Бензалкония хлорид как одна из причин недостаточной эффективности антиглаукоматозных операций

    Большинство лекарственных препаратов, применяющихся в современной офтальмологии, содержат специальные консервирующие вещества, увеличивающие период полураспада препаратов путем предотвращения биодеградации их активных компонентов и поддерживающие необходимый уровень антимикробной активности во флаконе [12].

    Самым распространенным из всех использующихся консервантов является бензалкония хлорид (БХ), обычно встречающийся в концентрации 0,0004-0,05% и являющийся одним из наиболее токсичных в отношении тканей глаза веществ [3, 12].

    БХ — это четвертичное аммониевое соединение, молекулы которого, обладая высоким аффинитетом к белковым и липидным компонентам клеточных мембран, изменяют их физические свойства, оказывают влияние на обменные процессы, происходящие в клетках [9, 15].

    Как было доказано в последние годы, токсическое действие консервирующих веществ реализуется не только в отношении микроорганизмов, но и распространяется на структуры макроорганизма, что приводит к развитию патологических изменений на различных уровнях организации живой материи. Особый интерес представляет изучение механизмов токсического действия консервантов на слизистую оболочку глаза, особенно в случае осуществления пациентами длительной медикаментозной терапии различных хронических заболеваний глаз, в том числе глаукомы.

    Токсичность консервирующих веществ зависит от их концентрации и длительности применения. Ткани глаза не в состоянии быстро нейтрализовать молекулы консервантов, которые имеют свойство накапливаться в клетках и сохраняться в них в течение длительного времени (в среднем в течение 48 часов после однократного введения), приводя тем самым к пролонгации своего токсического эффекта [3, 4, 7].

    По данным иммуногистохимии БХ индуцированные изменения конъюнктивы и теноновой капсулы включают: значительное увеличение толщины эпителиальных слоев, плотности субэпителиального коллагена, фибробластов, иммунокомпетентных клеток, снижение количества внеклеточного матрикса и бокаловидных клеток, изменение ядерно-цитоплазматического соотношения в клетках [14]. Эти данные являются подтверждением наличия воспалительных и фиброзных изменений слизистой оболочки глаза и теноновой капсулы у пациентов, использующих БХ-содержащие антиглаукоматозные препараты (АГП), что впоследствии может явиться причиной развития избыточного рубцевания зоны оперативного вмешательства и недостаточной эффективности проводимых антиглаукоматозных операций (АГО) [7, 16].

    По данным D.C. Broadway с соавт., успех трабекулэктомии, проведенной пациентам, находящимся на лекарственной терапии препаратами, содержащими консервирующие вещества, составляет: 93% — для ?-блокаторов, 72% — для ?-блокаторов и миотиков, 45% — для ?-блокаторов, миотиков и симпатомиметиков [3, 4]. Lavin M.J. с соавт. пришли к выводу, что результаты трабекулэктомии, проведенной пациентам, находящимся на медикаментозной терапии в течение 2 недель до операции, выше, чем у пациентов, принимающих препараты на протяжении 1 года [13].

    Доказано, что воздействие БХ в концентрации 0,1-0,05% на эпителиальные клетки конъюнктивы, продолжительность жизни которых составляет от 4 до 8 недель, приводит к их мгновенному лизису, в концентрации 0,01% и более — к гибели клеток в течение 24 часов, в концентрации 0,005-0,0001% — к индукции апоптоза этих клеток в течение 24-72 часов. Было отмечено, что этот консервант в концентрации 0,01% и менее индуцирует апоптоз более чем 95% здоровых клеток трабекулярного эпителия, предрасполагая тем самым к прогрессированию глаукомы [3, 4].

    Гистоморфологические изменения конъюнктивы могут развиваться от 2 до 12 недель от начала терапии АГП. Развитие аллергических реакций со стороны тканей глаза наблюдается после 20 недель применения этих препаратов. Данные изменения и реакции выражены в большей степени у пациентов, принимающих несколько АГП, чем у пациентов, находящихся на монотерапии [3, 8].

    Исходя из того, что конъюнктива играет немаловажную роль в успехе фильтрационной хирургии глаукомы, офтальмохирургам следует уделять пристальное внимание ее состоянию не только во время и после операции, но и, что особенно важно, в предоперационном периоде [16]. С этой целью необходимо проводить цитологическое исследование, с помощью которого возможно установление содержания эпителиальных клеток в слизистой оболочке, определение количества функционирующих бокаловидных клеток, содержания антигенпредставляющих клеток системы HLA DR, регистрирующихся уже после 6-месячного приема АГП [16]. По мнению Yokoi N. с соавт., существует необходимость в осуществлении микротравматизации конъюнктивы, купирования воспалительных и фиброзных изменений слизистой оболочки путем интраоперационного удаления измененной волокнистой ткани и разумного применения антиметаболитов и имплантов [17].

    В настоящее время имеются различные мнения о механизмах токсического действия БХ на клетки слизистой оболочки глаза, приводящие к развитию всех вышеуказанных ее изменений. В свете существования двух изученных механизмов гибели клеток — путем апоптоза или некроза — можно предположить наличие БХ-индуцированной программированной гибели клеток, которая реализуется посредством изменения содержания ионов кальция в клетке, Fas-зависимой активации каспаз, митохондриальной дисфункции, гиперпродукции активных форм кислорода, АТФ-зависимой активации Р2Х7 (purinergic receptor P2X, ligand-gated ion channel, 7) рецепторов или известных более как Р2Z рецепторы клеточного лизиса и др. [7, 11].

    Asada H. с соавт. по результатам своего исследования утверждают, что применение БХ в концентрации 0,0005-0,003% в качестве консерванта при приготовлении АГП является оптимальным, так как при этом формируется баланс между эффективностью и безопасностью использования конкретного лекарственного средства [2].

    Препараты, свободные от БХ, не вызывают тех морфологических изменений и их клинических проявлений, которые наблюдаются при использовании БХ-содержащих препаратов [10]. Так, установлено, что использование в качестве консерванта sofzia (как в первом БХ-свободном препарате аналогов простагландинов — Travatan Z®), имеющего в своем составе борную кислоту, пропиленгликоль, сорбит и хлорид цинка, приводит к развитию менее выраженных изменений тканей глаза, в отличие от БХ-индуцированных. Авторы подчеркивают, что sofzia-содержащие препараты могут обеспечить эффективную и безопасную терапию длительно протекающих заболеваний глаз, таких как глаукома [1].

    Пациенты, находящиеся на медикаментозной терапии в течение 10 лет, имеют высокий риск, в случае проведения им в будущем АГО, получения низких послеоперационных результатов [3, 4]. Однако существуют данные о том, что успех операции (успешной считалась операция при послеоперационном внутриглазном давлении, равном 21 мм рт.ст. и менее в отсутствии приема гипотензивных препаратов, неудачной — при послеоперационном офтальмотонусе, равном 21 мм рт.ст. и более на фоне гипотензивной терапии или в ее отсутствии при минимальном сроке наблюдения в шесть месяцев) трабекулэктомии достигается в 55% случаев — в группе пациентов, принимающих БХ-содержащие АГП в течение трех лет и более, в 94% случаев — в группе пациентов, находящихся на терапии этими препаратами в течение от 3 мес. до 3 лет, и в 86% случаев — в группе пациентов, использующих эти препараты менее 2 мес. (p<0,001) [5, 6]. Причем развитие этих изменений прямо пропорционально количеству, дозировке и длительности используемых препаратов. Недостаточную эффективность проводимых АГО связывают в основном с развитием несостоятельности фильтрационной подушки, вызванной гистоморфологическими изменениями в зоне оперативного вмешательства, а также по причине снижения количества клеток в слизистой оболочке из-за БХ-индуцированной программированной гибели клеток [5, 6].

    Заключение

    Пациенты, подвергающиеся АГО в ранние сроки от начала медикаментозного лечения, имеют более высокие шансы на получение послеоперационной нормотонии, в отличие от пациентов, длительно придерживающихся консервативной терапии. К тому же раннее хирургическое вмешательство не только увеличивает шансы на успех операции, но и позволяет снизить прогрессирование заболевания и улучшить качество жизни пациентов. Кроме того, действие глюкокортикостероидов, применяемых в послеоперационном периоде, недостаточно для полного купирования воспалительных изменений в зоне оперативного вмешательства у пациентов, длительно находящихся на медикаментозной терапии до операции. Такие пациенты нуждаются в применении антиметаболитов в послеоперационном периоде, оказывающих, как известно, свое отрицательное влияние на ткани глаза [6, 13].

    Таким образом, разумный подход к производству и применению антиглаукоматозных препаратов должен стать залогом успешной хирургии глаукомы в будущем.