Динамика фактора роста эндотелия сосудов у пациентов с макулярным отеком при окклюзии вен сетчатки на фоне интравитреального введения ранибизумаба

     Окклюзия вен сетчатки – полиэтиологичеcкое заболевание, в патогенезе которого ведущее значение имеет атеросклеротическое повреждение сосудов при системной патологии с развитием эндотелиальной дисфункции, что сопровождается повышением секреции провоспалительных, протромбогенных факторов и усилением проницаемости сосудов [2, 5]. Повреждение гематоретинального барьера, вызванного цитокинами, является основной причиной макулярного отёка при ретинальной венозной окклюзии [3, 6].

    Результаты исследований, посвящённых изучению патогенеза окклюзий вен сетчатки, определили важное значение фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-А) в развитии постокклюзионного макулярного отёка [3, 6]. Повышение секреции VEGF-А, индуцируемое гипоксией сетчатки, приводит к усилению проницаемости сосудов, стимуляции роста и пролиферации клеток эндотелия капилляров [3, 4]. Концентрация VEGF-А, по данным некоторых авторов, зависит от площади поражения и выраженности ишемии сетчатки [4].

    На сегодняшний день в лечении макулярного отёка, вызванного ретинальной венозной окклюзией, используют препараты с антиангиогенным действием, в частности ранибизумаб, на эффективность действия которого могут повлиять сроки введения препарата, тип окклюзии, компенсация системных факторов риска [1]. Недостаточно изученной остаётся зависимость уровня VEGF-А от типа окклюзии, а также динамика концентрации VEGF-А на фоне антиангиогенной терапии.

    Цель – определить динамику уровня VEGF-А в сыворотке крови и слезе у пациентов с окклюзией вен сетчатки в зависимости от типа окклюзии на фоне интравитреального введения ранибизумаба.

    Материал и методы. За период 2013–2015 годов в офтальмологическом отделении ГБУЗ ОКБ №3 г. Челябинска обследовано 60 пациентов с окклюзией вен сетчатки. Женщин – 37 (62%), мужчин – 23 (38%). Средний возраст – 63±9 года. Окклюзия центральной вены сетчатки (ЦВС) диагностирована у 25 (42%) пациентов, окклюзия ветвей ЦВС – у 35 (58 %). Неишемический тип выявлен у 37 (62%), ишемический тип – у 23 (38%). Проведено стандартное офтальмологическое обследование, спектральная оптическая когерентная томография – RTVue 100/СА (Optovue Inc., USA), флюоресцентная ангиография (TRC NW8F plus, Topcon, Япония). Критерием исключения были пациенты с наличием в анамнезе какой-либо другой патологии сетчатки и зрительного нерва, в частности возрастной макулярной дегенерации, глаукомы, диабетической ретинопатии.

    Введение ранибизумаба осуществлялось в ранние сроки по стандартной методике в дозе 0,5 мг № 3. При выявлении зон ишемии проводилась лазеркоагуляция сетчатки на периферии.

    Слёзную жидкость собирали у 15 (25 %) пациентов без предварительной анестезии из нижнего конъюнктивального свода с помощью капилляра и помещали в пластиковые пробирки типа Eppendorf, забор сыворотки крови осуществлялся у 24 (40 %) пациентов по стандартной методике. Исследование содержания VEGF-А в сыворотке крови и слезе проводилось методом иммуноферментного анализа с применением набора реагентов, выпускаемых фирмой «eBioscience» (США), на аппарате Personal Lab (Adaltis, Italy) в лаборатории НИИ Иммунологии ГБОУ ВПО ЮУГМУ, г. Челябинск, до интравитреального введения ранибизумаба, через 1 и через 3 месяца от начала антиангиогенной терапии. Диапазон измерения: 7,9–1000 пг/мл. Чувствительность: 7,9 пг/мл.

    Результаты исследований статистически обработаны с применением программы Statistica 10.0 с вычислением средних значений и стандартных отклонений. Для сравнения данных между независимыми выборками использовался критерий Манна – Уитни, для сравнения результатов до и после лечения – критерий Вилкоксона. Различия считались значимыми при p<0,05.

    Результаты. Для оценки динамики уровня VEGF-А в сыворотке крови и слезе на фоне интравитреального введения ранибизумаба пациенты были распределены на группы в зависимости от типа ретинальной венозной окклюзии.

    На основании офтальмологического обследования пациентов с неишемическим типом окклюзии средняя острота зрения составила 0,2±0,1, у пациентов с ишемическим типом окклюзии отмечалась более низкая острота зрения и наибольшая толщина сетчатки в макулярной зоне (р<0,05) (табл.). При сравнительном анализе полученных данных установлено, что максимальная концентрация VEGF-А определялась у пациентов с ишемическим типом ретинальной венозной окклюзии, что является статистически достоверным и может свидетельствовать о зависимости степени гипоксии от уровня VEGF-А.

    Нами была проведена оценка динамика указанных показателей на фоне интравитреального введения ранибизумаба (табл.).

    Из данных таблицы следует, что максимальный прирост остроты зрения наблюдался при неишемическом типе ретинальной венозной окклюзии – на 0,3±0,1 (от 0,2±0,1 до 0,5±0,2), что является статистически достоверным. Данный максимум наблюдался через 3 месяца от начала терапии и оставался стабильным в течение последующих 6 месяцев. При ишемическом типе окклюзии прирост остроты зрения был незначителен – на 0,05±0,02 (от 0,05±0,04 до 0,1±0,09) (р<0,05). Уменьшение толщины сетчатки в макулярной зоне наблюдалось у всех пациентов, без статистически значимой разницы между группами.

    При оценке динамики уровня VEGF-А в сыворотке крови и слезе определено, что на фоне интравитреального введения ранибизумаба происходит достоверное снижение концентрации васкулопролиферативного фактора уже после первой инъекции препарата вне зависимости от типа окклюзии. Однако после прекращения антиангиогенной терапии содержание VEGF-А снова увеличилось, в большей степени при ишемическом типе окклюзии вен сетчатки.

    При проведении корреляционного анализа полученных данных у пациентов с неишемическим типом окклюзии определена отрицательная корреляционная зависимость остроты зрения и толщины сетчатки в макулярной зоне как до начала антиангиогенной терапии (r=-0,3), так и на фоне её проведения (r=-0,5), а также: остроты зрения и уровня VEGF-А в сыворотке крови и слезе до терапии (r=-0,5) и после (r=-0,2). У пациентов с ишемическим типом окклюзии положительная корреляционная зависимость определена между уровнем VEGF-А и высотой макулярного отёка как до антиангиогенной терапии (r=+0,4), так и на её фоне (r=+0,1). Отрицательная взаимосвязь определена между остротой зрения, уровнем VEGF-А (r=-0,3) и толщиной сетчатки в макуле до (r=-0,3) и после лечения (r=-0,1).

    Полученные данные могут свидетельствовать о некоторой зависимости уровня VEGF-А от выраженности ишемии с прямой пропорциональностью с толщиной сетчатки в макулярной зоне.

    Выводы. Максимальная концентрация VEGF-А в сыворотке крови и слезе определяется у пациентов с ишемическим типом окклюзии. На фоне интравитреального введения ранибизумаба происходит снижение уровня VEGF-А с положительной корреляционной зависимостью от толщины сетчатки в макулярной зоне.