Брахитерапия ретинобластомы с изотопом стронция-90: отдаленные результаты и сравнительный анализ с брахитерапией с рутением-106

    Актуальность

    На сегодняшний день брахитерапия (БТ) является неотъемлемой частью органосохраняющего лечения ретинобластомы (РБ), даже несмотря на активное внедрение и все более широкое распространение методик локальной химиотерапии (ХТ) — селективной интраартериальной химиотерапии (СИАХТ) и интравитреальной химиотерапии (ИВХТ) [1]. БТ может использоваться как для лечения химиорезистентных и рецидивных форм РБ после проведения ХТ, так и для разрушения периферических опухолей малого размера без предшествующей ХТ [1–3]. Несмотря на многолетний мировой опыт применения БТ РБ с различными изотопами, количество исследований, посвященных БТ с бета-источниками, немногочисленно [2, 4–9], а опыт БТ с изотопом Sr-90 и вовсе представлен лишь единичными исследованиями в отечественной литературе, в которых приводятся обобщенные результаты БТ с Ru-106 и Sr-90 [2, 9]. Изотоп Sr-90, как и Ru-106, является источником бета-излучения, однако обладает меньшей проникающей способностью электронов и может облучать опухоли высотой не более 4 мм [10]. При этом период полураспада Sr-90 составляет около 29 лет, что позволяет использовать данные аппликаторы в течение длительного времени, в связи с чем оценка отдаленных результатов БТ со Sr-90 представляется значимой и неизученной проблемой.

    С учетом органосохраняющей направленности лечения РБ, актуальным вопросом является сравнение эффективности БТ с изотопами Ru-106 и Sr-90 в статистически однородных группах для лечения опухолевых очагов малого размера (высотой до 3 мм) с анализом локального контроля над опухолью, осложнений и отдаленных исходов, чему ранее не уделялось внимания в научной литературе.

    Цель

    Оценить отдаленные результаты БТ РБ с изотопом Sr-90 и провести сравнительный анализ эффективности БТ со Sr-90 и БТ с Ru-106 в статистически однородных группах.

    Материал и методы

    Всего в период с 2007 по 2023 г. на базе отдела офтальмоонкологии и радиотерапии ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России методом БТ пролечено 163 пациента (186 глаз, 333 опухолевых очага), из них — 50 пациентов (52 глаза, 80 опухолевых очагов) пролечены с изотопом Sr-90. Исследование носило ретроспективно-проспективный характер.

    Возраст пациентов на момент проведения БТ составил от 4 до 67 мес. (медиана — 19 мес.). Распределение пациентов по полу было практически одинаковым: 26 пациентов — мальчики (52%), 24 — девочки (48%).

    Двенадцать пациентов (24%) имели наследственную форму РБ с подтвержденной мутацией в гене Rb1. Распределение глаз по стадиям опухолевого процесса согласно международной ABC-классификации было следующим: группа А встречалась в 35% случаев (n=18), группа

    В — в 38% случаев (n=20), группа С — в 9,5% (n=5), группа D — в 17,5% случаев (n=9). У 14 пациентов БТ со Sr-90 проведена на единственном глазу (27%).

    У большинства детей (n=44, 88%) БТ со Sr-90 использовалась в качестве вторичного метода лечения после предшествующей ХТ: системная ХТ проведена у 22 пациентов (44%), системная и локальная ХТ (СИАХТ и ИВХТ) — у 19 пациентов (38%), локальная ХТ — у 3 пациентов (6%). В 12% случаев (n=6) БТ использовалась в качестве самостоятельного лечения малых периферических опухолей (группа А) без предшествующей ХТ.

    Двум пациентам (4%) до БТ проведена дистанционная лучевая терапия (ДЛТ).

    Медиана высоты опухолевых очагов составила 2,0 мм (от 0,7 до 3,0 мм), медиана протяженности — 4,6 мм (от 2,5 до 8,1 мм). Отмечалось преобладание опухолевых очагов периферической локализации (n=70, 87,5%), в то время как в центральных отделах располагались 12,5% очагов (n=10).

    БТ со Sr-90 проводилась с использованием отечественных офтальмоаппликаторов (ОА) производства ГНЦ ИБФ (Москва, Россия). Медиана поглощенной дозы на вершину опухоли составила 153 Гр (126–180 Гр), медиана склеральной дозы — 643 Гр (288–1008 Гр). Использовался ОА типа 2.1.1 с диаметром активной части 9,5 мм.

    Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Google Sheets (Google LLC), MedCalc 19.5.3 (MedCalc Software Ltd, Бельгия) и Microsoft Office Excel 2019 (Microsoft, США). В рамках описательной статистики рассчитывали минимальное (мин.) и максимальное (макс.) значения, медиану — Ме, первый и третий квартили — Q1, Q3. Данные полученных результатов представлены в виде Ме (мин – макс.) c учетом отсутствия нормального распределения, которое оценивали с помощью критериев Колмогорова — Смирнова и Шапиро – Уилка. Для сравнения количественных признаков использовали непараметрический — U-критерий Манна – Уитни (модифицированный с помощью пакета clusrank в программной среде R с использованием метода DS для учета корреляции парных глаз). Для сравнения качественных признаков между группами использовали критерий согласия Пирсона (χ²) и точный критерий Фишера.

    Оценка сохранности глаз, общей и безрецидивной выживаемости пациентов проводилась с использованием метода Каплана – Мейера.

    Критериями оценки эффективности лечения в исследуемых группах были следующие: уровень локального контроля над опухолью, частота и виды осложнений, функциональные результаты, а также сохранность глаз и безрецидивная выживаемость.

    Ответ опухоли на лечение после БТ оценивался следующим образом: полный локальный контроль при клинически полной регрессии опухоли по I или IV типу и при частичной регрессии опухоли по II или III типу с наличием остаточной полупрозрачной бессосудистой ткани, не требующей дополнительного локального лечения; неполный локальный контроль — при частичной регрессии опухоли с необходимостью в дополнительном локальном лечении; продолженный рост опухоли при увеличении размеров опухоли после БТ; рецидив опухоли — при появлении новообразованной опухолевой ткани после достижения полного локального контроля.

    Медиана срока наблюдения составила 72 мес. (от 4 до 131 мес.). При этом лишь 2 пациента имели срок наблюдения менее 12 мес., и в обоих случаях имела место клинически полная регрессия опухоли на глазном дне, а небольшой срок наблюдения был обусловлен выявлением и дальнейшей прогрессией пинеалобластомы (трилатеральной РБ) с распространением по ЦНС и гибелью ребенка.

    Результаты

    Полный локальный контроль над опухолью после БТ со Sr-90 был достигнут в 80% случаев (n=64). Клинически полная регрессия опухоли отмечалась в 78% случаев (по I типу в 2% и по IV типу — в 77% случаев), частичная регрессия опухоли с дальнейшей стабилизацией процесса достигнута в двух случаях (2%). Неполный локальный контроль с частичной регрессией опухоли наблюдался в 15% случаев (n=12) и потребовал проведения лазерной термотерапии в 10 случаях, повторной БТ — в одном случае и криодеструкции — также в одном. Продолженный рост опухоли наблюдался в 3 случаях (4%): в одном — была проведена повторная БТ с достижением полной регрессии опухоли, в другом — выполнена СИАХТ и, в последующем, стереотаксическая радиохирургия «Гамма-нож», и в одном случае была выполнена вторичная энуклеация глаза. Рецидив опухоли на рубце отмечен в одном наблюдении (1%) через 8 мес. после БТ со Sr-90, в связи с чем была выполнена лазерная термотерапия. Методом Каплана – Мейера было продемонстрировано, что неполный локальный контроль, продолженный рост и рецидив опухоли были статистически значимо ассоциированы с ассиметричным положением ОА и, соответственно, неполным облучением опухолевого очага (p<0,0001) (рис.). При этом ни апикальная (p=0,53), ни склеральная доза (p=0,16) не оказывали статистически достоверного влияния на эффективность БТ.

    Осложнения БТ со Sr-90 отмечались в 6 глазах (11%) и носили курабельный характер: из них в двух случаях осложнения были вызваны повторным облучением при недостаточном эффекте после первого курса БТ, в одном случае БТ со Sr-90 представляла собой 5-е облучение у ребенка, которому проводилась многопольная БТ с 5 полей, в одном — осложнения отмечались после БТ с Ru- 106 на очаг в другом отделе глазного дна после ранее проведенной БТ со Sr-90. Наиболее часто среди осложнений выявлялась постлучевая заднекапсулярная катаракта (n=4), реже имели место нейроретинопатия (n=3) и частичный гемофтальм (n=2). Максимальную корригированную остроту зрения (МКОЗ) удалось определить у 9 пациентов (20%): медиана составила 0,8 (от 0,01 до 1,0).

    Сохранность глаз при использовании БТ со Sr-90 составила 98% (n=51), энуклеация выполнена в одном случае в связи с продолженным ростом опухоли. Трех- и пятилетняя сохранность глаз составила 98%.

    Трех- и пятилетняя безрецидивная выживаемость пациентов составила 98%, трех- и пятилетняя общая выживаемость — 96%.

    Для проведения сравнительного анализа БТ со Sr-90 и Ru-106 группы были приведены к статистической однородности по основным клиническим характеристикам: возрасту пациентов на момент проведения лечения, полу, высоте и протяженности опухолевого очага, его локализации, срокам наблюдения и интервалом между СИАХТ и БТ (p>0,05). Детальная характеристика групп сравнений представлена в таблице.

    В результате стандартизации в группу БТ со Sr-90 из 50 пациентов (52 глаз) были отобраны 44 пациента (46 глаз, 74 опухолевых очага), в группу БТ с Ru-106 из 128 пациентов (147 глаз) были отобраны 46 пациентов (46 глаз, 67 опухолевых очагов).

    Сравнительный анализ оценки уровня локального контроля не выявил статистически значимых различий в исследуемых группах (p=0,76, рассчитанный по критерию χ2). После БТ со Sr-90 полный локальный контроль над опухолью был достигнут в 82% случаев (n=61), неполный локальный контроль с дополнительным лечением — в 15% (n=11), продолженный рост/рецидив опухоли — в 3% (n=2); а у пациентов после БТ с Ru-106 полный локальный контроль наблюдался в 78% случаев (n=61), неполный локальный контроль — в 19% (n=13), продолженный рост — в 3% (n=2). Таким образом, в целом локальный контроль над опухолью как при использовании ОА сo Sr-90, так и при использовании ОА с Ru-106 составил 97%. Также не было выявлено статистически достоверных различий в сроках регрессии опухоли: медиана регрессии после БТ со Sr-90 составила 4 мес. (Q1–Q3: 2–5 мес.; медиана регрессии после БТ с Ru-106 — 5 мес. (2–8 мес.) (р=0,1).

    При сравнении БТ с Ru-106 и с Sr-90 были продемонстрированы статистически значимые различия в частоте осложнений (р=0,027, рассчитанный по точному критерию Фишера): после БТ со Sr-90 радиоиндуцированные осложнения наблюдались в двух случаях (4%); после БТ с Ru-106 осложнения имели место в 22% случаев (n=10). Статистически достоверных различий в сохранности глаз при сравнительном анализе не обнаруживалось (р=1,0 по точному критерию Фишера): одна энуклеация в группе БТ со Sr-90 (2%) и в группе БТ с Ru-106 (2%), причиной энуклеаций в обеих группах был продолженный рост опухоли. При сравнении функциональных результатов в группе пациентов, пролеченных БТ со Sr-90, отмечалась более высокая МКОЗ (Ме 0,8; Q1–Q3: 0,35– 1,0) по сравнению с пациентами, которым выполнялась БТ с Ru-106 (Ме 0,3; Q1–Q3: 0,1–0,6), однако различия имели тенденцию к статистической значимости (p=0,09). При сравнении безрецидивной выживаемости также не было выявлено статистически значимых отличий (p=0,32) в исследуемых группах: трех- и пятилетний уровень безрецидивной выживаемости в группе БТ со Sr-90 составил 98%, в группе БТ с Ru-106 — 100%.

    Обсуждение

    На сегодняшний день для БТ РБ используются ОА с гамма-источниками: I-125 (Северная Америка, Европа) и Pd-103 (Северная Америка) и бета-источниками: Ru-106 (Россия, Европа, Корея, Австралия) и Sr-90 (Россия) [1]. В отличие от гамма-источников, бета-источники характеризуются более быстрым падением поглощенной дозы в тканях, что обусловливает меньшую лучевую нагрузку на окружающие структуры глаза со снижением риска осложнений [1, 11]. Кроме того, бета-источники являются экономически более выгодными, что объясняется более длительным периодом полураспада для Ru-106 — около 1 года, для Sr-90 — около 29 лет [1, 4]. Рутениевые ОА рекомендуются для лечения очагов РБ проминенцией не более 6 мм, что обусловлено энергетическими характеристиками данного изотопа [1, 11]. Стронциевые ОА характеризуются более низкой энергией В-излучения (2,27 МэВ в сравнении с 3,54 МэВ при для Ru-106), что обусловливает меньшую проникающую способность бета-излучения (до 4 мм) [12].

    Впервые использование изотопа Sr-90 для лечения пациентов с РБ было описано в диссертационной работе Г.Д. Зарубея (1982), в которой после БТ со Sr- 90 полной регрессии опухоли удалось достичь лишь в 55% случаев, что, по мнению автора, объяснялось большими размерами опухоли (высота более 5 мм) и недостаточными апикальными дозами, составляющими в среднем 60– 80 Гр [13].

    Согласно отечественным клиническим рекомендациям, на сегодняшний день рекомендуемые апикальные дозы для БТ со Sr-90 должны составлять не менее 120 Гр [10]. По данным двух независимых исследований, проведенных на базе ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» и «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца», средняя апикальная доза для Sr-90 ОА составила 172 и 142 Гр, средняя склеральная доза — 680 и 751 Гр соответственно [2, 9]. В настоящее время, по нашим данным, расчетная доза на вершину опухоли при использовании ОА с Sr-90 составляет 140 Гр. Более высокая медиана апикальной дозы, а также значительный разброс данного показателя в настоящем исследовании и опубликованных ранее работах обусловлен отсутствием опыта применения БТ со Sr-90 в лечении РБ на начальном этапе, в связи с чем апикальная доза рассчитывалась эмпирически, опираясь на рекомендуемые дозы для БТ УМ с изотопом Sr-90. Однако впоследствии с учетом высокой эффективности при более низких дозах и отсутствия статистически достоверного влияния апикальной дозы на эффективность БТ со Sr-90 расчетная апикальная доза была снижена до 140 Гр для уменьшения риска развития осложнений.

    Следует отметить, что настоящее исследование является первым с момента диссертационной работы Г.Д. Зарубея, в котором оценка эффективности БТ со Sr- 90 проведена изолированно от Ru-106. В других работах эффективность Sr-90 была представлена в обобщенных результатах совместно с Ru-106 [2, 9]. С учетом высокой эффективности БТ со Sr-90 и низкого процента радиоиндуцированных осложнений, актуальным вопросом являлся сравнительный анализ БТ РБ с изотопами Ru-106 и Sr-90. Учитывая энергетические характеристики данных изотопов, обязательным критерием включения в исследуемые группы была высота опухолевых очагов до 3 мм.

    Также учитывая то, что диаметр активной части ОА с изотопом Sr-90, используемого в нашем исследовании, составил 9,5 мм, в группу БТ с Ru-106 были отобраны пациенты, которым проводилось облучение ОА типа ССХ с минимальным диаметром активной части (10 мм). Проведенный анализ показал, что БТ со Sr-90 и БТ с Ru-106 обладают сопоставимыми показателями локального контроля над опухолью и сохранности глаз. При этом статистически достоверный меньший процент осложнений в группе БТ со Sr-90 имеет большое значение в аспекте функциональных результатов лечения таких детей, особенно с учетом того, что в данном анализе в обеих группах отмечалось преобладание опухолевых очагов периферической локализации. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий при сравнении функциональных результатов, МКОЗ в группе БТ со Sr- 90 была выше, чем в группе БТ с Ru-106, однако для более точной интерпретации полученных результатов необходим больший объем пациентов, у которых возможно определить МКОЗ в отдаленном периоде. Кроме того, адекватная оценка и стандартизация групп по исходной МКОЗ была невозможной, так как медиана возраста пациентов на момент БТ составила 19 мес.

    Заключение

    Таким образом, БТ со Sr-90 показала высокую эффективность с низким процентом осложнений и высоким уровнем сохраненных глаз, а проведенный сравнительный анализ лечения опухолевых очагов высотой до 3,0 мм и протяженностью до 9,0 мм продемонстрировал сопоставимую высокую эффективность БТ со Sr-90 и с Ru-106 с достоверно меньшим процентом осложнений при использовании стронциевых ОА с одинаковым уровнем сохраненных глаз.

    Информация об авторах

    Денис Павлович Володин, к.м.н., врач-офтальмолог, младший научный сотрудник отдела офтальмоонкологии и радиотерапии, volodin.den2016@yandex. ru, https://orcid.org/0000-0002-3660-7803

    Вера Андреевна Яровая, к.м.н., врач-офтальмолог отдела офтальмоонкологии и радиотерапии, verandreevna@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8937-7450

    Information about the authors

    Denis P. Volodin, PhD in Medicine, Ophthalmologist of the Ocular Oncology and Radiology Department, volodin.den2016@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-3660-7803

    Vera A. Yarovaya, PhD in Medicine, Ophthalmologist of the Ocular Oncology and Radiology Department, verandreevna@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8937-7450

    Вклад авторов в работу:

    Д.П. Володин: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование.

    В.А. Яровая: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, редактирование.

    Authors’ contribution:

    D.P. Volodin: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, statistical data processing, writing, editing.

    V.A. Yarovaya: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, editing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 23.04.2025

    Переработана: 12.05.2025

    Принята к печати: 22.07.2025

    Originally received: 23.04.2025

    Final revision: 12.05.2025

    Accepted: 22.07.2025