Рис. 1. Цветная фотография глазного дна глаза ребенка с задней агрессивной формой ретинопатии недоношенных до лечения anti-VEGF-препаратом. Определяется вал пролиферации с выраженным экссудативным компонентом и штопорообразный ход сосудов в 1 зоне
Рис. 2. Цветная фотография глазного дна глаза ребенка с задней агрессивной формой ретинопатии недоношенных спустя 2 мес. после лечения anti-VEGF-препаратом. Отмечается физиологическое прорастание сосудов в аваскулярную зону сетчатки, нивелирование вала пролиферации, нормализация хода и калибра сосудов сетчатки
Цель
Изучение эффективности препарата «Ранибизумаб» при лечении ретинопатии недоношенных.
Материал и методы
Лечение проведено 17 детям с ретинопатией недоношенных 3, 4 и 5 стадии «плюс болезнь», «задней агрессивной». Анализу подвергнуты результаты лечения 10 пациентов. Это исследование было проведено в соответствии с этическими принципами проведения медицинских исследований с участием людей в качестве субъектов исследования согласно с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации [5]. Всемирная медицинская ассоциация разработала Хельсинкскую декларацию в качестве основы этических принципов проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта исследования, включая исследования, в которых используются полученные от человека биологические материалы или персональные данные, принадлежность которых какому-либо лицу может быть идентифицирована. Все родственники детей предупреждены о проведении нового лечения и добровольно дали согласие на его проведение.
Пациенты обследованы на ретинальной педиатрической камере RetCam Shuttle (США), ручной щелевой лампе Kowa SL-15 (Япония), ультразвуковые исследования проведены с помощью B-scan plus Accutome (США), офтальмоскопия – прямым офтальмоскопом Heine Beta 200S (Германия) и бинокулярным офтальмоскопом Heine Omega 500 (Германия).
Препарат «Ранибизумаб» вводили в условиях операционной интравитреально в дозе 0,125 мг монокулярно.
Ингибитор фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) применяли в группе пациентов из 10 чел. (20 глаз): 6 девочек (60%), 4 мальчика (40%). Дети родились на 29,28 неделе (недоношенность от 25,5 до 33 недель). Средний возраст пациентов на момент лечения составил 13,94 недели (от 5 до 33 недель). Пациенты родились в среднем с массой тела 1003,33± 299,58 г. (от 430 до 1560 г.), ростом 35,38± 5,45 (от 25 до 44) см.
У наблюдаемых детей отмечено большое количество тяжелых сопутствующих заболеваний. Некротизирующий энтероколит был в 30% случаев, сепсис у 10% пациентов, бронхолегочная дисплазия у 90% детей и открытый артериальный проток в 50% случаев. Все недоношенные дети в этой группе нуждались в переливании крови (100%) и дыхательной поддержке (100%). Представленная сопутствующая патология отражает тяжесть соматического состояния недоношенного ребенка: наблюдалось гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы и тяжелая степень транзиторной нейтропении недоношенных. В группе наблюдения также были дети с оперированной гидроцефалией, формированием кисты в теменно-затылочной области, мышечной дистонией. Один ребенок наблюдался с задержкой темпа психомоторного развития, малой аномалией сердца, поперечной трабекулой в полости левого желудочка, с формированием овального окна, нарушением кровообращения. У данного ребенка трижды была проведена в анамнезе лазерная коагуляция аваскулярной зоны сетчатки. У другого наблюдаемого пациента была прогрессирующая гидроцефалия, врожденная инфекция: пневмония, вентрикулит, менингоэнцефалит, внутрижелудочковые кровоизлияния, приобретенная постгеморрагическая гидроцефалия.
Распределение пациентов по степени прогрессирования ретинопатии недоношенных представлено в табл.
У 5 пациентов (50%) была проведена anti-VEGF-терапия в связи с прогрессированием заболевания на фоне ранее проведённой лазеркоагуляции аваскулярных зон сетчатки, из которых у одного пациента интравитреальная инъекция «Ранибизумаба» проводилась на 33 неделе с ретинопатией недоношенных 5 стадии после оперативного лечения в анамнезе (транспупиллярная лазеркоагуляция аваскулярных зон сетчатки обоих глаз), оперированной отслойкой сетчатки, реконструкцией передней камеры, пластикой радужной оболочки.
В 50% случаях (5 детей, 10 глаз) интравитреальное введение «Ранибизумаба» было самостоятельным методом лечения в виде монотерапии каждого глаза.
Результаты
В группе наблюдения нами не отмечены рецидивы. В 5 глазах, где интравитреальное введение «Ранибизумаба» было самостоятельным методам лечения, положительный успех был отмечен во всех случаях, и рецидивы также не отмечались.
Через неделю после интравитреального введения препарата «Ранибизумаб» наступила стабилизация состояния в виде регресса патологической сосудистой активности, нивелирование сосудистой инъекции радужки и снижение ригидности зрачка, уменьшение экссудативно-пролиферативного компонента.
В наблюдаемых случаях, где самостоятельно использовался «Ранибизумаб» в виде интравитреальных введений, через один месяц отмечено: уменьшение диаметра и извитости сосудов, регресс вала пролиферации. Наблюдалось уменьшение экссудации, начало роста сосудов в аваскулярную зону сетчатки, однако формирование сосудов проходило более длительный период.
Через три месяца наблюдения сохранялась положительная динамика: диаметр сосудов не увеличивался, был в норме, продолжался их рост в аваскулярную зону.
Через шесть месяцев нами наблюдался активный рост сосудов в аваскулярную область, полный регресс вала проминенции, сосуды формировались физиологично, но в височном сегменте сохранялась аваскулярная зона.
Таким образом, наши наблюдения показывают, что формирование сосудов происходит физиологично, аналогично физиологическому формированию сетчатки недоношенного ребенка при самопроизвольном регрессе ретинопатии недоношенных.
При использовании интравитреально препарата «Ранибизумаб» уменьшается экссудация и протяженность экссудативной отслойки сетчатки, снижается сосудистая активность и количество геморрагий, что позволяет проводить в более ранний период витреоретинальный этап хирургического лечения, при этом значительно повышается эффективность операционного лечения, однако эти данные будут предметом отдельной работы.
Обсуждение
Исследования, подобные данному, были проведены в Гонконге [4, 7, 8]. Авторы интравитреально вводили 0,25 мг/0,025 мл «Ранибизумаба» иглой 30-го калибра. У одного младенца двусторонние инъекции были выполнены в 0,5 мм паралимбально, что привело к образованию катаракты на одном глазу. У всех остальных наблюдаемых детей инъекции проводились в одном мм от лимба, чтобы избежать вышеназванного осложнения. Интравитреальное введение «Ранибизумаба» в качестве начальной монотерапии проведено на 8 глазах у 4 пациентов. В 5 глазах (62,5%) наступил регресс заболевания. В 3 (37,5%) из 5 глаз с начальной регрессией отмечался рецидив заболевания в среднем через 7 недель и 4 дня после инъекции, что потребовало дополнительной лазерной терапии. Средний период наблюдения у авторов составлял 21,6 мес. (диапазон 9-36 мес.). Никакие другие глазные или системные осложнения после инъекции «Ранибизумаба» авторами не отмечены.
Castellanos M.A. et al. [1] сообщили о 3 недоношенных детях (6 глаз), получивших интравитреально «Ранибизумаб». Авторами отмечен хороший результат: полное разрешение неоваскуляризации после однократной инъекции во всех наблюдаемых глазах, продолжение нормального роста сосудов на периферии сетчатки. Ранних или поздних рецидивов не отмечено. Интравитреальное введение препарата «Ранибизумаб» не сопровождалось системными или местными побочными эффектами. К сожалению, в работе авторы не указали зону и стадию болезни.
Chen S.-N. et al. [3] отметили хорошие результаты в 72 глазах у 37 наблюдаемых пациентов, которые получали в качестве первичного лечения I стадии РН интравитреальные инъекции либо бевацизумаба (41 глаз у 21 пациента), либо «Ранибизумаба» (31 глаз у 16 пациентов). В наблюдаемых группах авторами отмечена регрессия заболевания. Рецидив наблюдался лишь в одном глазу, где вводился бевацизумаб.
Wong R.K., Hubschman S., Tsui I. [7] сообщили о шести младенцах (десять глаз), получавших интравитреальное лечение ингибиторами ангиогенеза. Во всех наблюдаемых глазах отмечена первоначальная регрессия РН. Однако в пяти из 6 глаз, леченных «Ранибизумабом» (в среднем через 5,9 недель после лечения), РН рецидивировала. Из 4 глаз, пролеченных бевацизумабом, рецидив был в одном глазу. Шесть глаз, пролеченных Ранибизумабом, и 2 глаза, пролеченные бевацизумабом, нуждались в лазерной коагуляции сетчатки.
Рядом авторов [2] отмечена большая частота рецидивов при использовании для лечения 1-го типа РН «Ранибизумаба» по сравнению с бевацизумабом (в 6 из 15 глаз). После интравитреального введения бевацизумаба рецидив наблюдался в 2 из 21 глаз. Детям с рецидивом заболевания проведена лазерная коагуляция сетчатки.
Hoerster R. et al. [6], используя для интравитреального введения бевацизумаб, в 4% случаев имел рецидивы в среднем через 16 недель после инъекции. После интравитреального введения «Ранибизумаба», они имели более высокую частоту рецидивов (60%) в раннем периоде (в среднем 7 недель 4 дня). Авторы также считают, что VEGF не является единственным фактором, определяющим развитие РН.
Заключение
Таким образом, данные настоящего исследования и анализ литературы свидетельствуют о том, что появился новый конкурентный лазеру метод лечения ретинопатии недоношенных. Первые впечатления, несмотря на большую дискуссию, положительные.
Сегодня стоит вопрос о месте в лечении РН криотерапии, лазерной хирургии, анти-VEGF-терапии и витреальной хирургии.
Ангиоблокаторы расширили возможности лечения РН, а совершенствование этой методики будет иметь большой успех. Преимущества интравитреального анти-VEGF-лечения по сравнению с обычной лазерной терапией включают в себя сокращение времени лечения, общей анестезии, возможность лечения при патологии переднего отрезка глаза, что позволяет избежать безвозвратное разрушение и рубцевание периферии сетчатки, изменений рефракции.
Сведения об авторах:
Сидоренко Евгений Евгеньевич – канд. мед. наук, доцент кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им Н.И. Пирогова» Минздрава РФ, ведущ. науч. сотрудник ГБУЗ НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В.Ф. Войно-Ясенецкого ДЗ г. Москвы.
Назаренко Анастасия Олеговна – клинический ординатор кафедры офтальмологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им Н.И. Пирогова».
Сидоренко Евгений Иванович – докт. мед. наук, профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой офтальмологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им Н.И. Пирогова».
Обрубов Сергей Анатольевич – докт. мед. наук, профессор кафедры офтальмологии педиатрического факультета ГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава Российской Федерации.
