Двусторонняя посттромботическая ретинопатия как проявление ретиноваскулита на фоне генетически обусловленной тромбофилии

    Цель

    Провести анализ современных литературных данных в отношении тромботических и вазоокклюзивных поражений сосудов сетчатки в условиях тромбофилии и эндотелиопатии для определения тактики ведения пациентов с данной патологией.

    Материал и методы

    Произведен поиск и анализ актуальных исследований, опубликованных в базах данных PubMed, eLibrary, Springer, ScienceDirect и Google Scholar. Также представлено описание клинического случая двусторонней посттромботической ретинопатии с явлениями васкулита и фиброваскулярной пролиферации, развившейся на фоне тромбофилии у женщины 34 лет.

    Результаты

    Ретиноваскулит является угрожающим зрению состоянием сосудов сетчатки, связанным с воспалением и ишемией сосудистой стенки, при этом поражение сосудов сетчатки может развиваться как изолированно, так и на фоне системных процессов: инфекций, опухолей, аутоиммунных заболеваний и др., в связи с чем возрастает важность мультидисциплинарного подхода [1]. Процессы диагностики и изучения патогенетических аспектов ретиноваскулитов представляются достаточно сложными ввиду ограничений, связанных с проведением гистопатологических исследований глаза [2].

    Известно, что состояние гиперкоагуляции является фактором риска в отношении тромбоза центральной вены сетчатки (ЦВС) и ее ветвей, составляя неотъемлемую часть триады Вирхова [3]. В то же время ведущую роль в патогенезе окклюзии вен сетчатки отводят артериальной гипертензии и гиперлипидемии, вследствие чего углубленное обследование системы гемостаза показано молодым пациентам, не имеющим указанных факторов риска, а также пациентам с отягощенной наследственностью или с рецидивирующими тромбозами [4–6]. Кроме того, существуют редкие формы ретиноваскулита, которые являются причиной окклюзии ветвей ЦАС менее чем в 1% случаев согласно классификации S. Hayreh, который предложил различать следующие формы окклюзии ветвей центральной артерии сетчатки (ЦАС) (BRAO): 1) постоянная, которая развивается вследствие эмболии либо иных причин (например, воспаления), частота встречаемости составляет 88%; 2) транзиторная, ее причиной является миграция эмбола, частота встречаемости – 12%; 3) двусторонняя идиопатическая рецидивирующая форма – является редкой иммуноопосредованной формой, описанной Гассом в 1986 г., ее клиническая картина схожа с проявлением синдрома Сусака [7, 8].

    Немаловажным фактором риска и предиктором тромбофилии является активация рецептора ангиотензина II типа 1 (AT1R) при COVID-19. В совокупности с непосредственным поражением эндотелиальных клеток вирусом SASR-CoV-2 увеличивает количество активных форм кислорода (АФК) и активирует ядерный фактор каппа β (NF-κ β), который инактивирует оксид азота (NO) и снижает его выработку. Активация нескольких цитокиновых рецепторов, в частности ФНО-αи интерлейкиновых рецепторов, снижает антитромботическую активность эндотелия [9]. Важной патофизиологической особенностью COVID-19 является развитие протромботического состояния, которое заключается в повышении уровня фибриногена, фактора Виллебранда и D-димера, также COVID-19 индуцирует процесс, известный как иммунотромбоз, при котором активированные нейтрофилы и моноциты взаимодействуют с тромбоцитами и каскадом свертывания, приводя к образованию внутрисосудистых сгустков в мелких и крупных сосудах [10]. Описано множество случаев тромбоза ветвей ЦВС и/или ЦАС у молодых пациентов на фоне васкулита при COVID-19 без сопутствующей патологии [4, 11].

    Признанными предикторами формирования тромботических и вазоокклюзивных поражений в условиях тромбофилии является нарушение продукции и реализации фактора VIII и фактора Виллебранда. Фактор VIII представляет собой сиалогликопротеин, который реализует свою функцию в качестве неферментативного кофактора для фактора IXa, что катализирует протеолиз фактора X, опосредованно ускоряя переход протромбина в тромбин, что в конечном итоге сказывается на скорости полимеризации фибрина [12–17]. Тромбин индуцирует свое собственное образование путем активации факторов VIII и V (положительная обратная связь) и ингибирует свое собственное образование путем активации системы протеина С [6]. Фактор Виллебранда (vWF) – это адгезивный гликопротеин, растворенный в плазме, либо находящийся в субэндотелиальном матриксе [19]. Он секретируется из α-гранул тромбоцитов или из телец Вейбеля – Паладе – палочковидных органелл, уникальных для эндотелиальных клеток под воздействием гистамина, эстрогенов, тромбина и фибрина, а также под действием АДФ, коллагена или тромбина в случае дегрануляции тромбоцитов [9, 20]. Зрелый vWF является мультимером, состоящим из связанных дисульфидными мостиками субъединиц, с общей молекулярной массой 20 000 кДа, субъединицы содержат тандемные домены (A1–A2–A3), имеющие отношение к vWF-зависимой адгезии тромбоцитов [20]. Популяционное исследование голландских авторов по типу «пациент – контроль» в рамках Leiden Thrombophilia Study показало положительную дозозависимую связь высокого уровня коагулянтной активности фактора VIII (FVIIIC) с риском тромбоза глубоких вен, в рамках той же работы была продемонстрирована связь тромбоза с повышенной концентрацией vWF [13]. Уровни фактора VIII≥150 МЕ/100 мл приводят к значительному увеличению риска венозных тромбозов и их рецидивов, в частности окклюзия ЦВС ассоциирована с повышенной концентрацией фактора VIII, при этом вклад высоких уровней фактора VIII в развитие венозного тромбоза составляет 16% для популяции [17]. По данным S. Hayreh, окклюзия вен сетчатки (либо ретинопатия венозного стаза) не является редкостью для молодых людей в возрасте до 45 лет, на долю этой популяции приходится 16% случаев, причем неишемическая форма встречается в 18%, а ишемическая в 7% [21]. vWF осуществляет функцию транспортного белка для фактора VIII, защищая его от протеолиза, в то же время vWF участвует в агрегации тромбоцитов и их адгезии к интиме, его повышенный уровень связан с прогрессированием атеросклероза, инфарктом миокарда и неблагоприятными исходами операций на артериях, повышенные уровни vWF и фактора VIII при инсульте, остром инфаркте миокарда и острой ишемии нижних конечностей также свидетельствуют об их значимости в патогенезе артериального тромбоза [13–16]. Также установлена связь окклюзии ЦВС с повышенным уровнем (>150%) фактора VIII и повышенным уровнем гомоцистеина (>13,5 мкмоль/л), гипергомоцистеинемия или наличие антифосфолипидных антител также являлись фактором риска в случае окклюзии ЦАС [22, 23].

    Антифосфолипипдный синдром

    Антифосфолипидный синдром (АФС), или синдром Хьюза, является приобретенной тромбофилией аутоимунного генеза и диагностируется у пациенток с рецидивирующими тромбоэмболическими осложнениями и/или потерей беременности при наличии стойких лабораторных признаков антифосфолипидных антител, в том числе: антикардиолипниновых антител (аКЛ), волчаночного антикоагулянта (ВА) и антител (АТ) к β2-гликопротеину I (beta2GPI) [24]. Офтальмологические проявления при АФС встречаются у 15–88% пациентов и включают тромбоз сосудистой сети сетчатки, сосудистой оболочки, глазодвигательных нервов и зрительных путей, симптомы варьируются от транзиторной потери зрения, диплопии и мигрени до постоянных дефектов поля зрения и одно или двусторонней слепоты [25–28]. Антифосфолипидные АТ препятствуют активации и работе протеина C, опосредовано препятствуя инактивации факторов V и VIII, связывание АТ с тромбоцитами и эндотелиоцитами приводит к их активации и повышению их проадгезивной, сосудосуживающей, антигенпредставляющей и прокоагулянтной активностей [27]. У пациентов с тромбозом ЦВС достоверно чаще, чем в контрольной группе, наблюдался высокий уровень гомоцистеина, высокий уровень IgM к кардиолипину и высокий уровень фактора VIII, а у пациентов из группы с окклюзией ЦАС или преходящей монокулярной слепотой чаще, чем в контрольной группе, наблюдался высокий уровень гомоцистеина либо волчаночный антикоагулянт [29].

    Аномалии развития и генетические маркеры тромбогенного риска

    Ген MTRRкодирует фермент метионинсинтазаредуктаза (MSR), который участвует в синтезе метионина путем восстановления метионинсинтазы до функционального состояния, а MTHFR является одним из ключевых ферментов метаболизма фолиевой кислоты, он необхометилирования ДНК [30]. Гомоцистеин является промежуточным серосодержащим продуктом метаболизма метионина и в норме превращается в метионин под воздействием MTHFR [31]. Лица с полиморфизмом MTRR 66GG имели тенденцию к более высокому уровню гомоцистеина, чем гомозиготы 66AA, уровень гомоцистеина положительно коррелировал с повышенной частотой повреждения ДНК [32]. MTRR 66GG является фактором риска тромбоза глубоких вен и возрастает при наличии полиморфизмов MTHFR 677CT/1298AC [33]. Гипергомоцистеинемия способствует повреждению сосудов, ингибируя рост эндотелиальных клеток и восстановление эндотелия, а также приводит к пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, дифференцировке воспалительных моноцитов, окислению ЛПНП и протромботическому состоянию, в ряде клинических наблюдений демонстрируется значимость гипергомоцистеинемии как фактора риска тромбоза сосудов сетчатки [19, 31, 34–36]. Исследование по типу случай – контроль демонстрирует значимость гомозиготной мутации MTHFR C677T в качестве фактора риска окклюзии ветви ЦАС [37]. Метаанализ 81 444 пациентов продемонстрировал наличие достоверной связи полиморфизма MTHFR 6 77C>T у матерей и новорожденных с неонатальными дефектами, включая врожденные пороки сердца, дефекты нервной трубки, расщелины верхней губы и неба [38].

    Мутации F13, PAI-1, FBG, ITGA2 и ITGB3

    Фактор XIIIa (F13) участвует в стабилизации фибринового сгустка, образуя амидные связи между мономерами фибрина, что делает его физически более прочным, нерастворимым и защищает его от преждевременного фибринолиза [39]. Антитромбин, плазмин, а также ингибитор пути тканевого фактора (TFPI) ингибируют XIIIa [40]. Мутация F13 (103 G>T) (Val34Leu) увеличивает скорость активации FXIII [41]. Метаанализ 12 исследований с генотипированием варианта F13 Val34Leu показал, что данный полиморфизм обладает небольшим, но значительным защитным эффектом в отношении ВТЭ, аналогичное исследование показало умеренный защитный эффект в отношении острого инфаркта миокарда [42]. Генотип Leu/Leu ассоциирован с защитным эффектом в отношении окклюзии ЦАС, а мутации F13 Val34Leu – в отношении тромбоза ЦВС, в то же время полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена-1 PAI-1 4G/5G был ассоциирован с тромбозом ЦВС [32]. Эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена подавляет процесс фибринолиза, гетерозиготная мутация PAI-1 (-675 5G>4G) свидетельствует о повышенном уровне данного фермента в крови, что уменьшает ее фибринолитическую активность, данное состояние может быть связано не только с тромбозом ЦВС, как упоминалось ранее, но и с окклюзией ветвей ЦАС [32]. Ген ITGB3 кодирует белок бета-3интегрин (ITGB3) – мембранный гликопротеин, известный как тромбоцитарный гликопротеин IIIа (GPIIIa), образующий вместе с гликопротеином GPIIb тромбоцитарный рецептор фибриногена, а также фактора Виллебранда и фибронектина, благодаря этому рецептору тромбоциты взаимодействуют с фибриногеном плазмы, что приводит к их агрегации [43]. У носителей гетерозиготных ITGB3 (1565 T>С) и гомозиготных (C/C) полиморфизмов эффективность применения аспирина в качестве антиагреганта снижена, также носители аллеля C предрасположены к повышенной агрегации тромбоцитов, что ассоциировано с риском инсульта у лиц старше 50 лет [44]. Тромбоцитарный гликопротеин Ia/IIa (GPIa/IIa) представляет собой молекулу адгезии, опосредующую взаимодействия тромбоцитов с коллагеном и являющуюся ключом к инициации тромбоза: повышенная экспрессия GPIa/IIa на мембране тромбоцитов у гомозигот по аллелю Т (ITGA2 (807 С>T) ассоциируется тромбофилией, что находит свое отражение повышенной в частоте тромбоза ЦВС [45].

    В качестве примера приводим клинический случай. Пациентка дала согласие на обработку персональных данных, в том числе с научными целями. Из анамнеза: пациентка считает себя больной с 2020 г., когда впервые диагностирована дилатация правых отделов сердца, дегенеративные изменения трикуспидального клапана, легочная гипертензия и тромбо-эмболия легочной артерии. На фоне тромболитической терапии произошло кровоизлияние в легкое, кровотечение остановлено эндоскопическим методом (поролоновый окклюдер правого нижнедолевого бронха). Были установлены умеренные явления тромбинемии, повышенное содержание фактора Виллебранда (vWF) – 258%, активность VIII фактора – 317%, повышенное содержание антител Ig G к фосфолипидам – 34,2 ЕД/мл при норме менее 10,0 ЕД/мл. В марте 2021 г. перенесла новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), объем поражения паренхимы составил 25%. В июле 2021 г. установлен вторичный антифосфолипидный синдром вследствие тромбофилии. В августе 2021 г. проведена тромбэндартерэктомия из легочной артерии, протезирование аортального клапана механическим протезом ATS Open Pivot AP №20.

    Фоновое заболевание: гематогенная тромбофилия. Генетический полиморфизм FBG (-455 G>A); PAI-1 (-675 5G>4G); ITGA2 (807 С>T); ITGB3 (1565 T>С); F13 (103 G>T); MTHFR (677 C>T, Ala222Val); MTRR (66 G>G).

    Anamnesis morbi: С октября 2022 г. отмечено ухудшение максимальной корригированной остроты зрения правого глаза с 1,0 до 0,8, левого до 0,1. На глазном дне правого глаза диагностирован отек в макулярной области сетчатки, по ходу нижневисочной сосудистой аркады частично облитерированные ветви ЦАС, новообразованные сосуды, шунты, множественные микрогеморрагии и микроаневризмы. По ходу верхненазальной, верхне и нижневисочных сосудистых аркад множественные муфты вдоль вен. Левый глаз: в нижнем сегменте стекловидного тела геморрагическая взвесь, от диска зрительного нерва (ДЗН) по верхне, нижневисочной и нижненосовой аркадам фиброваскулярная мембрана, в макулярной области эпиретинальная мембрана. По ходу нижневисочной аркады офтальмоскопируются частично облитерированные ветви ЦАС. На средней периферии интравитреальный рост новообразованных сосудов на 11 и 5 часах, множественные микрогеморрагии, микроаневризмы по ходу сосудистых аркад, на периферии по ходу сосудистых аркад вдоль вен муфты.

    Выставлен диагноз: посттромботическая ретинопатия, ретиноваскулит неясной этиологии, макулярный отек, миопия высокой степени обоих глаз, парциальный гемофтальм левого глаза.

    Учитывая наличие неоваскуляризации сетчатки, принято решение о проведении панретинальной лазеркоагуляции правого глаза. На первом этапе коагуляты нанесены на средней периферии в нижнем и височном квадрантах глазного дна. Коагуляция проводилась на лазерной установке Ellex, длина волны 577 нм в паттерн-режиме, использовалась линза «Trans Equator». Параметры коагуляции: мощность 0,24 Вт, экспозиция 0,02 с, диаметр пятна 200 мкм, количество коагулятов 1486.

    Через 1,5 месяца выполнен второй этап панретинальной лазеркоагуляции. Коагуляция проведена на средней периферии в верхнем и носовом квадрантах глазного дна количеством 1480, мощность 0,26 Вт, экспозиция 0,02 с, диаметр пятна 200 мкм(рис. 1).

    После частичной резорбции гемофтальма слева проведен этап панретинальной лазеркоагуляция в доступных зонах: вокруг ДЗН и по ходу височных аркад. Параметры коагуляции: мощность 0,26 Вт, экспозиция 0,02 сек, диаметр пятна 200 мкм, количество 1460 (рис. 2).

    Учитывая наличие интравитреального роста новообразованных сосудов и сохраняющийся парциальный гемофтальм, наиболее целесообразно было проведение комбинированной терапии с анти-VEGF препаратами. Пациентке проведено интравитреальное введение ингибитора ангиогенеза афлиберцепт («Эйлеа»).

    При дальнейшей резорбции гемофтальма и частичном запустевании новообразованных сосудов проведен второй этап лазеркоагуляции сетчатки по ходу носовых сосудистых аркад. Параметры коагуляции: мощность 0,26 Вт, экспозиция 0,02 сек, диаметр пятна 200 мкм, количество 1480.

    В результате проведенного лечения справа достигнут регресс новообразованных сосудов сетчатки, слева сохранялась фиброваскулярная мембрана на ДЗН и по ходу сосудистых аркад, новообразованные сосуды неактивные (рис. 3–5). По данным ОКТ OD: фовеальный профиль правильный, по ходу нижне-темпоральной сосудистой аркады атрофия внутренних слоев сетчатки преретинальная неоваскуляризация. По данным ОКТ OS: деформация фовеолярного профиля, эпиретинальная мембрана, складки парафовеальной сетчатки, атрофия внутренних слоев сетчатки парафовеолярно и перифовеолярно в темпоральном, верхне-темпоральном и нижне-темпоральном сегментах, фиброваскулярные тяжи от ДЗН по ходу сосудистых аркад. Структурные изменения сетчатки указывают на изолированное поражение нейросенсорной экстрафовеолярной сетчатки в бассейне частичной окклюзии ветвей ЦАС. Наружная сетчатка в пределах сосудистых аркад с обеих сторон не изменена, в зоне нанесения лазерных коагулятов – дефекты эллипсоидной зоны и пигментного эпителия.

    Показатели максимальной корригированной остроты зрения продемонстрировали положительную динамику на фоне лечения(рис. 6).

    Заключение

    Обзор литературы, включающий исследования факторов риска развития окклюзионных поражений сосудов сетчатки, продемонстрировал, что частичная окклюзия ветвей ЦАС и ЦВС может быть результатом тромбоэмболии вследствие эндотелиопатии на фоне целого спектра генетических мутаций, предрасполагающих к артериальному и венозному тромбозу. Мутации F13, PAI-1, FBG, ITGA2 и ITGB3 демонстрируют умеренную связь с вазоокклюзивным поражением сетчатки, в то время как гены ферментов фолатного комплекса MTRR и MTHFR ассоциированы с тромбофилией вследствие гипергомоцистеинемии, эндотелиопатией и развитием сердечных пороков, повышающих риск окклюзии ЦАС и ее ветвей. Анамнез пациентки был отягощен ТЭЛА и протезированием аортального клапана, что изолированно является весомым риском в отношении тромбоэмболических осложнений. Другими значительными и доказанными факторами риска в настоящем клиническом примере являются гиперпродукция фактора VIII и фактора Виллебранда в сочетании с АФС.

    В данном клиническом случае практикующего врача должны настораживать анамнез и нетипичная картина глазного дна пациентки, которая в большей степени напоминает проявления пролиферативной диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека. Лечение подобных сосудистых катастроф сетчатки у пациентов со схожим коморбидным фоном может включать многоэтапную транспуппилярную лазеркоагуляцию сетчатки и анти-VEGF терапию, избегая тем самым витреальные хирургические вмешательства для ограничения интраоперационных и послеоперационных осложнений.

    

    Информация об авторах

    Александр Александрович Долбилкин, врач-офтальмолог, nauka@ mntk.irkutsk.ru, http://orcid.org/ 0009-0001-7800-3688

    Вера Васильевна Букина, к.м.н., заведующая лазерным отделением, nauka@mntk.irkutsk.ru, http://orcid.org/0000-0002-5343-0691

    Светлана Ивановна Жукова, к.м.н., заведующая диагностическим отделением, nauka@mntk.irkutsk.ru, http://orcid.org/0000-0002-0227-7682

    Сергей Владимирович Кузьмин, врач-офтальмолог, nauka@mntk. irkutsk.ru, http://orcid.org/0000-0002-1590-7743

    Андрей Геннадьевич Щуко, д.м.н., профессор, директор Иркутского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза», заведующий кафедрой офтальмологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования – филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, заведующий кафедрой глазных болезней ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, nauka@mntk.irkutsk.ru, http:// orcid.org/0000-0002-4264-4408

    Information about the authors

    Vera V. Bukina, PhD in Medicine, Head of Laser Department, nauka@ mntk.irkutsk.ru, http://orcid.org/0000-0002-5343-0691

    Aleksandr A. Dolbilkin, Ophthalmologist, nauka@mntk.irkutsk.ru, http://orcid.org/ 0009-0001-7800-3688

    Svetlana I. Zhukova, PhD in Medicine, Head of Diagnostic Department, nauka@mntk.irkutsk.ru, http://orcid.org/0000-0002-0227-7682

    Sergei V. Kuzmin, Ophthalmologist, nauka@mntk.irkutsk.ru, http://orcid. org/0000-0002-1590-7743

    Andrei G. Shchuko, Doctor Sciences in Medicine, Professor, Director of Irkutsk branch of S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Head of the Ophthalmology Department, Head of the Eye Disease Department, nauka@mntk.irkutsk.ru, http://orcid.org/0000-0002-4264-4408

    Вклад авторов в работу:

    В.В. Букина: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    А.А. Долбилкин: сбор, анализ и обработка материала, написание текста.

    С.И. Жукова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    С.В. Кузьмин: статистическая обработка данных, написание текста.

    А.Г. Щуко: редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Authors’ contribution:

    V.V. Bukina: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

    A.A. Dolbilkin: significant contribution to the concept and design of the work, final approval of the version to be published.

    S.I. Zhukova:significant contribution to the concept and design of the work, final approval of the version to be published.

    S.V. Kuzmin: statistic data processing.

    A.G. Shchuko: editing, final approval of the version to be published.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Patient consent for publications: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: There is no conflict of interest.

    Поступила: 26.04.2024

    Переработана: 22.06.2024

    Принята к печати: 12.07.2024

    Originally received: 26.04.2024

    Final revision: 22.06.2024

    Accepted: 12.07.2024