Эффективность анти-VEGF-терапии перед витрэктомией у пациентов с пролиферативной стадией диабетической ретинопатии

    Актуальность

     Несмотря на значительные достижения диабетологии последних лет проблема лечения диабетической ретинопатии (ДР) остается весьма актуальной. Это обусловлено, в частности, тем, что пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР) продолжает оставаться одной из наиболее значимых причин снижения зрения в мире [10]. Патогномоничным маркером, характеризующим данное заболевания, является неоваскуляризация вдоль задней гиалоидной мембраны (ЗГМ), диска зрительного нерва (ДЗН) и/или сетчатки с формированием фиброглиальной пролиферации [3].

    За последние несколько десятилетий изучение клеточных и субклеточных механизмов повреждения микроциркуляции привело к открытию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который был признан в качестве фактора сосудистой проницаемости [1, 8]. VEGF является главным медиатором внутриглазной неоваскуляризации, уровень которого непосредственно коррелирует с тяжестью ПДР [4]. Полученные за последнее время данные об участии VEGF в поражении гемато-ретинального барьера позволили предложить применение ингибиторов ангиогенеза, в том числе в качестве эффективного способа патогенетического и симптоматического лечения ретинального отека и интраокулярной неоваскуляризации [5, 9].

    Оказание необходимого влияния на орган зрения в лечении ПДР в настоящее время осуществляется путем трех основных стратегий – фармакологической, лазерной и хирургической. Для обеспечения более выраженного и быстрого лечебного эффекта часто предпринимают их сочетание [11].

    Примером такого сочетания в лечении ДР служит комбинация локальной анти-VEGF-терапии с последующей лазеркоагуляцией сетчатки (фокальная/решетка), показавшая свою эффективность в мультицентровых исследованиях READ-2 и RESTORE [6, 7].

    Перспективным, на наш взгляд, представляется комбинированное лечение пациентов с ПДР, включающее последовательное сочетание локальной антиангиогенной фармакотерапии с хирургическим подходом. В соответствии с данными литературы ингибиторы ангиогенеза при хирургии ПДР применяются только для профилактики интра- и постоперационных геморрагий, осложняющих воздействие на внутренние структуры глаза [2]. По нашему мнению сфера влияния анти-VEGF-терапии при хирургии ПДР гораздо обширнее и требует дальнейшего изучения.

    Цель

    Оценить безопасность и эффективность анти-VEGF-терапии перед витрэктомией у пациентов с пролиферативной стадией диабетической ретинопатии.

    Материал и методы

     Всего в данном исследовании приняло участие 30 пациентов (30 глаз) с ПДР на фоне СД 2 типа. Средний возраст пациентов составил 62±5 лет. Из них женщины – 24 (80,0%), мужчины – 6 (20,0%). Критерием включения пациентов в исследование являлось наличие ЗГМ с фиброглиальной пролиферацией (или глиоз III-IV степени). Критериями исключения явились наличие каких-либо заболеваний сетчатки и ДЗН другой этиологии, тракционной отслойки сетчатки, выраженного помутнения оптических сред, наличия общих противопоказаний к анти-VEGF-терапии или витреоретинальной хирургии (ВРХ).

    Анти-VEGF-терапия включала интравитреальное введение препарата ранибизумаб в дозе 0,5 мг (0,05 мл). Инъекцию проводили по стандартной методике однократно.

    ВРХ 25G была проведена всем пациентам через один 1 мес. после инъекции. Техника данной операции предусматривала полное удаление ЗГМ с фиброглиальной пролиферацией. Хирургическое вмешательство завершалось тампонадой витреальной полости 16% газовоздушной смесью (C2F6). Срок наблюдения составил 10 мес.

    Всем пациентам проводили стандартное офтальмологическое обследование, включая оптическую когерентную томографию (ОКТ) макулярной области (RetinaScan-3000, NIDEK). Макулярная область протяженностью 6000 мкм тестировалась в режиме «macula multi», включая область фовеа – 1500 мкм от центра. Высоту комплекса «ЗГМ + фиброглиальная пролиферация + сетчатка» измеряли в максимально увеличенных ретинальных участках в основном вдоль сосудистых аркад и над ДЗН. Для визуальной оценки васкулярного компонента ЗГМ с фиброглиальной пролиферацией использовалась фоторегистрация цветных снимков глазного дна с использованием немидриатической фундус-камеры (VISUCAM 500® (Carl Zeiss Meditec AG) в режиме «color».

    Для статистической обработки результатов исследования использовали методы описательной статистики, однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного критерия Дункана (Duncan’s test) для множественного сравнения.

    Pезультаты

    Максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) до интравитреального введения ранибизумаба составила в среднем 0,04±0,02 при средней толщине сетчатки в области фовеа 358±34 мкм; высоте комплекса «ЗГМ + фиброглиальная пролиферация + сетчатка» – 670±38 мкм.

    Через 1 мес. после интравитреального введения ранибизумаба у 25 пациентов (83,3%) выявлено незначительное улучшение средней остроты зрения до 0,06±0,02, тогда как у 5 пациентов (16,7%) этот показатель не изменился.

     Через 1 мес. после ВРХ у всех пациентов отмечалось значительное улучшение остроты зрения – до 0,15±0,05 (p<0,05) относительно дооперационных показателей при сохранении стабилизации зрительных функций в течение 3 мес.

    В сроки наблюдения с 3 до 10 мес. после ВРХ у всех пациентов отмечали снижение средней МКОЗ до 0,14±0,05 и 0,08±0,02 соответственно. Это было связано в основном с нестабильным течением фонового заболевания. Так, у 11 пациентов (36,6%) зрение ухудшилось из-за кровоизлияния в витреальную полость, у 19 (63,4%) – вследствие прогрессирования дегенеративно-дистрофических изменений на глазном дне. Тем не менее, продолжала сохраняться значительная разница с остротой зрения до начала лечения.

    Через 1 мес. после интравитреального введения ранибизумаба у всех пациентов отмечалась несущественная нормализация ретинальных параметров в виде уменьшения средней толщины сетчатки в фовеа, которая достигла величины, близкой к нормальным значениям. Через 3 мес. после данной процедуры была зарегистрирована тенденция к ее увеличению, однако по-прежнему отличалась (p<0,05) от соответствующего показателя до введения ранибизумаба (табл.).

    При исследовании васкулярного компонента ЗГМ с фиброглиальной пролиферацией наблюдали регресс новообразованных сосудов у всех пациентов. Было отмечено, что аваскуляризация ЗГМ с фиброглиальной пролиферацией наступала уже на 4-8 сутки после введения ранибизумаба и сохранялась в течение месяца. Было также отмечено визуальное уплотнение непосредственно ЗГМ после инъекции (рис. 1, 2).

    Во всех случаях при иссечении ЗГМ с фиброглиальной пролиферацией практически не отмечались геморрагические осложнения либо они были минимальны, так как к моменту операции большая часть измененной ЗГМ была аваскулярна. Число интраоперационных геморрагических осложнений выявлялось в 3,3% случаев, ранних послеоперационных геморрагических осложнений – 26,3%, т.е., интравитреальное введение анти-VEGF-препарата способствует регрессу новообразованных сосудов, что позволяет снизить частоту возникновения и интенсивность кровоизлияний в витреальную полость. Это дает возможность хирургу выбрать альтернативу эндотампонаде витреальной полости тяжелыми высокомолекулярными соединениями, т.е. совершить интраокулярную тампонаду газовоздушной смесью вместо силиконового масла, и, тем самым, избежать дополнительного хирургического вмешательства, связанного с его последующим удалением.

    Увеличение высоты и визуальное уплотнение комплекса «ЗГМ с фиброглиальной пролиферацией – сетчатка» без изменения площади его расположения отмечены у 25 пациентов (83,3%) через 1 мес. после ИВВ ранибизумаба. Высота комплекса в среднем увеличилась до 153±25 мкм при уменьшении средней толщины сетчатки в фовеа. Результатом данных изменений явилось увеличение расстояния между комплексом «ЗГМ – фиброглиальная пролиферация» и сетчаткой, что частично усилило тракционное воздействие на сетчатку (в 76,6% случаев). Однако появления выраженной деформации или тракционной отслойки сетчатки в ходе исследования не наблюдалось (рис. 3, 4).

    Выводы

    1. При проведении витреоретинального хирургического вмешательства число интраоперационных геморрагических осложнений отмечалось в 3,3% случаев, в раннем послеоперационном периоде – в 26,3%. Уменьшение толщины сетчатки в области фовеа и регресс новообразованных сосудов фиксировались в сроки наблюдения до 1 мес. При этом в 83,3% случаях отмечено уплотнение ЗГМ и увеличение высоты комплекса «ЗГМ с фиброглиальной пролиферацией – сетчатка», в 76,6% – усиление тракционного воздействия на сетчатку без отрицательного влияния на остроту зрения.

    2. Через 1 мес. после проведенной витрэктомии приблизилась к нормальным значениям толщина сетчатки в фовеа, которая, однако, в отдаленные сроки наблюдения имела тенденцию к увеличению.

    3. Комбинированное лечение пролиферативной диабетической ретинопатии, включающее интравитреальное введение анти-VEGF-препарата в качестве первого этапа перед проведением витреоретинальной хирургии, является безопасным и эффективным способом лечения данной патологии.