Двусторонний увеит, обусловленный приемом ингибитора протеинкиназы при лечении меланомы кожи (клиническое наблюдение)

    Введение

    В основе современного консервативного лечения онкологических заболеваний лежит использование фармакологических средств, направленных на ингибирование дифференцировки злокачественных клеток. К таким препаратам относятся, в частности, ингибиторы протеинкиназы. Одним из представителей данной фармакологической группы является вемурафениб − низкомолекулярный ингибитор серин-треонинкиназы, кодируемой геном BRAF. Он применяется при лечении неоперабельных или метастатических меланом с мутацией BRAF V600 в виде монотерапии перорально у взрослых пациентов [1–3].

    Механизмом лечебного действия вемурафениба является ингибирование BRAFкиназ, влияющих на рост и прогрессирование опухоли [4, 5]. В то же время данный препарат обладает и токсическим действием, мишенью которого могут являться здоровые клетки различных тканей организма. В зарубежной литературе представлены многочисленные наблюдения негативного влияния препарата на структуры глаза.

    В частности, описано развитие сухости и отечности конъюнктивы, формирования субконъюнктивальных кровоизлияний, макулярного отека (МО) и отека диска зрительного нерва (ДЗН), увеита, окклюзий ретинальных вен [6–16]. В отечественной литературе мы нашли лишь единичные упоминания о глазных осложнениях при проведении терапии вемурафенибом [17].

    Учитывая, что терапия злокачественных опухолей с применением ингибиторов протеинкиназы проводится в последние годы в онкологической практике все чаще, целью данной работы является демонстрация интересного клинического случая.

    Клинический случай

    Пациентка Л., 48 лет, обратилась в диагностический отдел Хабаровского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (Филиал) с жалобами на снижение зрения обоих глаз, «плавающие» помутнения перед глазами в течение 1 года. За месяц до обращения в клинику по месту жительства ей было проведено интравитреальное введение имплантата «Озурдекс» на оба глаза по поводу вялотекущего увеита с отеком макулы неясного генеза.

    При поступлении острота зрения: ОD = 0,1 sph –1,5 cyl 1,5 ax 75 = 0,7; OS = 0,3 sph –0,5 cyl 1,0 ax 83 = 0,7. Уровень внутриглазного давления (ВГД) составил: OD = 20 мм рт. ст.; OS = 22 мм рт. ст.

    По данным биомикроскопии правый глаз был спокоен, отсутствовала цилиарная болезненность, роговица и влага передней камеры были прозрачные, глубина передней камеры 3 мм, зрачок овальной формы 6 × 3 мм, в условиях медикаментозного мидриаза подтянут к 13 ч в связи с наличием единичной задней синехии, ядро хрусталика было уплотнено, в стекловидном теле определялась незначительная клеточная взвесь (+), визуализировался имплантат «Озурдекс». При офтальмоскопии: ДЗН розового цвета, с четкими границами, артериолы умеренно сужены, венулы умеренно расширены, их диаметр равномерен. Парафовеально определялся мелкий ватоподобный очаг, в верхненаружном квадранте на периферии сетчатки также офтальмоскопировался ватоподобный очаг до ¼ диаметра ДЗН.

    Левый глаз был спокоен, цилиарная болезненность отсутствовала, роговица и влага передней камеры были прозрачные, глубина передней камеры 3 мм, зрачок круглой формы, диаметром 3 мм, ригидный за счет круговой пигментной задней синехии, ядро хрусталика было уплотнено, в стекловидном теле определялись незначительная клеточная взвесь (+) и имплантат «Озурдекс». При офтальмоскопии: ДЗН розового цвета, с четкими границами, в макулярной области визуализировались стационарные световые рефлексы от задней гиалоидной мембраны, на экваторе и периферии было выявлено множество мелких ватоподобных очагов.

    По данным оптической когерентной томографии (ОКТ) (томограф CIRRUS HD OCT, протокол сканирования Macular Cube 512×128), толщина макулярной сетчатки правого глаза — 270 мкм, левого глаза — 269 мкм. Отмечалась локальная субфовеальная отслойка нейроэпителия на обоих глазах (рис. 1).

    Пациентке был поставлен диагноз: хронический вялотекущий увеит неуточненной этиологии, неполная клиническая ремиссия, состояние после интравитреального введения имплантата «Озурдекс» обоих глаз.

    При углубленном сборе анамнеза удалось выяснить, что в 2010 г. у пациентки была обнаружена меланома кожи правой голени и сразу же была выполнена ее хирургическая эксцизия. Затем в 2013 г. онколог назначил два последовательных курса химиотерапии. Однако в 2017 г. были обнаружены метастазы в паховые лимфатические узлы, по поводу которых пациентке была выполнена хирургическая бедреннопахово-подвздошная лимфодиссекция по Дюкену – Мельникову. С 2018 г. пациентка получала длительную терапию вемурафенибом в дозе 960 мг внутрь два раза в сутки.

    На момент осмотра пациентка продолжала принимать препарат.

    Учитывая наличие ремиссии увеита на обоих глазах на фоне действия имплантата «Озурдекс», дополнительного лечения ей не требовалось. Пациентке было рекомендовано продолжить наблюдение и лечение по месту жительства.

    Спустя 4 мес. пациентка вновь обратилась с жалобами на прогрессирующее снижение зрения, усиление «плавающих» помутнений перед обоими глазами.

    По данным визометрии, максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) на обоих глазах резко снизилась: ОD = 0,15; OS = 0,2. Уровень ВГД составил: OD = 17 мм рт. ст.; OS = 18 мм рт. ст.

    При проведении биомикроскопии отмечалась умеренная перикорнеальная инъекция правого глаза, на эндотелии роговицы определялись множественные мелкие светлые преципитаты, влага передней камеры была прозрачная, в стекловидном теле отмечалась клеточная взвесь (++), в макулярной области — высокий кистовидный отек, на периферии сетчатки — мелкие множественные ватоподобные очаги с нечеткими контурами. Изменений ДЗН и ретинальных сосудов выявлено не было.

    На левом глазу определялась умеренная перикорнеальная инъекция, на эндотелии роговицы также были обнаружены множественные мелкие светлые преципитаты, феномен Тиндаля отсутствовал, по краю зрачка была выявлена круговая синехия, в стекловидном теле — клеточная взвесь (++), в макуле — высокий кистовидный отек, на периферии сетчатки — мелкие множественные ватоподобные очаги. ДЗН был интактен.

    По данным ОКТ, на обоих глазах определяется высокий диффузный кистозный макулярный отек (МО) с отслойкой нейроэпителия. Центральная толщина сетчатки составляла до 603 мкм на правом глазу и до 557 мкм на левом глазу (рис. 2).

    Пациентке был поставлен диагноз: рецидив хронического двустороннего увеита неуточненной этиологии, кистозный МО обоих глаз. Было проведено лечение в виде местного и системного введения нестероидных и стероидных препаратов. Она была консультирована аллергологом-иммунологом и ревматологом, которые исключили аутоиммунный генез заболевания.

    После проведенного курса лечения интенсивность клеточной взвеси в стекловидном теле обоих глаз снизилась до (+), произошла частичная редукция высоты МО на обоих глазах до 320 и 315 мкм соответственно. МКОЗ повысилась, составив на правом глазу 0,4, на левом глазу — 0,2.

    Учитывая отсутствие аутоиммунного генеза двустороннего рецидивирующего увеита с диффузным МО, был проведен углубленный анализ возможных причин его возникновения. В инструкции к препарату вемурафениб в числе побочных действий указан риск формирования увеита, в связи с чем мы предположили наличие взаимосвязи между двусторонним увеитом с МО и длительным приемом вемурафениба. Онколог полностью подтвердил наше предположение. При назначении вемурафениба пациенту рекомендуется регулярно наблюдаться у врача-офтальмолога во избежание нежелательных офтальмологических реакций. Данный препарат был срочно отменен.

    Через 2 мес. (03.02.2021 г.) пациентка была вновь осмотрена в клинике. Хотя она и отмечала жалобы на сниженное зрение обоих глаз, «плавающие» помутнения перед глазами исчезли. По данным визометрии, МКОЗ обоих глаз составила 0,2. Уровень ВГД составил: OD = 17 мм рт. ст.; OS = 16 мм рт. ст.

    Передние отрезки обоих глаз спокойны, роговица была прозрачна, на ее эндотелии определялись единичные мелкие точечные пигментированные преципитаты, влага передней камеры была прозрачная, сформировалось помутнение задней капсулы хрусталика, в стекловидном теле резорбировалась клеточная взвесь. В макуле отмечалась частичная редукция МО. На периферии сетчатки визуализировались участки перераспределения пигмента. По данным ОКТ, высота макулярного отека составила 508 мкм на правом глазу и 360 мкм на левом глазу, отслойка нейроэпителия отсутствовала (рис. 3).

    В связи с наличием на правом глазу более высокого МО пациентке было проведено введение суспензии триамциналона ацетонида 40 мг в субтеноново пространство правого глаза. Спустя 1,5 мес МКОЗ на правом глазу повысилась до 0,4, на левом глазу она осталась прежней — 0,2. Уровень ВГД обоих глаз составил 16 мм рт. ст. Отмечалась редукция кистозного МО на обоих глазах, что было обусловлено отменой приема вемурафениба. Толщина фовеолярной сетчатки правого глаза уменьшилась до 231 мкм, левого глаза — до 210 мкм. Однако в связи с сохранением единичных интраретинальных кистозных полостей (рис. 4) было введено 40 мг суспензии триамциналона ацетонида в субтеноново пространство левого глаза.

    Через 2 мес пациентка отметила повышение остроты зрения на обоих глазах.

    МКОЗ: ОD = 0,5, OS = 0,4. Уровень ВГД: OD =20 мм рт. ст.; OS = 21 мм рт. ст. Передний отрезок обоих глаз был спокоен, роговица прозрачная, свежих преципитатов не обнаруживалось, в стекловидном теле отсутствовала клеточная взвесь. В макулярной зоне отмечалась полная редукция МО: по данным ОКТ, толщина сетчатки на правом глазу снизилась до 235 мкм, на левом глазу — до 210 мкм (рис. 5). Пациентке было рекомендовано продолжить диспансерное наблюдение у офтальмолога и онколога и была назначена дата плановой операции по удалению катаракты.

    Обсуждение

    Методы консервативного лечения злокачественных опухолей в настоящее время доступны и достаточно эффективны. При этом медикаментозные препараты могут оказывать токсическое воздействие на здоровые клетки в различных тканях организма. В зарубежной литературе представлены многочисленные подобные наблюдения. Так, Choe C. с соавт. (2014) среди 568 человек, получавших вемурафениб, выявили 22 пациента с развившимся увеитом. После отмены препарата во всех случаях признаки его полностью купировались без дополнительного назначения глюкокортикоидов [18]. По данным Draganova D. с соавт., у пациентки 55 лет после 3 нед. приема препаратов, содержащих дабрафениб и траметиниб, было отмечено формирование двустороннего тяжелого негранулематозного панувеита. Он сопровождался утолщением хориоидеи, формированием серозной отслойки сетчатки. После отмены данных препаратов и местной терапии глюкокортикоидами произошло полное купирование увеита с восстановлением остроты зрения на обоих глазах [19].

    Выводы

    Описанный нами клинический случай продемонстрировал формирование двустороннего увеита с МО на фоне длительной терапии вемурафенибом. Клинические признаки увеита и МО были купированы за счет применения кортикостероидов, однако сохранялась склонность к рецидивированию. Длительная ремиссия была достигнута только после полной отмены вемурафениба. Поэтому при назначении длительной терапии данным препаратом необходимо не только периодическое наблюдение у онколога, но и обязательное динамическое наблюдение офтальмологом.

    Тандемное взаимодействие смежных специалистов позволит избежать подобных тяжелых глазных осложнений.