Рис. 1. Офтальмоскопическая картина глазного дна пациентки Н., 3 года: а) остаточный очаг ретинобластомы после завершения системной ПХТ; б) частичная регрессия опухоли спустя 6 мес. после БТ с рутениевым ОА; в) полная регрессия опухоли через 3 мес. после повторной БТ с рутениевым ОА
Рис. 2. Офтальмоскопическая картина глазного дна пациентки К., 2 года: а) до лечения; б) частичная регрессия опухоли через 4 мес. после БТ с рутениевым ОА, сохранение активной опухолевой ткани по краю формирующегося рубца; в) полная регрессия опухоли после БТ+ТТТ
Современные подходы к лечению ретинобластомы диктуют преимущественное использование БТ в качестве второй линии лечения с целью полной консолидации очагов, после хеморедукции опухоли посредством системной полихимиотерапии (СХТ) и/или локальной химиотерапии, либо при рецидиве и неполной регрессии опухоли после других видов локального лечения – транспупиллярной термотерапии (ТТТ), лазеркоагуляции (ЛК) и криодеструкции (КД) [1, 3, 5, 7-8, 13, 26]. Примером же применения БТ как первичного метода лечения могут служить случаи контактного облучения очагов РБ среднего размера (3-6 мм), локализующихся кпереди от экватора глаза, преимущественно при одностороннем характере поражения [4, 21, 25]. Так, Shields C.L. и соавт. констатируют, что процентное соотношение БТ при первичной РБ и после предшествующей терапии, в независимости от объема лечения, составляет 30 к 70% соответственно [29], а ее эффективность при этом по мнению ряда авторов варьирует в пределах от 34 до 96% [9, 16-18, 22, 32].
За всю историю применения БТ в лечении РБ имеются сообщения об использовании офтальмоаппликаторов (ОА) с изотопами I-125, Ru-106, Sr-90, Co-60, Pd-103 и Ir-192 [10, 24, 30, 31]. Наиболее эффективными и отвечающими требовани-ям радиационной безопасности на сегодняшний день представляются ОА с изотопами йода (I-125), палладия (Pd-103), рутения (Ru-106) и стронция (Sr-90). Американское общество брахитерапии по результатам всемирного многоцентрового анализа результатов БТ увеальных меланом и РБ 2013 г. отмечает, что I-125 и Pd-103 используется в наиболее крупных офтальмоонкологических центрах Северной Америки, I-125 и Ru-106 – в странах Европы, исключительно Ru-106 – в Японии, Ru-106 и Sr-90 – в России. При этом по результатам публикуемых исследований и практической деятельности этих центров существует значительный разброс рекомендуемых доз облучения, используемых в лечении РБ и параметров отбора опухолей в зависимости от типа радионуклида в ОА [12].
К тому же, несмотря на существование определенного опыта применения стронциевых ОА в лечении меланом малого размера, опухолевой патологии переднего отрезка глаза и кожи век, публикаций в отношении использования аппликаторов с данным источником в лечении РБ не найдено [33].
Цель
Оценка эффективности лечения и осложнений брахитерапии (БТ) с рутениевыми и стронциевыми офтальмоаппликаторами (ОА) при ретинобластоме.
Материал и методы
По результатам ретроспективного анализа медицинских карт 139 пациентов с РБ, наблюдаемых в отделе офтальмоонкологии и радиологии ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» с 2006 по 2015 гг., у 60 детей (73 глаза – 105 очагов РБ) в качестве локального метода разрушения опухоли была проведена брахитерапия.
Из 60 пациентов, получивших БТ, мальчиков было 31, девочек – 29. Возраст на момент лечения составил в среднем 22 мес. (от 5 мес. до 6 лет и 2 мес.). Семейный анамнез заболеваемости РБ наблюдался у 11 пациентов (18%). Наследственная форма, подтвержденная результатами генетических исследований (мутация de novo), имела место у 12 детей (20%).
Монокулярное поражение было отмечено у 14 пациентов (23%), бинокулярное – у 46 (77%), при этом у 24 (52%) из них парный глаз был ранее удален по поводу местнораспространенной формы РБ.
Согласно классификации TNM (ВОЗ, 6-е издание, 2003 г.) и АВС-классификации РБ (Международный съезд офтальмоонкологов, Амстердам, 2001 г.) T1a стадия, группа А встречалась в 13 глазах (18%); T1b, группа В – в 25 глазах (34%); T2a, группа С – в 18 глазах (25%); T2b, группа D – в 17 глазах (23%).
В 92% случаев (55 детей) БТ проводилась в сочетании с СХТ как одним из компонентов комбинированного лечения, и лишь в 8% случаев (5 пациентов) БТ использовалась как самостоятельная методика лечения РБ.
Кроме СХТ у 22 пациентов в 24 глазах в качестве предшествующего брахитерапии лечения была проведена локальная химиотерапия – селективная интраартериальная (ИАХТ) и интравитреальная химиотерапия (ИВХТ) с мелфаланом в объеме от 1 до 3 курсов. При этом у 13 из них (15 глаз) ИАХТ и ИВХТ сочетались, у 2 пациентов (2 глаза) была проведена только ИАХТ и у 7 пациентов (7 глаз) – только ИВХТ.
Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) до БТ проведена у 6 пациентов (6 глаз – 10 очагов, пролеченных БТ).
Всего БТ были подвергнуты 105 очагов РБ в 22 глазах с монофокальным поражением и в 51 глазу – с мультифокальным, при этом в 24 из них БТ проводилась с облучением 2 и более очагов наряду с применением других локальных методов лечения.
Для проведения БТ применяли рутениевые ОА, содержащие изотопы Ru-106+Rh-106 (ГНЦ РФ ФЭИ, г. Обнинск, Россия; и Bebig, Германия) и стронциевые ОА, содержащие изотопы Sr-90+Y-90 (ГНЦ ИБФ, г. Москва, Россия). Геометрические размеры, в частности диаметр активной зоны используемых ОА с рутением составил от 9 до 16 мм, OA со стронцием – 9 мм. При этом в 68,5% случаев (72 очага РБ) использовались рутениевые ОА и лишь в 31,5% случаев (33 очага РБ) – стронциевые ОА. Параметры очагов при БТ с рутениевыми ОА в среднем составили 2,9 мм (от 0,8 до 7 мм) по высоте проминенции и 6,8 мм (от 2,8 до 12,3 мм) по протяженности основания очага. Подобные параметры для БТ со стронциевыми ОА составили 1,8 мм (от 0,7 до 2,9 мм) и 4,8 мм (от 2,5 до 8,9 мм) соответственно. Очаги РБ располагались от крайней периферии до центральных отделов глазного дна, без преобладания в каком-либо из квадрантов. В 19,8% случаев (21 очаг) опухоль локализовалась в макулярной зоне.
Поглощенные дозы β-облучения при БТ с рутениевыми ОА в среднем составили 89 Гр (от 44 до 166 Гр) на вершину опухоли и 348 Гр (от 114 до 850 Гр) – на склеру, при БТ со стронциевыми ОА данные показатели составили 190 Гр (от 150 до 236 Гр) на вершину очага и 757 Гр (от 386 до 1123 Гр) – на склеру.
У всех детей потребность в БТ была вызвана наличием интраокулярной опухоли соответствующих параметров. В 48% случаев (51 очаг РБ) поводом к проведению БТ явились остаточные активные очаги на сетчатке после завершения химиотерапевтического и химиолучевого лечения, в 19% случаев (20 очагов РБ) – рецидив опухоли в интактной зоне сетчатки, в 9,5% случаев (10 очагов РБ) – рецидив опухоли в зоне рубцов и в 7,5% случаев (8 очагов РБ) – продолженный рост опухоли после лечения с помощью других локальных методов (ТТТ, ЛК и КД), в 3% случаев (3 очага РБ) БТ выполнена вследствие отсутствия эффекта от ранее проведенной ТТТ.
Результаты и обсуждение
Рис. 3. Глазное дно пациента З., 2,5 года, мультифокальная ретинобластома: а) до лечения; б) полная регрессия опухолевых очагов после двукратной БТ с интервалом 4 мес. между подшиванием стронциевых ОА
Рис. 4. Панорама глазного дна пациента Х., 2 года. Мультифокальная ретинобластома, рецидивное течение: а) расположение очагов на глазном дне; б) полная регрессия опухоли после четырехкратного подшивания рутениевого и стронциевых ОА с различными временными интервалами, 1-3-6 мес.
Частичная регрессия опухоли наблюдалась в 20% случаев (21 очаг), что потребовало в 7 случаях проведения повторного подшивания ОА (рис. 1), в 12 случаях – ТТТ (рис. 2). В 1,9% случаев (2 очага) наблюдался продолженный рост опухоли, ввиду чего была также выполнена повторная БТ.
Потребность в повторной БТ была вызвана: 1) недостаточной эффективностью ранее проведенной БТ в 5 случаях, при этом в 3 из них офтальмоскопически опухолевый очаг имел признаки высокой дифференцировки опухоли, что характеризовалось малой долей кальцификации относительно общего объема очага, присутствием кистозных полостей в толще опухоли; 2) неполным накрытием опухолевого очага – в 2 случаях; 3) продолженным ростом опухоли в той же зоне на фоне БТ – в 2 случаях.
У 21 пациента (24 глаза) с мультифокальной РБ выполнялось облучение с двух полей (двукратное подшивание) в 19 глазах(рис. 3); облучение с трех полей – в 3; облучение с четырех полей – в 1 глазу (рис. 4) и с пяти полей – также в 1 глазу. Вместе с тем БТ с одномоментной фиксацией двух ОА в разных зонах производилась у 7 пациентов (7 глаз), БТ с последовательным перемещением ОА в контрлатеральную или смежную зону использовалась у 7 пациентов (7 глаз).
Таким образом, локальный контроль над опухолью с использованием БТ получен в 87% случаев.
Развитие интраокулярных осложнений БТ было зафиксировано в 30% случаев (21 пациент – 22 глаза), среди которых отмечены: непролиферативная ретинопатия, наблюдавшаяся в 19% случаев (14 глаз); пролиферативная ретинопатия – в 4% случаев (3 глаза); экссудативная отслойка сетчатки – в 2% случаев (1 глаз); папиллопатия – в 11% случаев (8 глаз); частичный гемофтальм – в 15% случаев (11 глаз) и тотальный гемофтальм – в 3% случаев (1 глаз); субкапсулярная катаракта – в 3% случаев (1 глаз).
Полученные данные коррелируют с результатами данных литературы, к тому же частота развития частичного гемофтальма, экссудативной отслойки сетчатки и субкапсулярной катаракты оказывается ниже представленных исследователями, которые отмечают непролиферативную ретинопатию в 14-22% случаев, пролиферативную ретинопатию – в 2,4-6,7% случаев, частичный гемофтальм – в 24-30% случаев, экссудативную отслойку сетчатки – в 4,8-17,1% случаев, папиллопатию – в 9-21% случаев, субкапсулярную катаракту – в 9,7-25,6% случаев, рубеоз радужки – в 2,2-7% случаев, что превышает более чем в 2 раза полученные нами данными [2, 19-20, 24, 28, 34]. Рубеоза радужки, вторичной гипертензии и некроза склеры после БТ не было отмечено ни у одного из пациентов.
Исходя из данных литературы, интраокулярные осложнения БТ у пациентов с РБ связаны не только с влиянием самого излучения, но и с предшествующим катамнезом лечения ребенка, а основным механизмом возникновения радиоиндуцированных осложнений выступает развитие лучевой васкулопатии. Murphree A.L. и соавт. (1996) отметили, что сопряжение БТ с химио-терапией влияет на прогрессию ретинальной и хориоидальной васкулопатии. В этих случаях они выступают с предложением о снижении апикальной дозы облучения, например для I-125 до 20-25 Гр [23]. Еще одним потенциальным доказательством установленной взаимосвязи служит исследование Francis J.H. и соавт. (2013), которые проследили прямую зависимость появления осложнений после БТ в группе пациентов, лечение которым производилось через 2,5 мес. после интраартериальной химиотерапии с мелфаланом (ИАХТ), и отсутствие таковых при более отсроченных вмешательствах (через 6,5 мес.) [15].
Исходя из полученных данных, в 80% случаев осложнения БТ возникали при локализации опухоли в центральных отделах глазного дна, вблизи ДЗН. Среди факторов катамнеза, повышающих риск развития осложнений, стоит отметить предшествующую локальную химиотерапию (ИАХТ и/или ИВХТ) и повторную брахитерапию в той же зоне. В свою очередь, предшествующие КД, ТТТ и ЛК в зоне контактного облучения не способны оказывать влияние на развитие осложнений БТ. Различий в частоте возникновения осложнений, зависящих от ранее проведенной ДЛТ, не отмечено (рис. 5).
В превалирующем числе случаев (17 глаз из 22) осложнения БТ были полностью купированы посредством консервативного лечения. В одном случае ввиду возникшего тотального гемофтальма на единственном глазу была проведена витрэктомия с ирригацией мелфалана. При осмотре глазного дна на операционном столе признаков продолженного роста и рецидива опухоли не было обнаружено, глаз сохранен. Среди неблагоприятных исходов интраокулярных осложнений при БТ у 2 пациентов (2 глаза) при полной регрессии опухоли на фоне контактного облучения в отдаленном периоде выполнена энуклеация по поводу субатрофии глазного яблока. В 2 случаях поводом для энуклеации явился продолженный рост опухоли при неполной регрессии после БТ, причем у 1 ребенка из них был удален единственный глаз.
У 20 из 21 пациента осложнения БТ ассоциировались с использованием рутениевых OA, и лишь у одного пациента наблюдался частичный гемофтальм при повторной БТ со стронциевыми ОА. Стоит отметить, что вопрос о возможности повторного и многократного подшивания ОА в случаях мультифокального поражения остается дискутабельным.
Так, по результатам Саакян С.В. и соавт. (2015), у ряда детей с РБ после двукратной и у всех пациентов после трехкратной БТ глаза были энуклеированы ввиду развития субатрофии глазного яблока [6].
Для оценки подобных исходов в настоящем исследовании пациенты были разделены на две группы, которые были стандартизированы по сроку наблюдения, составившему в среднем 21 мес., p=0,007. В I группу вошли 32 пациента (33 глаза), БТ которым проводилась однократно. Во II группу вошли 27 пациентов (29 глаз), БТ которым выполнялась с облучением нескольких очагов, либо производилось повторное подшивание ОА на тот же очаг. Основными критериями оценки явилось число осложнений, их исход и зависимость от кратности БТ. По результатам сравнительного анализа интраокулярные осложнения у пациентов I группы наблюдались в 30% случаев (в 10 глазах из 33), во второй группе данный показатель оказался несколько выше и составил 41% (в 12 глазах из 29), p=0,43. Однако лишь в 17% случаев (5 глаз) во II группе пациентов интраокулярные осложнения возникали после повторной БТ в той же или других зонах, в остальных случаях осложнения были связаны с первым подшиванием ОА. Субатрофия глазного яблока на фоне осложнений БТ наблюдалась по 1 случаю в каждой группе. При этом во II группе субатрофия глазного яблока развилась на фоне пролиферативной ретинопатии, папиллопатии и гемофтальма с последующим фиброзом стекловидного тела, что было ассоциировано с повторной БТ очага, расположенного у ДЗН, с интервалом 2 мес. В остальном при повторной БТ, включая случаи трех-, четырех- и даже пятикратного подшивания ОА, все возникшие осложнения были полностью редуцированы, глаза сохранены. Полученные данные могут свидетельствовать о том, что увеличение кратности подшиваний ОА и одномоментность БТ не играют главенствующей роли в развитии интраокулярных осложнений и неблагоприятных исходов их прогрессирования – субатрофии глазного яблока.
Единственные глаза были сохранены у 23 пациентов из 24. Генерализация процесса не наблюдалась ни у одного из пациентов. Все дети живы.
Средний срок наблюдения составил 2 года 3 мес. (от 2 мес. до 6 лет).
Выводы
1. Брахитерапия является неотъемлемой частью органосохраняющего лечения РБ и зарекомендовала себя как высокоэффективный метод при резистентной и рецидивной РБ, локальный контроль над опухолью, при использовании которого достижим в 87% случаев.
2. Факторами риска развития осложнений при БТ могут являться локализация опухолевого очага вблизи ДЗН, повторное облучение в той же зоне и предшествующая локальная химиотерапия (ИАХТ и/или ИВХТ).
3. Применение стронциевых офтальмоаппликаторов предпочтительно для брахитерапии очагов ретинобластомы небольшого размера и сопровождается развитием меньшего числа интраокулярных осложнений.
4. Увеличение кратности БТ и одномоментность подшивания ОА в контрлатеральных либо смежных зонах не оказывает прямой зависимости на увеличение риска развития осложнений и субатрофии глазного яблока, а возникновение подобных изменений должно рассматриваться в комплексе влияющих факторов.
Поступила 01.09.2015
Сведения об авторах:
Яровой Андрей Александрович, докт. мед. наук, зав. отделом офтальмоонкологии и радиологии;
Булгакова Евгения Сергеевна, канд. мед. наук, врач-офтальмолог, радиолог отделения офтальмоонкологии и радиологии;
Кривовяз Ольга Сергеевна, аспирант отдела офтальмоонкологии и радиологии
ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России
Ушакова Татьяна Леонидовна, докт. мед. наук, ведущ. научн. сотрудник отделения опухолей головы и шеи;
Поляков Владимир Георгиевич, академик РАМН, профессор, докт. мед. наук, гл. детский онколог России, зам. директора НИИ детской онкологии и гематологии, зав. отделением опухолей головы и шеи
НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН
