Блокаторы ангиогенеза в лечении неоваскулярной глаукомы (обзор литературы)

    

    Актуальность

    Неоваскуляризация является результатом дисбаланса между про- и антиангиогенными факторами. Фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor – VEGF) является одним из наиболее важных проангиогенных факторов, и его экспрессия усиливается в ишемизированной сетчатке. При неоваскулярной глаукоме (НВГ) большинство авторов склоняются к применению комбинированных вмешательств, производимых в один, но чаще в два этапа. На первом этапе они включают мероприятия для уменьшения или ликвидации неоваскуляризации, позволяющих в значительной степени уменьшить число геморрагических осложнений и повысить эффективность последующего хирургического лечения на втором этапе [1–4].

    Изучение и внедрение ингибиторов VEGF в комбинированную хирургию НВГ в последние годы вызывает все больший интерес офтальмологов. В настоящее время клинически апробируются различные подходы с участием VEGF, в частности, к хирургии НВГ, проводятся исследования нескольких препаратов, ингибирующих активность данного фактора. В настоящее время доступные анти-VEGF агенты состоят из моноклональных антител и рекомбинантных гибридных белков [2, 4–7].

    Одним из таких препаратов, который приобрел широкую популярность, явился бевацизумаб, являющийся моноклональным антителом к VEGF. Он был изначально лицензирован для внутривенного применения в онкологии с целью снижения васкуляризации и угнетения роста злокачественных новообразований. Препарат селективно связывает все изоформы VEGF, нейтрализуя его, блокирует связывание фактора роста с его рецепторами 1-го и 2-го типа (VEGFR1 и VEGFR2) на поверхности эндотелиальных клеток. С 2004 г. бевацизумаб начали применять в офтальмологии в виде интравитреальных инъекций при экссудативной или влажной форме возрастной макулярной дегенерации (ВМД).

    Для лечения последней с 2006 г. стал применяться специально разработанный для лечения макулярного отека и получивший вследствие этого широкое распространение препарат ранибизумаб, который является моноклональным фрагментом антител к эндотелиальному фактору роста А (VEGF-А). Он сходен с бевацизимабом по строению, но имеет меньшие размеры, обладает высокой аффинностью к VEGF и способностью проникать ко всем слоям сетчатки.

    Афлиберцепт по механизму действия является «рецептором-ловушкой» и представляет собой рекомбинантный гибридный белок, специально разработанный для антиангиогенной терапии и состоящий из VEGF-связывающих доменов VEGFR1 и VEGFR2, соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G. Данный препарат обладает более высоким, в сравнении с ранибизумабом, сродством к VEGF-А, участвующим в патологическом ангиогенезе, пролонгированной биологической активностью (для достижения стабильного эффекта потенциально требуется меньшее число инъекций) и способностью связывать VEGF-В, а также ангиогенный и провоспалительный плацентарный фактор роста (PlGF).

    Конберцепт является наименее изученным антипролиферативным препаратом, структурно подобен афлиберцепту, но в отличие от него, содержит 4-й связывающий домен, повышающий ассоциацию VEGF с рецепторами. Сродство данного препарата к VEGF в 30 раз выше, чем у ранибизумаба или бевацизумаба, а биохимическая функциональность конберцепта позволяет ему, как и афлиберцепту, воздействовать на VEGF-A, -B, -C и PlGF [2, 8].

    К сожалению, ни один из вышеуказанных анти-VEGF препаратов официально не разрешен к применению при НВГ, хотя ранибизумаб (с 2008 г.) и афлиберцепт (с 2016 г.) все же рекомендованы к применению в офтальмологии при фовеолярном отеке и макулярной неоваскуляризации. Поэтому до настоящего времени анти-VEGF препараты в РФ при НВГ используются «off-label», т.е. вне инструкции – только с разрешения локального этического комитета того или иного научного офтальмологического учреждения. При этом доза для интраокулярного введения (чаще всего в виде инъекций в стекловидное тело через pars plana) анти-VEGF препарата бевацизумаба обычно составляет 0,05 мл или 1,25 мг, для ранибизумаба – 0,5 мг, афлиберцепта – 2,0 мг и конберцепта – чаще всего 0,5 мг.

    Панретинальная фотокоагуляция (ПРФ) в настоящее время считается «золотым стандартом» лечения НВГ (конечно, если позволяет прозрачность сред глаза), но она далеко не всегда приводит к быстрому регрессу неоваскуляризации. Для этого, как правило, необходимо несколько недель. Это касается и циклокриопексии. В то же время, уменьшение или даже полное исчезновение рубеоза радужки после введения анти-VEGF препаратов начинается значительно быстрее (в ряде случаев уже через 24–72 часа, но в большинстве случаев – через 1–2 недели) и в большем проценте случаев [4, 7, 9–14]. При этом сочетание интраокулярного введения препаратов с ПРФ или лазеркоагуляция сетчатки (ПЛКС) позволяет получить более стабильный и высокий регресс неоваскуляризации за счет синергетического эффекта. Правда, часто для этого требуются повторные инъекции анти-VEGF препарата [2, 11, 15, 16].

    Положительным фактом является нередкое снижение внутриглазного давления (ВГД) после внутриглазных инъекций анти-VEGF препаратов, как правило, у пациентов с 1-й и 2-й стадиями НВГ [15, 17–19]. Однако чаще всего такое снижение офтальмотонуса бывает непродолжительным [12, 20].

    Очевидно, что большое значение имеет длительность антиангиогенного эффекта, который после применения бевацизумаба по одним наблюдениям сохраняется только 3–4 недели [13], по другим – 6–8 недель [21, 22]. Отдельные авторы [15, 23] отмечали и более длительное его действие – в течение 3 месяцев. Надо сказать, что однократного введения анти-VEGF препаратов при относительно обильной неоваскуляризации радужки и угла передней камеры (УПК), как правило, недостаточно для предупреждения ее полного регресса и развития рецидива [23, 24].

    Применяют ингибиторы ангиогенеза обычно интравитреально, реже – в переднюю камеру и совсем редко – под конъюнктиву, причем в качестве первого этапа (иногда в сочетании) перед проведением ПРФ либо лазерной циклофотокоагуляции [11, 25] или хирургического лечения [24, 26–28]. Это позволяет существенно уменьшить риск геморрагических осложнений и улучшить гипотензивные исходы хирургического лечения глаукомы за счет уменьшения избыточного послеоперационного рубцевания [9, 10, 29–32].

    Takihara Y. et al. [33] провели анализ результатов комбинированного лечения НВГ путем интравитреального введения бевацизумаба и последующей трабекулэктомии с использованием митомицина С. В контрольной группе была выполнена трабекулэктомия с митомицином С без применения ингибитора VEGF. Через 8 месяцев гипотензивный результат в основной группе (79,2 %) оказался выше, чем в контрольной (71,9 %). После предварительного интравитреального введения ранибизумаба Kinatrong N. et al. [34] добились почти 90 % эффективности трабекулэктомии при контроле за пациентами через 10 месяцев. По данным Kitnarong N. et al. [35], а также Shi L. et al. [18] и Jiang Sh. et al. [16] интравитреальное введение соответственно афлиберцепта (2 мг/0,05 мл) и конберцепта (0,5 мг/0,05 мл) является эффективной дополнительной процедурой к последующей (через 2 недели) трабекулэктомии в сочетании с митомицином С, а при должной прозрачности внутриглазных сред глаза – и панретинальной фотокоагуляции сетчатки.

    Другие авторы предпочитают вводить анти-VEGF препараты в переднюю камеру, считая такой путь наиболее эффективным. Так, В.Н. Кушнир с соавт. в 2009 году сообщили о результатах фистулизирующих операций при НВГ с предварительным (за 3–4 дня) интракамерным введением бевацизумаба (0,1 мл). Гифема во время операции была отмечена в 33,3 % случаев, а ВГД после антиглаукомного вмешательства было компенсировано в 75 % случаев. По мнению Bhagat P.R. et al. [22], внутрикамерный путь введения бевацизумаба наиболее эффективен с точки зрения контроля ВГД, а Bai L. et al. [7] считают его наиболее результативным при использовании, в частности, конберцепта у пациентов с неоваскуляризацией радужки 3-й степени (по Wand et al., 1978). Причем последующую трабекулэктомию рекомендуется выполнять в течение 2 дней после инъекции конберцепта для максимального снижения риска развития послеоперационной гифемы.

    Elmekawey H. и Khafagy A. также считают более эффективным введение ранибизумаба в переднюю камеру на первом этапе и выполнение трабекулэктомии с митомицином С – на втором [36]. При этом наибольшего регресса неоваскуляризации и гипотензивного эффекта в 93,3 % случаев удалось достичь после повторной инъекции данного анти-VEGF препарата. Комбинацию контрапертурной фистулизирующей операции с предварительным введением ингибитора VEGF в переднюю камеру (0,05 мл) и субконъюнктивально (по 0,1 мл в 2 противоположных секторах, как правило, на 6 и 12 часах) за 7–14 дней до операции (в зависимости от степени регресса рубеоза радужки и УПК) рекомендуют использовать при НВГ Бикбов М.М. с соавт. [10, 37]. Предложенный способ позволил более, чем в 70 % случаев добиться регресса рубеоза радужки, существенного уменьшения послеоперационной гифемы (с 73,7 до 26,7 %), достигнуть значительно более высокого гипотензивного эффекта в отдаленные сроки (84,6 против 42,8 %). Кроме того, в 80 % случаев удалось сохранить остаточные зрительные функции у больных с далекозашедшей стадией НВГ, а при терминальной стадии заболевания во всех случаях избежать удаления глаза и ликвидировать болевой синдром.

    Некоторые авторы считают, что долгосрочный противорубцовый эффект внутрикамерного введения бевацизумаба не уступает таковому при субконъюнктивальном введении митомицина С после трабекулэктомии [38].

    Как известно, одним из наиболее эффективных способов лечения НВГ является использование дренажной хирургии, к которой целесообразно переходить сразу после констатации неэффективности комбинированной ПЛКС и гипотензивной терапии с использованием фиксированных комбинаций препаратов [1]. Однако многие исследователи при использовании изолированной дренажной хирургии у пациентов с НВГ отмечают большое количество геморрагических осложнений (главным образом, гифемы в 58–63 % случаев), что в ряде случаев приводило к блокированию дренажа кровью и фибриновыми отложениями.

    Учитывая, что геморрагические осложнения негативным образом влияют на результаты операции, некоторые авторы [39] предлагают сочетать имплантацию дренажа с интраоперационным введением анти-VEGF препарата. Другие, например, В.П. Еричев и А.П. Ермолаев (2008) считают более целесообразным первым этапом при НВГ с потерей зрения и болевом синдроме или остаточных функциях проводить циклодеструктивные вмешательства, а при достаточно высоком зрении использовать введение ингибитора VEGF для уменьшения или ликвидации неоваскуляризации и уменьшения риска возможных геморрагических осложнений. А уже вторым этапом выполнять операцию с дренажным устройством. Tang M. et al., однако, отмечают, что однократное введение, в частности, ранибизумаба за 3–14 дней до имплантации клапана Ahmed, не оказывает какого-либо значительного влияния на результаты хирургии НВГ [40]. Более того, некоторые авторы [41] считают, что эффективность (в т.ч. визуальная) и безопасность (число осложнений) комбинации интравитреальной инъекции ранибизумаба с трабекулэктомией выше, чем ее сочетание с дренажной хирургией, а именно с имплантацией клапана Ahmed.

    По данным Э.М. Касимова и Л.А. Аскеровой, предварительное (за 5–7 дней до операции) интравитреальное введение бевацизумаба в дозе 1,25 мг способствовало снижению частоты развития гифемы (до 8,3 %) во время проведения трабекулэктомии с имплантацией силиконового дренажа в переднюю камеру у больных с НВГ [9]. Гипотензивный успех через год получен в 95,8 % случаев, причем в 85,4 % – без дополнительной терапии, остроту зрения удалось сохранить в 77,1 % случаев. В.А. Крылов с соавт. в 2011 году с успехом использовали комбинированный двухэтапный метод лечения, при котором на первом этапе в переднюю камеру вводился ранибизумаб, а на втором (через 7–10 дней после регрессии сосудов в радужке и УПК) – имплантировался клапан Ahmed. Данный метод показал не только высокий уровень нормализации ВГД, но и высокую сохранность зрительных функций.

    Наблюдения чаще, однако, свидетельствуют, что однократной предварительной инъекции ранибизумаба (за 7–9 дней до имплантации дренажа Ahmed) часто является недостаточной для эффективного подавления неоваскуляризации. Для этого необходимы, по крайней мере, 2–3 инъекции, в т.ч. в течение первых двух послеоперационных месяцев. В частности, Х.П. Тахчиди с соавт. провели анализ эффективности интравитреального использования ранибизумаба у больных с НВГ при хирургии дренажом Molteno 3. Причем указанный анти-VEGF препарат в дозе 0,05 мл вводился за неделю до операции и 2-кратно через месяц после нее с интервалом в 4 недели. Гипотензивный эффект такого сочетания через полгода составил 100 %. Применение указанной анти-VEGF терапии способствовало значительному (более, чем в 2 раза) уменьшению числа геморрагических осложнений – с 35 % (при использовании дренажной хирургии без анти-VEGF препарата) до 16,7 %.

    Некоторые авторы на глазах с высокими зрительными функциями предпочитают применять интравитреальное введение ранибизумаба за 5–7 дней перед проведением непроникающей операции с митомицином С и имплантацией коллагенового дренажа и последующим (через 1–2 дня) выполнением лазерной десцеметопунктуры. А вот эффект интраокулярного применения ранибизумаба (0,5 мг) на этапе перед лазерным вмешательством – трансцилиарным дренированием задней камеры, оказался недостаточно успешным – через 3 месяца повышение ВГД было отмечено в 40 % случаев, которые потребовали дополнительного медикаментозного лечения.

    Наряду с несомненными достоинствами анти-VEGF терапии, у нее есть и определенные недостатки. К ним относятся недостаточная экономическая доступность антиангиогенных препаратов, непродолжительный эффект и конечно же нельзя исключать развитие возможных осложнений при их применении. Самыми частыми побочными эффектами их введения являются транзиторная инъекция сосудов конъюнктивы и локальное подконъюнктивальное кровоизлияние в зоне инъекции, кратковременное повышение ВГД, хотя в единичных работах сообщалось о развитии у больных симптомов затуманивания зрения, гипертензии, боли в глазу, крайне редко – частичного гемофтальма, образования хлопьевидных помутнений в стекловидном теле, воспалительных осложнений, помутнении хрусталика вследствие его повреждения и прогрессирования катаракты, а также отслойки сетчатки и даже развития эндофтальмита после инъекции в стекловидное тело [2, 42, 43].

    Выводы

    Таким образом, использование ингибиторов VEGF (бевацизумаба, ранибизумаба, афлиберцепта и конберцепта) до проведения антиглаукомного компонента или дренажной хирургии, а в ряде случаев и после них, представляется при НВГ целесообразным и успешным, хотя при данном заболевании они применяются «off-label». В подавляющем большинстве случаев антиангиогенная терапия позволяет добиться быстрого исчезновения или существенного уменьшения неоваскуляризации, а также числа геморрагических осложнений, что значительно повышает эффективность последующего хирургического лечения НВГ.