Возрастная макулярная дегенерация (ВМД), по данным многих исследователей [11, 24], относится к одной из четырех нозологических форм, наиболее часто вызывающих потерю зрения среди населения развитых стран мира.
Рис. 1. Флюоресцентная ангиограмма (ФАГ) больной Б. Отмечается фокус гиперфлюоресценции. (1-я группа, длительность заболевания – до 1 мес.)
Рис. 2. Аутофлюоресценция больной Б. (1-я группа)
Более 90% случаев слепоты от ВМД — результат развития так называемой «влажной» или экссудативной формы заболевания, которая вызывает значительное снижение зрительных функций [9, 11].
Несмотря на длительную историю исследования, еще не все стороны патогенеза ВМД достаточно ясны. Развитие заболевания в различной степени связано с действием генетических, метаболических, функциональных факторов и условий внешней среды [2, 9, 20, 25, 26].
По данным J. Nowak [17], при развитии влажной формы ВМД основную роль играют процессы липофусциногенеза, друзогенеза, локального воспаления и неоваскуляризации. J. Kopitz с соавт. [13] ключевую роль в патогенезе ВМД отводит возрастным изменениям в ретинальном пигментном эпителии (РПЭ) и, в частности, аккумуляции липофусциновых гранул в клетках РПЭ.
Так, доказано, что возраст, как наиболее серьезный фактор риска развития ВМД, хорошо коррелирует с содержанием липофусцина в клетках РПЭ [7]. Действительно, у 81-90летних — липофусцин занимает 19% объема внутриклеточного пространства РПЭ против 1% на первом десятилетии жизни [8]. Поскольку липофусцин накапливается с возрастом, его относят к «возрастным пигментам» и считают маркером клеточного старения.
С появлением в 90-х годах высокочувствительных конфокальных сканирующих лазерных офтальмоскопов стало возможным получение аутофлюоресцентных изображений распределения липофусцина на глазном дне [19, 21]. Липофусцин по химической природе представляет собой липидно-протеиновый комплекс, аутофлюоресценция которого возникает при облучении светом с короткой длиной волны.
Рис. 3. Аутофлюоресценция больной Ш. Зона гипоаутофлюоресценции окружена ободком гипераутофлюоресценции. (2-я группа, длительность заболевания — от 2 до 4 мес.)
Рис. 4. Флюоресцентная ангиограмма больной Ш. Признаки классической ХНВ. (2-я группа)
Спектрофотометрические исследования Delori с соавт. [4, 5] показали, что интенсивность аутофлюоресценции in vivo находится в прямой зависимости от содержания липофусцина в клетках РПЭ. Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что липофусцин нарушает функцию клеток РПЭ, а гистопатологические исследования показали связь между высоким уровнем липофусцина и дегенерацией клеток РПЭ и расположенных рядом фоторецепторов [6]. Vaclavik с соавт. [23] считает аутофлюоресценцию фактором, отражающим состояние РПЭ-фоторецепторного комплекса и полагает возможным ее использование для прогнозирования результатов лечения. Авторы также считают, что отсутствие аутофлюоресценции отражает процесс необратимого повреждения РПЭ-фоторецепторного комплекса и ставит под сомнение перспективы лечения несмотря на клинически ранние проявления заболевания. И наоборот, наличие интактной аутофлюоресценции предполагает возможность обновления наружных сегментов фоторецепторов и, возможно, лучший ответ на терапию. Это особенно важно с учетом перемен в фармакотерапии ВМД, отмеченных за последние 3 года и фактически ознаменовавших собой начало новой «эры» в лечении ВМД – эры применения препаратов, ингибирующих выработку эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF). Одна из современных теорий развития хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) предполагает, что процесс развивается в ответ на высвобождение ангиогенного стимула из РПЭ, включая сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [20, 25, 26]. Исследования ответа на анти-VEGF терапию при ХНВ демонстрируют обнадеживающие результаты [16, 18, 22]. Учитывая отсутствие критериев, определяющих показания к назначению терапии, подразумевающей, в частности, повторные интраокулярные введения анти-VEGF препарата, вопрос прогнозирования терапевтического эффекта является весьма актуальным.
В связи с этим изучение аутофлюоресцентных изображений у больных с ВМД при наличии ХНВ предствляет значительный научный и практический интерес.
Цель — оценить диагностическое значение и особенности аутофлюоресцентных изображений в зависимости от клинических проявлений хориоидальной неоваскуляризации на глазах с ВМД, сопоставить их с данными ФАГ и оценить в плане прогнозирования возможного терапевтического эффекта.
Материал и методы
Для достижения поставленной цели нами проведен анализ результатов исследований аутофлюоресценции сетчатки 28 глаз 27 больных в возрасте от 57 до 78 лет с ВМД, осложненной ХНВ в различных стадиях заболевания.
Рис. 5. Аутофлюоресценция больной Н., определяются зоны гипераутофлюоресценции и гипоаутофлюоресценции в виде пятен с нечеткими границами. (2-я группа)
Рис. 6. ФАГ больной Н., признаки скрытой ХНВ. (2-я группа)
Были сформированы три группы исследования в зависимости от длительности заболевания.
В 1-ю группу вошли 3 глаза с ангиографически подтвержденной ХНВ и длительностью существования метаморфопсии до 1 мес.
Ко 2-й группе были отнесены 15 глаз с наличием признаков ХНВ, из них: 9 глаз с преимущественно классической ХНВ и 6 глаз со скрытой ХНВ и с длительностью симптоматики от 2 до 4 мес.
Рис. 7. Аутофлюоресценция больной П., определяется зона гипоаутофлюоресценции. (3-я группа, длительность заболевания — более 1,5 лет)
Рис. 8. Аутофлюоресценция больного С., видна зона усиленной аутофлюоресценции под нижним краем очага. (3-я группа)
В 3-ю группу вошли 10 глаз с поздней стадией ХНВ и длительностью заболевания не менее 1,5 лет.
Всем больным проводили офтальмологическое обследование, включавшее, кроме стандартных процедур, бесконтактную биомикроскопию и цветное фотографирование глазного дна на камере «TRC-NW200» (Topcon, Япония).
Аутофлюоресценция сетчатки, так же как и флюоресцентная ангиография, выполнялась на конфокальном сканирующем лазерном офтальмоскопе HRA-2 (Heidelberg Engineering, Germany). Монохромное изображение со светочувствительной матрицы офтальмоскопа размером 512x512 пикселов обрабатывалось кадровым процессором в 256 уровней серого и воспроизводилось на экране компьютера. Цифровые изображения сохранялись на жестком диске для последующего анализа и обработки.
Возбуждение аутофлюоресценции в приборе происходит с помощью маломощного сине-зеленого аргонового лазера с длиной волны 488 нм. Барьерным фильтром выделяется свечение флюрохромов с длиной волны более 500 нм. Дополнительно используется интерференционный фильтр, подавляющий зеленую составляющую спектра возбуждающего лазера 514 нм и еще один интерференционный фильтр, подавляющий отражения от глазного дна возбуждающего излучения 488 нм. Узкополосные интерференционные фильтры позволяют ослабить мешающие сигналы в миллионы раз и получить изображение собственных флюорофоров глазного дна.
Полученные изображения глазного дна при различных заболеваниях отличаются как от обычных чернобелых изображений, так и от флюоресцентных ангиограмм. Так, в норме аутофлюоресцентные изображения сетчатки выглядят монотонно серыми с черными сосудами и диском зрительного нерва (ДЗН). Сосуды кажутся черными за счет экранирования аутофлюоресценции, а ДЗН — за счет низкого содержания флюорофоров. В макулярной области имеется овальная зона плавного снижения флюоресценции с почти черной фовеолой, что обусловлено наличием макулярного пигмента. Все отклонения от нормальной картины аутофлюоресценции, помимо их размеров и структуры, характеризовались интенсивностью аутофлюоресценции. По аналогии с изображениями ФАГ, участки более светлые обозначались как гипераутофлюоресценция и, наоборот, участки более темные — как гипоаутофлюоресценция.
Результаты
У больных 1-й группы выявлена неизмененная аутофлюоресценция. Зона, соответствующая проекции фокуса гиперфлюоресценции на флюоресцентных ангиограммах (рис. 1) никак не выделялась на аутофлюоресцентных снимках (рис. 2).
Острота зрения у больных этой группы — 0,5 и 0,6.
У больных 2-й группы отмечалась гипоаутофлюоресценция с четкими границами, соответствующая проекции классической мембраны и окруженная узким кольцеобразным ободком усиленной аутофлюоресценции (рис. 3). На флюоресцентных ангиограммах в этой области отмечались признаки классической ХНВ с ранним контрастированием сосудов мембраны и нарастанием интенсивности флюоресценции (рис. 4).
В случаях скрытой ХНВ наблюдалась неравномерная («пятнистая») аутофлюоресценция с зонами гипераутофлюоресценции и гипоаутофлюоресценции в виде пятен с нечеткими границами (рис. 5). На ранних фазах ФАГ источник транссудации не выявлялся, диффузная гиперфлюоресценция появлялась и нарастала на поздних фазах ангиограмм (рис. 6). Фокусы гипераутофлюоресценции связаны предположительно с краем скрытого очага ХНВ. Дополнительные тесты, в том числе оптическая когерентная томография (ОКТ), необходимы в дальнейшем для привязки зоны аутофлюоресценции к ангиографическим изображениям в случаях скрытой субретинальной неоваскулярной мембраны (СНМ) и изучения экранирующего действия крови и экссудата. Острота зрения у больных 2-й группы — 0,1-0,3. У больных 3-й группы с длительно существующей ХНВ аутофлюоресценция была пониженной в большинстве случаев (рис. 7) На 2 глазах отмечена гипераутофлюоресценция в виде серпа под нижним краем очага (рис. 8).
Острота зрения на глазах 3-й группы не превышала 0,06 эксцентрично.
Обсуждение
Неизмененная аутофлюоресценция на глазах пациентов 1-й группы подтверждает предположение о частичной сохранности РПЭ в начальном периоде заболевания [3, 10]. По данным Vaclavik с соавт. [23], интактная фовеолярная аутофлюоресценция коррелировала с остротой зрения, размером очага и длительностью симптомов заболевания. Авторы находили интактную аутофлюоресценцию у отдельных больных в период до 20 мес. с момента выявления ХНВ, что может говорить об индивидуальной вариабельности и длительности процесса парабиоза клеток РПЭ-фоторецепторного комплекса.
Сохранность РПЭ на ранних стадиях ХНВ также говорит в пользу гипотезы о том, что VEGF и другие факторы роста высвобождаются из жизнеспособного РПЭ на ранней стадии заболевания [12, 14].
Низкий аутофлюоресцентный сигнал у больных 2-й группы, по всей вероятности, означает блокирование аутофлюоресценции за счет экранирования растущей в субретинальном пространстве ХНВ, что подтверждено ангиографически [1]. Кольцо усиленной аутофлюоресценции может говорить об усиленном накоплении липофусцина в клетках РПЭ вокруг ХНВ.
По данным Dandekar с соавт. [3], усиленная аутофлюоресценция в некоторых случаях может быть связана с фагоцитозом субретинального дебриса макрофагами. По данным Mc Bain с соавт. [1], фокусы гипоаутофлюоресценции, разбросанные в зоне очага, могут быть обусловлены зонами повреждения или потери клеток РПЭ, связанные с хроническими очагами, расположенными под РПЭ.
Зоны гипоаутофлюоресценции в 3-й группе, вероятно, представляют собой участки атрофии РПЭ в поздней стадии заболевания, подтвержденные ангиографически, или участки, расположенные под соединительнотканным рубцом. По нашему мнению, зоны усиленной аутофлюоресценции под нижним краем очага обусловлены гравитационным эффектом субретинальной жидкости. Похожее явление наблюдается при центральной серозной хориопатии [15].
Выводы
1. При начальных стадиях ВМД отмечены сохранная аутофлюоресценция и жизнеспособность ретинального пигмента эпителия, что обеспечивает хороший прогноз и перспективу лечения.
2. При наличии хориоретинальной невоваскуляризации данные аутофлюоресценции позволяют определить действительные ее размеры и состояние ретинального пигментного эпителия.
3. При далеко зашедшей стадии ВМД сниженная аутофлюоресценция означает функциональную гибель пигментного эпителия и фоторецепторов. Перспективы на лечение при данной патологии сомнительны.
4. Учитывая неинвазивность и простоту метода, аутофлюоресценция сетчатки может быть использована в качестве мониторинга в процессе лечения ХНВ.
Поступила 19.01.08
