Эффективность и безопасность различных лекарственных форм бримонидина при глаукоме и офтальмогипертензии

    Введение

    Глаукома – это прогрессирующее заболевание, которое характеризуется повышением внутриглазного давления с развитием нейрооптикопатии и появлением дефектов полей зрения. Глаукома является одним из наиболее распространенных глазных заболеваний, приводящих к необратимой слепоте. По данным на 2013 г., количество людей с глаукомой составляло 64,3 млн, а к 2040 г., предположительно, количество людей с данным заболеванием увеличится до 118 млн человек [1]. Повышение внутриглазного давления (ВГД) является наиболее значимым фактором риска развития и прогрессирования заболевания [2]. В ходе рандомизированных контролируемых исследований было установлено, что снижение ВГД позволяет предотвратить либо отложить развитие глаукомы у пациентов с офтальмогипертензией, а также замедлить прогрессию уже выявленной глаукомы [3, 4]. Снижение ВГД при глаукоме позволяет снизить потерю зрительных функций даже в тех случаях, когда ВГД находится в пределах целевых значений [5]. Таким образом, цель лечения глаукомы заключается в снижении ВГД для предотвращения прогрессирования глаукоматозного процесса.

    К основным классам фармакологических препаратов, применяемых для снижения ВГД при глаукоме и офтальмогипертензии, относятся: аналоги простагландинов, блокаторы бета-адренорецепторов, агонисты альфа-адренорецепторов, ингибиторы карбоангидразы, а также парасимпатомиметики. Показано, что наиболее выраженный гипотензивный эффект при монотерапии достигается при применении аналогов простагландина [6, 7], однако использование данных препаратов ограничено в связи с выраженностью побочных эффектов и невысокой переносимостью пациентами [8]. Монотерапия не всегда эффективна в достижении целевых значений ВГД. Так, в ходе исследований было установлено, что спустя два года лечения глаукомы более 75% испытуемых из общего числа пациентов необходимо назначение двух и более препаратов для достижения целевых значений ВГД [9].

    Препарат бримонидин, ставший доступным для использования в мировой клинической практике в 1996 г., широко используется в качестве препарата первого и второго ряда при лечении глаукомы и внутриглазной гипертензии.

    

    Цель

    Представить данные о механизме действия, эффективности и побочных эффектов различных лекарственных форм бримонидина.

    

    Механизм действия

    Бримонидин относится к высокоселективным агонистам альфа2-адренорецепторов, его сродство к альфа2-адренергическим рецепторам в 1000 раз превышает сродство к альфа1-адренергическим рецепторам [7]. При местном применении гипотензивный эффект достигается в течение часа, максимальное снижение ВГД происходит через 2–3 часа после инстилляции [10]. Бримонидин обладает двойным механизмом действия: при краткосрочном применении препарата снижение ВГД достигается в большей мере за счет снижения продукции водянистой влаги в цилиарном теле, в то время как при долгосрочной терапии преобладающим механизмом снижения ВГД становится стимуляция оттока водянистой влаги через увеосклеральный путь [11, 12]. Селективное воздействие на альфа-адренорецепторы радужки приводит к снижению ее подвижности и развитию контролируемого миоза. По мнению некоторых авторов, данный эффект может быть полезен при закрытоугольной глаукоме, а также при пигментной форме глаукомы. Снижение подвижности радужки ослабляет ее трение об связки и капсулу хрусталика, следовательно, уменьшается дисперсия пигмента, попадание которого в трабекулярную сеть затрудняет отток внутриглазной жидкости [13, 14].

    При исследовании фармакокинетики препарата на животных было установлено, что препарат всасывается через роговицу и достигает внутриглазной жидкости и цилиарного тела в фармакологически активных концентрациях [15, 16]. При попадании бримонидина в системный кровоток период его полураспада составляет 2 часа, что снижает риск развития потенциальных системных побочных эффектов. Было установлено, что двух- и трехкратные инстилляции бримонидина 0,2% в течение дня не связаны с развитием клинически значимых побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем [16]. При местном применении бримонидина 0,2% фармакологически активная концентрация препарата наблюдается в стекловидном теле, что может указывать на предполагаемое прямое нейропротективное воздействие на ганглионарные клетки сетчатки [7].

    

    Эффективность

    В ходе клинических исследований препарата было установлено, что эффективность бримонидина 0,2% в снижении ВГД при глаукоме и офтальмогипертензии аналогична эффективности тимолола 0,5% [17, 18]. Гипотензивный эффект препарата стабилен на протяжении длительного периода применения – в ходе исследований снижения эффективности препарата на протяжении четырех лет наблюдения выявлено не было [18].

    При сравнении бримонидина 0,2% с другим представителем группы бета-блокаторов, бетаксололом 0,25%, было выявлено достижение клинического успеха (совокупности эффективности в снижении ВГД и переносимости препарата) в 74% случаев в группе бримонидина по сравнению с 57% случаев в группе бетаксолола, а снижение ВГД составило в среднем 5,9 мм. рт. ст. и 3,8 мм. рт. ст., соответственно. Авторами сделан вывод, что при применении препарата в качестве монотерапии бримонидин более предпочтителен, чем бетаксолол [19].

    Сравнительная эффективность бримонидина 0,2% и дорзоламида 2% изучалась в ходе двойных слепых рандомизированных исследований. Было установлено, что оба препарата обладают сравнительно одинаковой эффективностью в снижении ВГД, однако, гипотензивный эффект бримонидина при достижении пиковой концентрации препарата более выражен, чем у дорзоламида [20]. Эффективность бримонидина также была подтверждена при применении препарата при адъювантной и заместительной терапии. Бримонидин 0,2% обладал большей эффективностью в снижении ВГД по сравнению с дорзоламидом 2% при комбинированной терапии в сочетании с бета-блокаторами [21, 22].

    

    Лекарственные формулы

    Оригинальная лекарственная форма бримонидина содержит лекарственный препарат в концентрации 0,2%, а также консервант бензалкония хлорид (БХ). Данный консервант является одним из самых распространенных в офтальмологии, однако, длительное применение препаратов с БХ ассоциировано с токсическим воздействием на ткани роговицы [23]. Так, установлено, что применение гипотензивных препаратов с БХ приводит к развитию субклинического хронического воспалительного процесса и снижает эффективность последующих антиглаукоматозных операций [24].

    Лекарственная форма препарата была изменена для улучшения переносимости и снижения побочных эффектов при сохранении эффективности. Новая форма препарата (Альфаган Р) содержит бримонидин в концентрации 0,15%, а также консервант нового поколения Пурит, обладающий меньшей токсичностью. Пурит является консервантом окислительного типа, оказывающим консервирующее действие за счет окисления ненасыщенных липидов и глютатиона в микроорганизмах. Состоит из смеси хлорида натрия, хлората натрия и хлора диоксида. Попадая на глазную поверхность, он распадается на ионы натрия, хлора, кислород и воду. Все конечные продукты распада этого консерванта не являются цитотоксичными в отношении тканей глазной поверхности [25]. Несмотря на снижение концентрации действующего препарата, увеличение pH раствора (7,2 против 6,4 у оригинальной формы препарата) позволяет достичь аналогичной эффективности за счет улучшения биодоступности [26]. Так, в ходе многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследований было установлено, что на протяжении 12 месяцев лечения пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией бримонидином в концентрации 0,15% и 0,2%, в группе бримонидина 0,15% наблюдалось снижение ВГД, аналогичное уровню ВГД в группе пациентов, получавших 0,2% раствор бримонидина [25, 27]. В ходе исследования, целью которого было сравнить эффективность комбинации бримонидина 0,15% либо дорзоламида 2% с латанопростом, было установлено, что у 61,3% пациентов циркадианный ритм ВГД был ниже при применении бримонидина (против 35,5% пациентов, применявших дорзоламид) [28].

    

    Безопасность и переносимость

    К наиболее частым побочным эффектами применения бримонидина 0,2% относятся: сухость во рту (30%), местная гиперемия (26,3%), ощущение жжения в глазу (24%), а также развитие фолликулярного конъюнктивита (9,6%) [29].

    Снижение концентрации действующего вещества и смена консерванта в растворе бримонидина-пурит 0,15% позволили получить более благоприятный профиль безопасности и переносимости, снизить частоту возникновения аллергического конъюнктивита (на 41% меньше в группе бримонидина 0,15%). В ходе исследования, выполненного Katz L.J. и соавт., целью которого было сравнение бримонидина-пурит 0,15% и бримонидина 0,2%, было установлено, что уровень удовлетворенности лечением был выше у пациентов, применявших 0,15% раствор бримонидин-пурит, по сравнению с пациентами из группы 0,2% раствора бримонидина. В течение года исследования более 90% пациентов из всех групп лечения отмечали, что применение препарата является комфортным и не доставляет неудобств. Однако на момент выхода из исследования значимо различался уровень комфорта для пациентов, в зависимости от назначенного им препарата исследования. Уровень комфорта был выше у значимо большего числа пациентов, использовавших 0,15% раствор бримонидин-пурит, чем у пациентов группы 0,2% раствора бримонидина [25]. Sullivan-Mee и соавт. установили, что у пациентов с гиперчувствительностью к бримонидину 0,2% возможна замена препарата на бримонидин-пурит 0,15% с минимальным риском повторного развития гиперчувствительности [30].

    

    Нейропротективный эффект

    Нейропротективный эффект бримонидина был выявлен в ходе изучения экспериментальных моделей формирования повреждений оптического нерва, включая создание хронической офтальмогипертензии путем катетеризации эписклеральных вен и моделирования ишемии сетчатки за счет повышения ВГД и перевязки глазных артерий. Применение бримонидина увеличивало выживаемость ганглионарных клеток сетчатки и позволяло снизить угнетение зрительных функций в эксперименте [31–33]. В ходе клинических испытаний препарата было установлено, что в группе пациентов с глаукомой, получавшей бримонидин 0,2%, толщина слоя нервных волокон (СНВ) оставалась прежней на протяжении года наблюдения. Напротив, в другой группе пациентов, которые получали тимолол 0,5%, на протяжении года наблюдения наблюдалась значительное снижение толщины СНВ во всех сегментах [34]. Учитывая, что статистически значимой разницы в уровне ВГД между группами выявлено не было, сохранение толщины СНВ, предположительно, связано с прямым нейропротективным действием бримонидина на слой ганглионарных клеток сетчатки. Другие авторы обнаружили сравнительно менее выраженное развитие дефектов поля зрения при применении бримонидина 0,2% по сравнению с тимололом 0,5% при глаукоме нормального давления [35]. Аналогично ранее упомянутому исследованию, статистически значимой разницы в уровне ВГД выявлено не было.

    Однако для формирования четкого вывода о наличии нейропротективного эффекта бримонидина текущих клинических данных недостаточно, необходимо выполнение дальнейших исследований с большей выборкой пациентов.

    

    Заключение

    Несмотря на изобилие методов снижения ВГД при глаукоме, первой линией лечения на данный момент остается фармакологическая терапия. Бримонидин может использоваться в качестве монотерапии при глаукоме и офтальмогипертензии, так как при данном режиме применения эффективность бримонидина аналогична эффективности тимолола и преобладает над бетаксололом, но уступает аналогам простагландинов. Однако большинству пациентов для поддержания целевого ВГД требуется два и более гипотензивных препарата. В данном контексте бримонидин является одним из наиболее подходящих препаратов благодаря доказанной эффективности при комбинации с другими классами гипотензивных препаратов [36]. Применение бримонидина-пурит 0,15% является более предпочтительным, чем бримонидин 0,2%, за счет более благоприятной переносимости препарата, меньшей частоты и выраженности побочных эффектов при сохранении аналогичной эффективности. Помимо доказанной гипотензивной эффективности препарата применение бримонидина может способствовать замедлению глаукоматозного процесса за счет потенциального прямого нейропротективного воздействия.

    

    Вклад авторов в работу:

    А.В. Сидорова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    А.С. Журавлев: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование.

    А.В. Старостина: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование.

    М.А. Елисеева: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, написание текста, редактирование.

    

    Authors’ contribution:

    A.V. Sidorova: substantial contributions to the conception and design of the work, acquisition, analysis and processing of the material, writing text, editing, final approval of the version to be published.

    A.S. Zhuravlev: substantial contributions to the conception and design of the work, acquisition, analysis and processing of the material, writing text, editing.

    A.V. Starostina: substantial contributions to the conception and design of the work, acquisition, analysis and processing of the material, writing text, editing.

    M.A. Eliseeva: substantial contributions to the conception and design of the work, acquisition, analysis and processing of the material, writing text, editing.

    

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Авторство: Все авторы подтверждают, что они соответствуют действующим критериям авторства ICMJE.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    ORCID ID: Сидорова А.В. 0000-0001-9384-6117

    

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Authorship: All authors confirm that they meet the current ICMJE authorship criteria.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    ORCID ID: Sidorova A.V. 0000-0001-9384-6117