Дженерики или оригинальные препататы?

В последние годы отмечается растущий интерес практикующих офтальмологов к аналогам патентованных лекарственных средств — дженерикам. Интерес обусловлен стремительно расширяющимся ассортиментом и спектром их клинического применения на фоне большой рыночной доступности.
На страницах медицинских изданий широко отражена дискуссия относительно отличий дженериков от оригинальных препаратов. Однако для большинства работ характерна разнородность методологических подходов в построении дизайна исследований и интерпретации полученных результатов. Важность принципиального знания вопроса содержится в Резолюции ВОЗ (2004 г.), в которой сделан особый акцент на том, что информированное согласие больного на лечение предполагает разъяснение пациенту различий между дженериками и оригинальными лекарственными препаратами.

Актуальность проблематики для России продиктована лидирующим положением дженериков на российском фармацевтическом рынке лекарств, составляющим по данным различных источников
78‑95%. Рынок стран большой семерки формируется следующим образом: в США — 12% дженериков, в Японии — 30%, в Германии — 35%, во Франции — 50%, в Англии — 55%, в Италии — 60%, в Канаде — 64%. В отличие от западного фармацевтического рынка, где присутствует 3‑4 дженериковых лекарственных препарата, отечественная аптечная сеть предлагает до 100 и более дженериков. Одной из причин столь масштабного распространения дженериков является отсутствие в законодательной базе, регламентирующей оборот лекарственных средств, четких критериев к дженерическим препаратам, что создает условия для широкого трактования правового поля фармацевтическими производителями. При этом в условиях доминирования дженериков в отечественном здравоохранении только
60% практикующих врачей обнаруживают знакомство с фактом существования оригинального препарата и его дженерической формы. Оригинальный препарат — это впервые синтезированный препарат, прошедший полный цикл
всех экспериментальных и клинических исследований, чьи способ синтеза и химическая формула активного ингредиента защищены патентом в течение определенного срока. Компания, первой синтезировавшая новое
химическое вещество, которое может быть использовано в качестве лекарственного средства (ЛС), получает эксклюзивное право на его выпуск и продажу. Срок действия патентно‑защищенного права обычно составляет 20 лет. Только после истечения срока действия патента возможно воспроизведение ЛС любой фармацевтической
компанией, такое ЛС называется дженериком. Возвращаясь к правовым аспектам, следует обратить внимание,
что в РФ имели место факты регистрации дженериков до истечения срока патентной защиты. Например, в 2003 году в РФ было зарегистрировано 14 дженериков азитромицина, хотя срок действия патента на оригинальный азитромицин истек только в 2007 г. Краеугольным является вопрос эффективности и эквивалентности дженерика по отношению к
оригинальному препарату. В США и странах Евросоюза для решения этого вопроса используют следующие виды эквивалентности ЛС:
1. Фармацевтическая.
2. Терапевтическая.
3. Биоэквивалентность.

1. Фармацевтическая эквивалентность. Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ. Часто, несмотря на одинаковое содержание действующего вещества, дженерический препарат отличается от оригинального по составу вспомогательных веществ
(см. табл. 1).


Состав оригинального препарата Вигамокс и дженерического Моксицина
в пересчете на 5 мл раствора
Вигамокс (28) Моксицин (29)
Действующее вещество моксифлоксацина гидрохлорид 0, 02725 г моксифлоксацина гидрохлорид 0, 02725 г
Консервант бензалкония хлорид
Другие вспомогательные вещества натрия хлорид натрия хлорид
кислота борная кислота борная
кислота хлороводородная и/или натрия гидроксид (для регулировки рН)
вода для инъекций вода для инъекций

В состав дженерического моксифлоксацина гидрохлорида входит консервант, оригинальный препарат Вигамокс консерванта не содержит.
2. Биоэквивалентность. Два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой дозе являются сходными, обеспечивая должную эффективность и безопасность. Под биодоступностью понимается скорость и доля всасывания
активного ингредиента или активного компонента лекарства, которое начинает действовать в точке приложения.
В сущности, биоэквивалентность — это эквивалентность скорости и степени всасывания оригинала и дженерика в одинаковых дозах по концентрации в жидкостях и тканях организма. Достоверность результатов сравнительного исследования биоэквивалентности во многом зависит от соблюдения требований (GМP — надлежащая клиническая практика) и должно быть независимым, многоцентровым, рандомизированным, контролируемым, длительным.
Если дженерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в РФ по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности). Таким образом, при регистрации зарубежных дженериков в РФ мы в значительной степени доверяем досье, представляемым фармацевтическими компаниями. Такая «доверчивость» в ряде случаев дорого обходится пациентам, т.к. дженерики по своим фармакокинетическим свойствам могут не соответствовать оригинальному препарату. На примере контрольной проверки биоэквивалентности дженериков оригинальному кларитромицину C.N. Nightingale и соавторы сравнили оригинальный препарат кларитромицина с 40 копиями в отношении биоэквивалентности, применив стандарты американской фармакопеи. Исследование показало, что 70% дженериков растворяются значительно медленнее оригинального препарата, что критично для их усвоения. 80% дженериков отличаются от оригинала по количеству действующего начала в одной единице продукта. Количество примесей, не имеющих отношения к действующему началу, в большинстве образцов больше, чем в оригинале. В «лучшем» дженерике их было 2%, в «худшем» — 32%. Наличие примесей определило выраженность побочных реакций.
С аналогичной ситуацией сталкиваются и офтальмологи. Congdon N.G. и соавторы (2001) по результатам рандомизированного двойного слепого исследования установили преобладание случаев раздражения конъюнктивы и роговицы в связи с местным применением дженерического НПВС — диклофенака по сравнению с больными, получавшими брендовый препарат.
3. Терапевтическая эквивалентность является наиболее уязвимым аспектом вопроса равноценности дженериков и оригинальных препаратов. Дело в том, что принятый в 1984 году в США закон о ценовой конкуренции лекарств и сохранении срока действия патентов для них, обычно называемый законом Хэтча‑Ваксмана (Hatch‑Waxman Act), ввел
существенное допущение, что биоэквивалентные препараты автоматически являются терапевтически эквивалентными и поэтому — взаимозаменяемыми. После этого и начался «рост» дженериков на американском и европейском
фармрынках. Таким образом, в отличие от оригинального препарата в процессе создания дженерика отсутствуют три этапа клинических исследований — перед регистрацией проводится только исследование биоэквивалентности. Следует отметить, что в процессе создания дженерика также отсутствуют сравнительные исследования с оригиналом и изучение профиля безопасности. Эти факторы объясняют низкую стоимость дженерических лекарственных средств. Отсутствие исследований терапевтической эквивалентности при регистрации дженериков имеет многочисленные негативные последствия. Например, применение дженерических антибиотиков приводит к хронизации заболеваний, резистентности возбудителей к антимикробным препаратам, росту инвалидизации. К сожалению, отмеченная проблема не является исключением для офтальмологической практики. Лекарственная форма офтальмологических препаратов (глазные капли), представляющих собой стабилизированный раствор активного вещества, предъявляет повышенные требования к соблюдению производственных технологических этапов, т.к. при их нарушении значительно снижается стабильность и возможность длительного использования препарата. Производители дженериков не представляют информации о технологии производства препарата и, как было сказано выше, ограничиваются информацией об
идентичности химической формулы действующего компонента. В 2008 г. Br. J. Ophthalmol опубликовал на своих страницах результаты сравнительного анализа данных хроматографических исследований стабильности химического состава хлорафеминикола (левомицетина) дженерика и оригинального препарата, показавших, что в процессе хранения и использования в дженерическом препарате не только снижается активность действующего вещества, но и образуются токсическиекомпоненты. Снижение антибактериальной активности способствовало быстрому формированию устойчивых штаммов микроорганизмов.
Проблема оценки эффективности и безопасности дженериков является многофакторной с точки зрения комплексного исследования влияния на организм и его функции, изучения побочных эффектов, оценки реальной экономической составляющей как для пациента, так и для лечебных учреждений и страховых компаний. Все это определяет необходимость дальнейших разносторонних исследований в рамках обозначенной проблемы, решение которой в конечном итоге позволит повысить качество жизни пациентов.