Антиоксидантная активность некоторых фармпрепаратов, применяемых в офтальмологии

    

    Лечение заболеваний органов зрения остается сложной и важной задачей. Изучение антиоксидантных свойств используемых в офтальмологии препаратов может повысить эффективность проводимой терапии и улучшить ее результаты.

    Работами последних лет было установлено, что в инициации или развитии ряда заболеваний органов зрения существенную роль играет повреждение клеточных мембран различных тканевых структур глаза в результате активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) или снижение антиоксидантных возможностей клеток и тканей (АОА). Прежде всего это было установлено в отношении мембранных структур сетчатки и хрусталика. Чувствительность к окислительным процессам именно этих тканей объясняется деструкцией клеток под действием света, рентгеновского облучения, снижения уровня естественных антиоксидантов, в частности витаминов А и Е [1, 2, 4, 5, 12, 13]. Известно, что при катаракте мембранные структуры хрусталика человека повреждаются под действием фотосенсибилизирующих процессов. Происходит накопление продуктов ПОЛ, и это накопление идет параллельно и прямо пропорционально степени прогрессирования заболевания.

    Работ, доказывающих роль ПОЛ в глазной патологии для других тканей глаза, существенно меньше, но имеющиеся в литературе хорошо обоснованы и доказаны как в эксперименте, так и в условиях клиники. Установлено, что увеличение уровня ПОЛ в стекловидном теле при гемофтальме, повреждениях глаз, увеитах не только достоверно, но и сопровождается снижением естественного уровня АОА этих тканей, а значит, риском дальнейшего свободно-радикального повреждения органа зрения.

    Ранее в наших работах было доказано, что хемолюминесценция фракций липопротеидов сыворотки крови, отражающая интенсивность ПОЛ и тушащая АОА крови, достоверно коррелирует с остротой и характером патологического процесса при таких грозных заболеваниях глаз, как увеиты и атрофии сетчатки. Коллеги из других научных коллективов установили взаимосвязь клинических проявлений центральных инволюционных хориоретинальных дистрофий с метаболическими показателями, характеризующими состояние процессов ПОЛ, определяемых в сыворотке крови этих больных.

    Результаты всех этих многочисленных исследований дают основание целесообразности определения активности ПОЛ у пациентов с перечисленными заболеваниями глаз, а также определения эндогенной АОА крови как адекватных показателей состояния перекисного обмена тканей глаза [6–9].

    Многие лекарственные средства, хорошо зарекомендовавшие себя в клинической практике, создавались и разрабатывались сравнительно давно, и их АОА не исследовалась. Исходя из современных представлений о развитии патологического процесса и химической структуры некоторых групп лекарственных средств, можно теоретически предположить наличие у них антиоксидантной активности. К таковым могут относиться, например, соединения с сопряженными кратными связями, 3-оксипиридины и др. [3, 10, 11].

    Цель

    Исследование некоторых известных фармацевтических препаратов, применяемых для лечения заболеваний глаз, их возможной антиоксидантной активности, а также их сравнительная антиокислительная оценка.

    Материал и методы

    Как известно, АОА различных эндогенных и экзогенных антиоксидантов можно выявить по эффекту торможения ПОЛ какой-либо модельной системы, в которой инициируются процессы перекисного окисления. В нашей работе использована модельная система суспензии желточных липопротеинов [8]. Эта модель обладает важными преимуществами: она доступна, выделить липопротеины просто, экономически оправданна, стабильна при хранении, хорошо воспроизводима. При этом она обладает достаточно высокой окисляемостью и позволяет использовать доступные лабораторные приемы и оборудование. Для сравнительной оценки АОА лекарственных средств находили ту минимальную концентрацию, которая была необходима и достаточна для ингибирования ими ПОЛ в модельной системе на 50%.

    Нами были исследованы около пятидесяти известных фармацевтических препаратов, относящихся к разным группам как по химическому составу, так и по фармакологическому действию. Наиболее интересные результаты исследования представлены в табл. 1. Для эффективного анализа и оценки результаты были выражены не только в молях действующего вещества (концентрация в пробе, достаточная для 50% ингибирования ПОЛ в стандартной модельной системе), но также была рассчитана антиокислительная активность разовой дозы препарата равноэффективных доз, а также определена сравнительная активность препарата относительно ионола.

    Результаты

    В результате исследования была доказана значительная антиоксидантная активность некоторых препаратов, достаточно давно и успешно применяемых в клинической практике. У ряда исследуемых препаратов антиоксидантная активность отсутствовала.

    Обнаруженная в настоящей работе высокая антиоксидантная активность дицинона позволила нам расширить область применения этого препарата. Дицинон представляет собой соль, в которой присутствует диоксибензолсульфатный анион. Его антиоксидантный эффект, возможно, обусловлен связыванием ионов двухвалентного железа с образованием комплекса. Уменьшение концентрации ионов ожидаемо снижает их прооксидантную активность. Антиоксидантная активность дицинона объясняет ряд физиологических и клинических эффектов. Дицинон рекомендуется для профилактики капиллярных кровотечений, при операциях на глазном яблоке, для лечения увеитов, ретинитов, невритов зрительного нерва с выраженным экссудативным компонентом и геморрагическими проявлениями. В данном случае используется не только его свойство понижать проницаемость и ломкость капилляров, но и способность предотвращать повреждение клеточных и субклеточных мембранных структур, провоцируемых распадом эритроцитов, выходом гемоглобина и высвобождением известного инициатора ПОЛ – двухвалентного железа.

    Для иллюстрации приводим клиническое наблюдение.

    Пациентка Н., 6 лет. Клинический диагноз: афакия правого глаза (ОД). Увеит двусторонний, подострый, экссудативно-пролиферативный, рецидивирующий, ревматоидной этиологии.

    Острота зрения: OD = 0,04 с сферой (sph) +13,0 дптр = 0,01; левого глаза (OS) = 0,8.

    Оба глаза (ОИ) – помутнение роговицы на 3 и 9 ч у лимба в виде полулуний. Запотелость эндотелия, разнокалиберные преципитаты, полиморфное помутнение хрусталика слева, выраженное помутнение стекловидного тела и перикапиллярный отек сетчатки обоих глаз.

    Лечение: противовоспалительная терапия (индометацин внутрь по 0,025 г два раза в сутки, дексазон в инстилляциях в оба глаза), сосудоукрепляющая терапия (аскорутин, поливитамины), мидриатики местно, антигистаминовая и антисеротониновая терапия (тавегил).

    С первого дня поступления пациентке назначен внутрь дицинон по одной таблетке два раза в день. В течение 6 дней исчезли преципитаты, уменьшился перипапиллярный отек.

    Острота зрения: OD = 0,04 с sph +13,0 дптр = 0,03; OS = 0,9–1,0.

    ;Ранее было показано, что фенотиазиновые производные оказывают сильное антиокислительное

    действие, так как влияют на поверхностный заряд мембран. Наиболее важной фармакологической особенностью пипольфена является его сильная противогистаминная (Н 1 -блокирующая) активность. Исследованный нами пипольфен (Прометазин, Дипразин) – производное фенотиазина – показал также высокую антиоксидантную эффективность (табл. 1, 2). В таблице 2представлены суммарные значения исследованных показателей, характеризующие степень тяжести патологического процесса.

    С учетом обнаруженной нами в модельной системе высокой антиоксидантной активности пипольфена (производного фенотиазина) было исследовано его протекторное действие in vivoпри развитии экспериментального увеита.

    Увеит вызывали у кроликов четырехкратной иммунизацией лошадиной сывороткой из расчета 1 мг/кг подкожно, после чего 0,1 мл сыворотки вводили в переднюю камеру глаза. Животные первой группы за пять дней до введения антигена получали ежедневно однократно инъекции пипольфена (0,13 мл 0,25% раствора). Животные второй группы с увеитом получали для сравнения синтетический нелекарственный антиоксидант ионол из расчета 0,1 мг/кг. Животные третьей группы не получали препаратов, оказывающих антиоксидантное действие, и служили контролем.

    Клинические проявления увеита оценивали по следующим показателям, выражая каждый из них по 4-балльной шкале: характер инъекции глазного яблока, состояние роговицы, экссудат в передней камере глаза и на передней капсуле хрусталика, состояние радужки (инфильтрация, гиперемия, изменение цвета и рисунка), изменения со стороны хрусталика, задние синехии и внутриглазное давление.

    У пациентов с выраженной воспалительной реакцией сосудистой оболочки, сетчатки, зрительного нерва и роговицы пипольфен рекомендуется внутрь и местно, с учетом его мощной антиоксидантной активности, превышающий более чем в 200 раз таковую аскорбиновой кислоты, наряду с его способностью понижать сосудистую проницаемость, антигистаминовым эффектом, холинолитическим и адренолитическим действием.

    Обсуждение

    Несмотря на имеющиеся к настоящему времени многочисленные факты и большой объем литературы, подтверждающий интенсификацию процессов ПОЛ при патологии хрусталика, сетчатки, сосудистой, а также радужки и достоверное снижение АОА в этих тканях, медикаментозная терапия, направленная на патогенетическое звено при разработке тактики ведения пациентов, проводится нечасто. Медикаментозная коррекция выявленных изменений перекисного обмена часто не проводится потому, что в офтальмологической и фармакологической литературе отсутствуют сведения об антиоксидантной активности тех фармацевтических препаратов, которые традиционно входят в протоколы ведения пациентов с подобной офтальмопатологией. Изучение АОА фармпрепаратов позволяет расширить спектр их применения.

    Выводы

    Исследована и в ряде случаев обнаружена антиоксидантная активность ранее известных и широко применяемых в офтальмологической практике фармацевтических препаратов.

    Обнаружение новых свойств у известных лекарственных средств позволяет расширить спектр их применения с учетом выявленных антиоксидантных свойств.

    Включение в схему лечения пациентов с воспалительными заболеваниями глаз препаратов, оказывающих антиоксидантное действие, позволяет сократить сроки лечения и повысить его эффективность.

    

    Информация об авторах

    Марина Раульевна Гусева – д.м.н., профессор, врач-офтальмолог, tutkaguseva@gmail.com, orcid.org/0000-0002-0015-4152

    Олег Самуилович Комаров – д.х.н., профессор, komolsam@ mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-1685-8832

    Нинель Михайловна Галкина – к.м.н., преподаватель, galkinaninel@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-8564-6932

    Information about the authors

    Marina R. Guseva – PhD, MD, ophthalmologist, tatkagus@mail. ru, orcid.org/0000-0002-0015-4152

    Oleg S. Komarov – PhD, ChD, lecturer, komolsam@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-1685-8832

    Ninel M. Galkina – PhD, teacher, galkinaninel@mail.ru, https://orcid.org/0000-0001-8564-6932

    Вклад авторов в работу

    М.Р. Гусева: существенный вклад в концепцию работы, реализация клинической части работы, анализ клинических исследований, разработка рекомендаций по ведению пациентов.

    О.С. Комаров: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Н.М. Галкина: сбор, анализ и обработка материала, написание текста.

    Authors' contribution

    M.R. Guseva: a significant contribution to the concept of work, the implementation of the clinical part of the work, the analysis of clinical trials, the development of recommendations for the management of patients.

    O.S. Komarov: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

    N.M. Galkina: collection, analysis and processing of material, writing the text.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: Authors certify that they meet current ICMJE authorship criteria

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: There is no conflict of interest.

    Поступила 25.04.2022

    Переработана: 28.09.2022

    Принята к печати: 18.10.2022

    Originally received: 25.04.2022.

    Final revision: 28.09.2022

    Accepted: 18.10.2022