Таблица 1 Рецидивы РН и исходы после лечения
Table 1 Reactivation of ROP and results after treatment
Актуальность
Ретинопатия недоношенных (РН) является важной причиной детской слепоты во всем мире [1–4]. При этом процессе страдают практически все структуры глаза, в связи с чем Е.И. Сидоренко в 2000 г. предложил новый термин, отражающий более полно процесс в глазу недоношенного ребенка – «офтальмопатия недоношенных» [3].
Проблема лечения офтальмопатии недоношенных не решена и по сегодняшний день. В последнее время хорошо себя зарекомендовал метод лечения РН ингибиторами ангиогенеза, но он еще находится в стадии разработки [5–11]. Успехи нашей клиники показали высокую эффективность данного метода лечения (92,05%) после одной инъекции. Повторные инъекции легко переносятся пациентами и повышают эффективность лечения до 99,76%. Рецидивы процесса после инъекции афлиберцепта (в среднем 7,95%) тщательно изучаются, и в данном сообщении нами представлены обсуждения массы тела недоношенного ребенка как фактора риска рецидива (реактивации) РН [12–23].
Цель
Изучить эффективность лечения и причины рецидива (реактивации) РН после инъекций афлиберцепта.
Материал и методы
Ретроспективное исследование было проведено в Научно-практическом центре специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. ВойноЯсенецкого Департамента здравоохранения г. Москвы с сентября 2021 г. по февраль 2023 г. В исследование были включены пациенты с РН, которые соответствуют критериям РН на основании рекомендаций Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Родителям было предоставлено время для тщательного рассмотрения и обсуждения с лечащим офтальмологом планируемого лечения. От них было получено письменное разрешение.
Критерии отбора: недоношенные дети с РН после инъекции афлиберцепта.
Критерии исключения: инфекционное заболевание глаз, пациенты, не получавшие инъекции афлиберцефта, умершие дети.
Обследовано 122 пациента (244 глаза): 50,5% – мужского пола, 49,5% – женского. Постконцептуальный возраст на момент рождения детей составлял от 23 до 34 (в среднем 27,38±2,48) недель, масса тела при рождении составляла от 470 до 2700 (в среднем 1034,76±381,50) г.
Внутриглазные инъекции выполняли в соответствии с рекомендациями Минздрава России и инструкциями производителя препарата.
Оперативное лечение проводилось в операционном блоке со специализированным оборудованием для проведения анестезиологического пособия детям с низкой и экстремально низкой массой тела.
Пациенты постоянно обследовались в отделении реанимации и неонатологии для контроля возможных побочных эффектов лечения.
Интравитреальные инъекции ингибитора ангиогенеза выполнялись с использованием иглы 30G с применением аппаратно-масочной анестезии. Инъекцию выполняли в течение I фазы анестезии длительностью 2 мин (севофлуран в дозировке до 5% объемных единиц). Инъекция выполнялась на расстоянии 1,5–2,0 мм кзади от лимба в нижнем темпоральном или носовом квадрантах. По мере осторожного продвижения иглы внутри глаза сохраняли ее направление к центру, чтобы не повредить хрусталик и внутренние структуры. Все пациенты получили в качестве лечения интравитреальное введение ингибитора сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) (афлиберцепт) в дозе 0,5 мг/0,0125 мл.
Всего 24 пациента (23,76%) предварительно получили лазеркоагуляцию аваскулярных зон сетчатки, а 5 из них – дважды.
После интравитреального введения афлиберцепта новорожденного осматривали первоначально каждые 1–2 недели до полного завершения ангиогенеза или реактивации процесса. Затем ребенка осматривали реже, поэтапно: каждые 4 недели, затем каждые 3 месяца и до 6 месяцев. В связи с отсутствием долгосрочных данных о рецидивах заболевания и состоянии глаз, а также о риске позднего рецидива заболевания, мы рекомендовали родителям тщательно наблюдать за младенцами, получающими афлиберцепт, и значительно дольше, чем для детей, подвергшихся лазерному лечению.
Пациенты были разделены на две группы: дети, получавшие две и более интравитреальные инъекции ингибиторов СЭФР (афлиберцепт) после рецидива РН (основная группа), и пациенты, получавшие однократную интравитреальную инъекцию ингибитора СЭФР (афлиберцепт) с положительным эффектом (контрольная группа). Кроме того, были выделены 3 подгруппы в зависимости от массы тела при рождении: 37 детей имели массу при рождении менее 900 г (1-я подгруппа), 41 ребенок – от 900 до 1200 г (2-я подгруппа), а 44 ребенка – более 1200 г (3-я подгруппа).
Для проверки различий между связанными выборками переменных, не имеющих нормального распределения, применялся W-критерий Вилкоксона. Значение p<0,05 считалось статистически значимым. Мы также построили кривые выживаемости (неповторение как событие) для трех исследовательских подгрупп с использованием метода Каплана – Мейера. Критерий Вилкоксона был использован для демонстрации различий в распределении выживаемости между исследуемыми группами.
Результаты
Из 244 глаз (122 исследованных пациента) в 37 глазах (15,16%) возник рецидив после интравитреальной инъекции, им потребовалась повторная инъекция афлиберцепта.
Частота рецидива зависела от массы тела ребенка при рождении. Среди исследуемых групп наибольшая частота рецидивов (28,38%) была обнаружена в группе с низкой массой тела (<900 г), за которой следовала группа со средней массой тела при рождении (от 900 до 1200 г) и с частотой рецидивов 12,2%, а группа с массой тела при рождении более 1200 г имела самую низкую частоту рецидивов (6,82%).
Разница была статистически значимой при уровне значимости p<0,001 (табл. 1).
Как видно из таблицы, частота рецидивов в 4 раза чаще встречается (у каждого 3–4-го ребенка) у детей с очень малой массой тела при рождении (менее 900 г).
Важным вторым прогностическим фактором рецидива РН является масса тела при первой инъекции. Рецидивы возникали в подгруппе, где средний возраст на момент внутриглазной инъекции был в пределах 2003,61±678,23 г, в сравнении с подгруппой сравнения (успешной после одной иньекции) – 2599,78±870,84 (р=0,003).
Время рецидива после инъекции также зависит от массы тела недоношенного ребенка. Быстрее всего рецидив наступал в подгруппе с малой массой тела (<900 г) – 9,82±5,76 недели, по сравнению с подгруппой 2 – 10,20±3,27 недели и подгруппой 3 – 12,33±9,24 недели соответственно.
Таким образом, частота и время рецидивов зависели от массы тела ребенка (p<0,001) при рождении, массы при первой инъекции. Наблюдение за массой тела дает много информации для оценки эффективности инъекции, прогноза рецидива и сроков ожидаемого рецидива.
Рецидив возникает чаще у детей с малой массой тела с IV степенью недоношенности. В нашем исследовании все дети были маловесными (средняя масса тела составила 1034,76 г), с невысоким ростом (средний рост составил 35,64 см), со средней или умеренной асфиксией при рождении (ОША = 4,55 на 1-й минуте и 5,78 на 5-й минуте), кислородозависимые (на 100% из основной группы и из контрольной на 94,44%), практически в четверти случаев получили лазеркоагуляцию аваскулярных зон сетчатки (23,76% случаев).
Анализ показал значимость состояния ребенка, сроки развития РН, лечение РН и их влияние на динамику процесса (табл. 2).
Таким образом, наши исследования выявили значительное влияние демографических показателей ребенка на возникновение рецидива РН, и в частности – массы тела ребенка при рождении.
В руководствах по скринингу указывается на 2 наиболее важных фактора риска возникновения РН: гестационный возраст и масса тела при рождении. Исследователи указывали, что в этой группе детей РН развивается только в 19–47% случаев и дети нуждались в лечении в 10% случаев. РН достигла «пороговой» стадии лишь в 5,2–16,1% случаев, требующих лазерного вмешательства [18]. Таким образом, у маловесных детей чаще развивается РН и чаще возникают рецидивы РН после инъекций афлибрцепта.
В наших исследованиях отмечено, что на частоту рецидивов РН влияет масса тела ребенка на момент первой инъекции афлиберцепта, отражающая динамику нарастании массы тела. Это косвенно подтверждает мнение авторов о большей прогностической роли возникновения РН не массы а динамики массы тела после рождения. Чаще отмечены худшие результаты лечения у детей, у которых идет замедленный набор массы тела в первые 6 недель после рождения. Установлено, что прибавка массы тела менее 50% в течение первых 6 недель жизни превосходит по предсказательной ценности массу тела на момент рождения. Алгоритм Winrop утвержден во многих странах, и его чувствительность тяжелого течения РН составляет от 85 до 100% [18].
И наконец, более раннее время рецидива подтверждает, что РН многолика и течение ее у маловесных детей идет своеобразно и тяжелее. Возможно, в будущем надо будет выделить РН маловесных детей.
Учитывая многоликость и многофакторность течения РН, нам представляется, что пора ее называть офтальмопатией недоношенных.
Заключение
Исходя из проведенных исследований, нами определены факторы риска рецидива процесса после первой инъекции, которые требуют особого внимания в данной группе детей. Курс лечения афлиберцептом может состоять из 1–2 (и реже больше) инъекций. Дети легко переносят повторную инъекцию, осложнений мы практически не наблюдали.
Эффективность одной дозы составляет 92,05%.
Повторные инъекции легко переносятся пациентами и повышают эффективность лечения до 99,76%.
Небольшое количество рецидивов заставляет нас оставить дозу афлиберцепта (0,5 мг/0,0125 мл) основной. Но, при наличии факторов риска, указанных в таблице, желательно:
1) проводить одновременно инъекции в оба глаза (при наличии двустороннего процесса), что суммарно повысит дозу афлиберцепта;
2) надо быть готовым к повторной инъекций в этой группе детей, для чего необходимо проводить тщательный контроль осмотром глазного дна в первые 2 месяца;
3) либо повысить дозу препарата.
Однако последняя рекомендация невозможна в настоящее время, так как фирма выпускает стандартную дозу афлиберцепта. Исходя из этого, мы будем рекомендовать фирме выпуск различных доз для снижения риска рецидивов в определенной группе пациентов, но это будет делом будущего. В настоящее время необходимо продолжить поиск повышения эффективности этих инъекций. В данном случае может быть эффективным усиление действия приемом внутрь синергистов, а также воздействием физиопроцедур.
Информация об авторах
Евгений Иванович Сидоренко, д.м.н., профессор, член-корр. РАН, заведующий кафедрой офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, sidorenkoei@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9648-5625
Евгений Евгеньевич Сидоренко, д.м.н., профессор, кафедра офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; ведущий научный сотрудник ГБУЗ «НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» ДЗМ г. Москвы, docsee@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-2177-5134
Сергей Анатольевич Обрубов, д.м.н., профессор, профессор кафедры офтальмологии педиатрического факультета, obrubovs@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-0287-3123
Ле Хоанг Тханг, аспирант кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; lehoangthang1811@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-1284-3833
Information about the authors
Evgeny I. Sidorenko, Doctor of Science in Medicine, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Professor, Head of the Department of Ophthalmology, sidorenkoei@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9648-5625
Evgeniy E. Sidorenko, Doctor of Science in Medicine, Professor of the Department of Ophthalmology of the Pediatric Faculty, leading researcher of the Department of Ophthalmology, Ophthalmologist, docsee@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-2177-5134
Sergey A. Obrubov, Doctor of Science in Medicine, Professor, obrubovs@ yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-0287-3123
Le Hoang Thang, PhD student of the Department of Ophthalmology of the Pediatric Faculty, lehoangthang1811@ gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-1284-3833
Вклад авторов в работу:
Е.И. Сидоренко: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование и окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.
Е.Е. Сидоренко: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор материала, написание текста, редактирование и окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.
C.A. Обрубов: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование и окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.
Х.Т. Ле: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.
Author’s contribution:
E.I. Sidorenko: significant contribution to the concept and design of the work, editing and final approval of the version to be published.
E.E. Sidorenko: significant contribution to the concept and design of the work, collecting material, writing, editing and final approval of the version to be published.
S.A. Obrubov: significant contribution to the concept and design of the work, editing and final approval of the version to be published.
X.T. Le: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis, and processing of material, writing, editing, final approval of the version to be published.
Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.
Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.
Согласие пациента на публикацию: Письменное согласие на публикацию этого материала было получено.
Конфликт интересов: Отсутствует.
Funding: the authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or notfor-profit sectors.
Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.
Patient consent for publication: Written consent was obtained for the publication of this material.
Conflict of interest: There is no conflict of interest.
Поступила: 30.08.2023
Переработана: 24.12.2023
Принята к печати: 01.02.2024
Received: 30.08.2023
Final revision: 24.12.2023
Accepted: 01.02.2024
