эпителием сетчатки и мембраной Бруха с возрастом обычно увеличивается, помогая поддерживать нормальную функцию этой части глазного дна. Сериновая протеаза HtrA1, по-видимому, необходима для поддержания целостности комплекса «пигментный эпителий – мембрана Бруха» при старении. Предполагается, что белок HtrA1 регулирует доступность инсулиноподобных факторов роста (IGF) путем расщепления IGF-связывающих белков. Также считается, что он является регулятором роста клеток.

    У людей с ВМД количество HtrA1 между пигментным эпителием сетчатки и мембраной Бруха, напротив, с возрастом значительно уменьшается. Неспособность синтезировать адекватные уровни белка HtrA1 нарушает работу комплекса «пигментный эпителий - мембрана Бруха». Это приводит к развитию классических признаков ВМД – субретинальных депозитов и аномальных кровеносных сосудов.

    За синтез белка HtrA1 отвечает 10 хромосома, локус 10q26. При патологии этой части хромосомы риск развития ВМД становится выше. Примечательно, что команде исследователей удалось сузить зону поиска генетической области, ассоциированной с развитием ВМД, до гораздо меньшего ее фрагмента, который управляет синтезом HtrA1.

    Выводы команды во главе с профессором Gregory S. Hageman противоречат данным ряда других исследователей. Ученые сообщали либо об отсутствии разницы, либо о повышенных уровнях HtrA1 в тканях глаза или крови людей с ВМД. Считается, что повышение уровня белка HtrA1 является фактором, способствующим развитию некоторых заболеваний, таких как, например, остеоартрит. Однако профессор Hageman уверен, что результаты работы его команды верны. Он отметил, что его коллеги провели исследование в общей сложности 8000 пар донорских глаз. В других исследованиях либо использовалось слишком мало образцов, либо исследовалась нервная ткань сетчатки, а не комплекс «пигментный эпителий – мембрана Бруха».

    «К сожалению, данные, полученные в ходе предыдущих исследований, привели к разработке и тестированию (в том числе на людях) методов лечения, целью которых является снижение общего уровня HtrA1. Это подход, который может усугубить прогрессирование ВМД», – сказал профессор Hageman. Он полагает, что терапевтической целью при лечении ВМД может стать увеличение уровня HtrA1 между пигментным эпителием сетчатки и мембраной Бруха.

    Ученые и клиницисты University of Utah сейчас сосредоточены на разработке терапии ВМД, направленной на 10-ю хромосому. Кроме того, они параллельно разрабатывают терапию ВМД для людей, у которых патология сетчатки связана с аномалиями в 1-й хромосоме. Аномалии 1-й и 10-й хромосом вместе составляют более 50 процентов генетического риска развития ВМД.

    Williams B.L., Seager N.A., Gardiner J.D., Pappas C.M., Cronin M.C., di San Filippo C.A., Anstadt R.A., Liu J., Toso M.A., Nichols L., Parnell T.J., Eve J.R., Bartel P.L., Zouache M.A., Richards B.T., Hageman G.S. Chromosome 10q26–driven age-related macular degeneration is associated with reduced levels of HTRA1 in human retinal pigment epithelium. PNAS. 2021;118 (30): e2103617118. doi: 10.1073/pnas.2103617118