Болезнь Норри: основные симптомы заболевания и важность раннего генетического анализа (клинический случай)

    

     Болезнь Норри – редкая наследственная патология, основным проявлением которой является врожденная или развившаяся в младенчестве слепота. Заболевание ассоциировано с мутациями в гене NDP, тип наследования – Х-сцепленный рецессивный, болеют преимущественно лица мужского пола. При рождении передний отрезок глаза пациентов, как правило, не изменен, определяются псевдоглиомы в виде серовато-желтых масс, расположенных позади хрусталиков, наряду с дисгенезом сосудов сетчатки и лейкокорией. В первые недели-месяцы жизни ребенка развивается двусторонняя частичная или полная отслойка сетчатки. В дальнейшем могут появиться катаракта, нистагм, передние и задние синехии, лентовидная кератопатия и измельчение передней камеры с повышением внутриглазного давления. Описаны случаи микрофтальма, а также субатрофии глазного яблока [1].

    Внеглазные симптомы патологии могут включать прогрессирующую нейросенсорную тугоухость, задержку роста, когнитивные нарушения, расстройства нервно-психического развития (в частности, аутистического спектра), поражение периферических сосудов, судороги, эректильную дисфункцию и пр. [1, 2].

    Дифференциальная диагностика болезни Норри сложна вследствие большого спектра витреоретинопатий у детей, причины которых могут быть как наследственными (ретинит Коатса, семейная экссудативная витреоретинопатия и пр.) [1], так и не наследственными (ретинопатия недоношенных, последствия осложненного течения беременности, неблагоприятные факторы окружающей среды и пр.) [3].

    Медико-генетическое консультирование и проведение генетического анализа является абсолютно необходимым условием постановки окончательного клинико-генетического диагноза у всех пациентов с подозрением на наследственную причину витреоретинопатии. Это крайне важно для определения прогноза заболевания у конкретного пациента, а также для планирования рождения других детей в семье [4].

    Цель

    Представить клинический случай, демонстрирующий значимость своевременной комплексной диагностики болезни Норри офтальмологом и генетиком.

    Материал и методы

    Родители пациента Е., 4 мес., обратились к офтальмологу с жалобами на плавающие движения глаз и слезотечение у ребенка. На приеме выявлено отсутствие фиксации взора и слежения за светом/игрушками.

    Пациенту было проведено диагностическое обследование в условиях операционной с помощью цифровой широкоугольной ретинальной камеры Retcam (Natus Medical Inc., USA). По результатам обследования установлено, что внутриглазное давление (ВГД) составило 21 и 17 мм рт.ст. на правом и левом глазу соответственно. Определялось увеличение диаметра роговицы на правом глазу до 16х16 мм, на левом глазу до 14х14 мм. На обоих глазах угол передней камеры был открыт, визуализировалась недифференцированная трабекулярная сеть. Выявлены полная аниридия и помутнение всех слоев хрусталика правого глаза, частичная аниридия левого глаза. Кроме того, определялись двусторонние помутнения и множественные шварты в стекловидном теле; рефлекс с глазного дна был беловато-желтым. Глубжележащие среды из-за выраженных изменений хрусталика правого глаза и стекловидного тела обоих глаз четко не визуализировались.

    Ультразвуковое В-сканирование выявило двусторонние тотальные V-образные отслойки сетчатки высотой 14,4 мм, гиперэхогенные субретинальные включения (рис. 1).

    При сборе анамнеза установлено, что ребенок родился в срок, роды естественные, без особенностей, рост при рождении – 52 см, вес – 3280 г. Во время беременности мать перенесла острое респираторное заболевание (ОРЗ) с повышением температуры тела. На 11-12 неделе – угроза прерывания беременности на фоне острого цистита у матери. Раннее развитие ребенка (до 4 мес.) соответственно возрасту. Семейный анамнез не отягощен.

    На основании полученных данных пациенту был поставлен диагноз: врожденный порок развития: – полная аниридия, последствия внутриутробного увеита, осложненная катаракта, тотальная отслойка сетчатки, вторичная декомпенсированная глаукома правого глаза; врожденный порок развития – частичная аниридия, последствия внутриутробного увеита, тотальная отслойка сетчатки, вторичная компенсированная глаукома левого глаза.

    В течение последующих 2 лет пациенту в разных клиниках были проведены ленсэктомия и витрэктомия на обоих глазах. На левом глазу была проведена сначала ретинотомия с дренированием субретинальной жидкости, позднее – ревизия витреальной полости с удалением образовавшегося гемофтальма.

    Согласно данным медицинской документации, острота зрения обоих глаз после хирургических вмешательств не изменилась. Родители обращались за консультацией к генетику, окончательный клинико-генетический диагноз не был установлен в связи с недоступностью на тот момент необходимых генетических анализов. До 6 лет пациент наблюдался у офтальмолога по месту жительства, проводилась коррекция ВГД правого глаза с помощью антиглаукомных препаратов.

    В возрасте 6 лет пациента Е. родители самостоятельно обратились к офтальмогенетику в связи с текущей беременностью матери (8 недель), при этом основной целью консультации было определение вероятности рождения здорового ребенка.

    На момент осмотра офтальмогенетиком пациента Е. обращало на себя внимание беспокойное поведение ребенка. В контакт с врачом не вступал, на просьбы не отвечал, осознанная речь отсутствовала. При общении с родителями выполнял только самые простые просьбы, присутствовали навыки опрятности. Со слов матери, проблем со слухом, задержки моторного развития, судорог у ребенка не наблюдалось. Из сопутствующей патологии установлены неполная блокада правой ножки пучка Гиса, а также крипторхизм (оперированный). Других обследований у специалистов (оториноларинголога, невролога, психиатра, логопеда) не проходил.

    Остроту зрения, реакцию на свет проверить не удалось, пальпаторно внутриглазное давление было в пределах нормы. При осмотре правого глаза визуализировались лентовидное горизонтальное помутнение роговицы в оптической зоне, передняя камера с прозрачной влагой, полная аниридия, афакия. В проекции зрачка определялась бесформенная масса темно-коричневого цвета. Глубжележащие среды не просматривались. При осмотре левого глаза отмечались трихиаз, субатрофия глазного яблока, равномерно мутная роговица. Визуализация глубже лежащих сред была затруднена.

    Наследственный характер патологии пациента Е. заподозрен офтальмогенетиком на основании наличия глазной (аниридия) и внеглазной (задержка нервно-психического развития) симптоматики.

    Результаты и обсуждение

    Проведены поиск мутации в гене PAX6, а также определение вариации числа копий 11p13, ответственных за аниридию, при этом изменения не были выявлены. В связи с текущей беременностью матери и необходимостью пренатальной диагностики было проведено расширенное генетическое исследование методом NGS (next generation sequencing /секвенирование нового поколения). По результатам анализа в генах, ответственных за возникновение аниридии, мутаций также обнаружено не было. Однако выявлена ранее не описанная мутация в гене NDP (NM_000266.3(NDP): c.385G > T, p.Glu129*), ассоциированном с болезнью Норри, а также с Х-сцепленной экссудативной витреоретинопатией [5].

    При сопоставлении клинической картины и результатов генетического исследования установлен окончательный диагноз пациента Е. – болезнь Норри.

    Болезнь Норри – редкая наследственная патология, основным симптомом которой является врожденная или развившаяся в первые месяцы жизни двусторонняя витреоретинопатия с формированием отслойки сетчатки. В настоящее время описано около 400 случаев заболевания, которым в подавляющем большинстве случаев болеют лица мужского пола [1]. В основе болезни Норри лежат мутации в гене NDP, кодирующем белок норрин. Функции его на данный момент четко не определены, однако установлено, что он участвует во Frizzled-зависимом сигнальном каскаде, отвечающем за образование сосудов сетчатки и внутреннего уха [5]. Изменение структуры норрина приводит к развитию витреоретинопатии и отслойки сетчатки, а также нейросенсорной тугоухости. При этом первые два из перечисленных признаков имеют место с рождения/раннего младенчества, а тугоухость, как правило, развивается в более позднее время (медианный возраст – 12 лет) [1]. Выраженность симптомов, а также системная вовлеченность определяются степенью изменения гена NDP [6]. Так, у 20-30% пациентов имеется задержка нервно-психического развития и умственная отсталость [1].

    Многообразие симптомов заболевания, разные периоды их появления, сложность дифференциальной диагностики, на наш взгляд, приводят к затруднениям в установлении диагноза. Так, в представленном случае из симптомов, типичных для болезни Норри, при первом осмотре пациента были выявлены только грубые изменения в стекловидном теле и двусторонняя отслойка сетчатки. Кроме того, имел место не описанный при данном заболевании симптом – аниридия. Развитие помутнений роговицы, субатрофии левого глаза, а также наличие когнитивных нарушений и задержки развития были выявлены позже, по мере взросления ребенка.

    Перенесенные матерью ОРЗ и цистит во время беременности, вероятно, были расценены офтальмологами как причина внутриутробной инфекции, итогом которой стали соответствующие изменения органа зрения. После установления клинического диагноза ребенок был проконсультирован генетиком, однако ограниченность в материально-техническом обеспечении не позволила провести необходимый генетический анализ. Исследование было выполнено позже, и основной причиной его проведения была беременность матери и желание родителей узнать, какова вероятность рождения здорового ребенка. При этом изначально поиск мутаций основывался на наличии у пациента аниридии, а ранее не описанная мутация в гене NDP была случайной находкой.

    Заключение

    Разнообразие клинических проявлений со стороны глаз, поражение других органов и систем, отягощенный семейный анамнез (патология глаз у родителей или других кровных родственников пациента) могут свидетельствовать о наследственной природе заболевания. Командная работа офтальмолога и генетика, своевременное медико-генетическое консультирование и проведение необходимых генетических исследований помогут установить точный клинико-генетический диагноз, определить прогноз течения заболевания, осуществить прогноз дальнейшего деторождения/рождения здорового потомства в семье. Это в полной мере относится к представленному нами редкому случаю пациента с болезнью Норри.