Электроретинография и ее значение в диагностике наследственных заболеваний сетчатки (обзор литературы)

    Введение

    Электроретинография (ЭРГ) имеет особое значение в дифференциальной диагностике различных наследственных дистрофий сетчатки (НДС). Диагноз НДС выставляют на основании жалоб, анамнестических данных, результатов клинического офтальмологического обследования, включающих набор стандартных и высокоинформативных дополнительных методов исследования и результатов молекулярно-генетической диагностики. В статье рассмотрены клинико-функциональные особенности электроретинограммы при различных видах НДС.

    Цель

    Обобщить и систематизировать данные о методах и применении ЭРГ в диагностике и мониторинге заболеваний сетчатки. Описать различные техники и протоколы проведения ЭРГ, включая стандарты и рекомендации.

    Материал и методы

    В данном обзоре были проанализированы данные отечественной и зарубежной научной литературы, опубликованной на платформах PubMed и PMC free article, относящиеся к применению ЭРГ для диагностики заболеваний сетчатки.

    Результаты

    ЭРГ представляет собой метод регистрации биоэлектрической активности клеточных элементов сетчатки, включая фоторецепторы (палочки и колбочки), биполярные, ганглиозные и глиальные клетки, возникающей в ответ на световую стимуляцию. Амплитуда и временные характеристики электроретинограммы определяются параметрами световой стимуляции, такими как интенсивность стимула, область засвета, продолжительность светового импульса, спектральный состав стимулирующего света (длина волны), условия адаптации к темноте или свету, а также частота стимуляции [1].

    В настоящее время ЭРГ широко применяется для количественной и качественной оценки функционального состояния нейронов сетчатки.

    Электроретинографическое исследование основано на регистрации биоэлектрического ответа сетчатки на световой стимул, который отображается в виде характерных волн на электроретинограмме, обозначаемых как a, b, c и d. Клинически наиболее значимыми являются a-волна, представляющая собой негативное отклонение, генерируемое в основном фоторецепторами (палочками и колбочками), и b-волна – позитивное отклонение, отражающее активность биполярных клеток и клеток Мюллера [2].

    Количественный анализ электроретинограммы включает оценку амплитуды и латентности (пикового времени) регистрируемых волн. Амплитуда a-волны определяется как разница потенциалов между базовой линией и отрицательным пиком a-волны, в то время как амплитуда b-волны измеряется от отрицательного пика a-волны до положительного пика b-волны [3]. Латентность (пиковое время) электроретинографической волны представляет собой временной интервал от момента световой стимуляции до достижения максимальной амплитуды данной волны. Кроме основных компонентов ЭРГ, выделяют дополнительные волны, характеризующие изменение суммарной биоэлектрической активности сетчатки, связанные с условиями адаптации или длительностью стимула. Однако в настоящее время они не получили широкого распространения в клинической практике.

    Международным обществом клинических электрофизиологов зрения (ISCEV) в 1989 г. были опубликованы стандарты для систематизации проведения ЭРГ. Последнее обновление вышло в 2015 г. Стандарты определяют минимальные протоколы для проведения ЭРГ, записи и отчетности, чтобы обеспечить их распознавание и сравнение из разных лабораторий по всему миру. Стандартизация также позволяет проводить прямые сравнения с высококачественными устаревшими данными для клинического мониторинга и исследовательских целей.

    Ниже приведен актуальный стандарт проведения ЭРГ:

    • адаптированная к темноте 0,01 ЭРГ (палочковый ответ на биполярные клетки)

    • адаптированная к темноте 3-ЭРГ (комбинированные ответы фоторецепторов и биполярных клеток)

    • адаптированная к темноте 10-ЭРГ (комбинированный ответ с усиленными зубцами а, отражающими функцию фоторецепторов)

    • адаптированные к темноте колебательные потенциалы (ответы преимущественно амакриновых клеток)

    • светоадаптированная 3-ЭРГ (ответы системы колбочек; волны a возникают от фоторецепторов колбочек и небиполярных клеток колбочек; волна b исходит от биполярных клеток On- и Off-колбочек)

    • адаптированная к свету мерцающая ЭРГ с частотой 30 Гц [4, 5].

    В клинической практике выделяют четыре основных вида ЭРГ:

    – супернормальная ЭРГ – характеризуется повышенной амплитудой a- и b-волн, что может быть связано с воспалительными процессами, интоксикацией, гипоксией или метаболическими нарушениями;

    – субнормальная ЭРГ – отмечается снижение амплитуд a- и b-волн, что наблюдается при дистрофических изменениях сетчатки и сосудистых оболочек, хронических сосудистых заболеваниях сетчатки, отслойке сетчатки и тяжелой миопии;

    – негативная ЭРГ – характеризуется увеличением или сохранением амплитуды a-волн при снижении амплитуды b-волн, что приводит к изменению их соотношения.

    Данная форма может быть связана с острыми сосудистыми заболеваниями глаза и изменениями в кровоснабжении внутренних слоев сетчатки;

    – нерегистрируемая ЭРГ – в случае необратимых изменений в сетчатке электрическая активность не фиксируется. Это может иметь место при развитии металлоза или тотальной отслойке сетчатки. Отдельным случа ем является пигментный ретинит, для некоторых форм которого отсутствие регистрации ЭРГ является патогномоничным признаком заболевания [1].

    Выделяют три основных типа ЭРГ: со вспышкой в полном поле (ffERG), паттерн ЭРГ (PERG), мультифокальная ЭРГ (mfERG). Отдельно можно выделить локальную ЭРГ, при котором используется специальный электрод-присоска со встроенными светодиодами, которые позволяют менять спектральный состав световых стимулов.

    ЭРГ полного поля (общая) регистрирует суммарную реакцию всей сетчатки. Пациентов тестируют в условиях адаптации к темноте с использованием тусклых и ярких вспышек для регистрации скотопических реакций и в условиях адаптации к свету с использованием ярких вспышек и мерцающих стимулов с частотой 30 Гц для регистрации фотопических реакций [6]. Этот тип ЭРГ применяется для исследования тотальных изменений сетчатки.

    Он наиболее информативен для диагностики колбочковой дистрофии и колбочко-палочковой дистрофии, сосудистых заболеваний сетчатки (окклюзия центральной артерии/вены сетчатки).

    Одним из недостатков общей ЭРГ является ее слабая чувствительность к локальному нарушению функций [7]. Для компенсации этого недостатка была разработана методика регистрации локальной ЭРГ, а впоследствии, и мультифокальной ЭРГ.

    Локальная ЭРГ или макулярная хроматическая ЭРГ позволяет регистрировать ответ центральной области сетчатки размером в 15 угловых градусов. Преимуществом макулярной ЭРГ является быстрое проведение исследования и возможность регистрации при отсутствии фиксации взора. Чаще всего метод применяется для дифференциальной диагностики заболеваний макулярной области с заболеваниями зрительного нерва и зрительных путей различной этиологии.

    Мультифокальная ЭРГ позволяет оценить функции сетчатки в предварительно заданной области. Площадь сетчатки делится на гексагоны, число которых определяется программно и может быть различным – от 32 до 128. Исследуется примерно 30 центральных градусов.

    Форма волны mfERG включает начальное отрицательное отклонение (N1), за которым следует положительное отклонение (P1) и второе отрицательное отклонение (N2). Волна N1 соответствует активности фоторецепторных клеток колбочки. Этот волновой компонент в значительной степени измеряет функцию наружных слоев сетчатки. Волна P1 – это положительное отклонение, следующее N1 представляет деполяризацию внутренних клеток Мюллера сетчатки, биполярных клеток и амакриновых клеток. Мультифокальная ЭРГ выявляет очаговый дефицит зрительных функций у пациентов, в частности, при макулярной дистрофии [8].

    В режиме паттерн ЭРГ стимул представляет собой чередующийся шахматный рисунок, который вызывает электрические реакции ганглиозных клеток. Паттерн ЭРГ может служить специфическим тестом для распознавания ранней глаукомы и ишемической оптической нейропатии [9]. При невысокой скорости реверса обращаемого шахматного паттерна, паттерн ЭРГ в норме имеет вид ответа, состоящего из следующих компонентов N35, P50, N95. Ключевыми компонентами для оценки функции ганглиозных клеток являются компоненты P50 и N95, с помощью которых анализируется амплитуда комплекса и пиковое время его компонентов.

    ЭРГ является особенно ценным методом для диагностики НДС, представляющих собой обширную группу фенотипически и генетически гетерогенных заболеваний, характеризующихся прогрессирующим нарушением зрительных функций, приводящим в конечном итоге к слепоте. В связи с генетической гетерогенностью НДС, мутации в одном гене могут приводить к различным фенотипическим проявлениям, в то время как сходные фенотипы могут быть обусловлены мутациями в различных генах. ЭРГ, позволяющая оценить функциональное состояние различных слоев сетчатки, играет ключевую роль в дифференциальной диагностике и ранней идентификации НДС.

    В соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), широко применяемой в офтальмологии, выделяют следующие основные категории НДС: пигментный ретинит, врожденный амавроз Лебера, болезнь Штаргардта, вителлиформные макулодистрофии (бестрофинопатии, в том числе болезнь Беста, колбочковая дистрофия и колбочко-палочковая дистрофия). Трудность диагностики этих дистрофий связана с разнообразием клинических проявлений и сходством клинической картины, поэтому, наряду с клинической оценкой состояния сетчатки, необходимо учитывать также жалобы пациента, наследственный анамнез и результаты комплекса функциональных исследований.

    Пигментный ретинит (ПР) представляет собой группу дегенеративных заболеваний сетчатки, характеризующихся мутациями в генах, влияющих на функцию пигментного эпителия сетчатки и затрагивающих непосредственно фоторецепторы. Симптомокомплекс включает плохое ночное зрение (никталопия) и сужение периферического поля зрения. Сужение поля зрения прогрессирует с последующим ухудшением центрального зрения на поздних стадиях заболевания. При офтальмоскопии наблюдается классическая триада, которая включает периферические отложения костных телец на глазном дне, истончение кровеносных сосудов (иногда их склероза) и бледность диска зрительного нерва. Пигментация обычно развивается на средних стадиях заболевания, начиная со средней периферии, и перемещается к макуле по мере прогрессирования заболевания [10, 11].

    На ранних стадиях ПР ЭРГ может быть субнормальной, при этом латентность будет увеличена или нормальна, или вовсе не будет регистрироваться [12]. Для диагностики чаще проводят ЭРГ полного поля и мультифокальную [13]. При этом наблюдаются угасание реакции на синюю вспышку, увеличение неявного времени как скотопического, так и фотопического пика b-волны. Осцилляторные потенциалы чаще всего не регистрируются [7].

    Врожденный амавроз Лебера (ВАЛ) представляет собой генетически гетерогенную группу наследственных заболеваний сетчатки, характеризующихся ранним началом (с рождения или в младенческом возрасте) и первичным поражением палочковых фоторецепторов, что приводит к выраженной потере зрения. При этом могут наблюдаться отсутствие/вялость зрачковых рефлексов, гиперметропия, кератоконус, кератоглобус, нистагм, косоглазие, катаракта, характерный симптом при этом заболевании – окулопальцевый синдром (симптом Франческетти). В течение первого года жизни глазное дно остается в норме, в возрасте 2–3 лет наблюдаются побледнение диска зрительного нерва, ангиоспазм центрального сосудистого пучка, гранулярные пигментные образования, диспигментация по типу «соль с перцем» или «мраморное глазное дно» [14]. При ВАЛ электроретинограмма, как правило, демонстрирует нерегистрируемые или значительно сниженные амплитуды как скотопических, так и фотопических ответов. Для постановки диагноза ВАЛ обычно достаточно проведения электроретинографии полного поля [13].

    Болезнь Штаргардта представляет собой наследственную макулярную дистрофию, характеризующуюся дегенеративными изменениями макулярной области сетчатки и приводящую к прогрессирующей потере центрального зрения. Манифестация заболевания обычно происходит в детском или юношеском возрасте и сопровождается такими симптомами, как центральные скотомы, нарушения цветового зрения и снижение контрастной чувствительности. Прогрессирование болезни Штаргардта может привести к значительному ухудшению зрения, вплоть до полной потери центрального зрения [14]. Глазное дно имеет вид «бычьего глаза» или чешуйчато-бронзового цвета с желтоватыми крапинками или без них (желтое пятно на глазном дне). Флуоресцентная ангиография позволяет визуализировать потемнение хориоидеи примерно в 80% случаев. При аутофлуоресценции глазного дна более новоявленные пятна кажутся гипераутофлуоресцентными; старые пятна со временем становятся все более гипоаутофлуоресцентными [15]. Целесообразнее использовать мультифокальную ЭРГ для диагностики данного заболевания. При болезни Штаргардта электроретинография выявляет снижение или отсутствие ответа в центральной макулярной области сетчатки, при этом сохраняются нормальные амплитуды и латентности биоэлектрических ответов в периферических областях сетчатки. В поздних стадиях заболевания отмечается отсутствие ответа в макулярной зоне в пределах 10° от центра, а также снижение амплитуды ответов в парацентральных областях сетчатки с одновременным удлинением латентности N1- и P1- компонентов в этих зонах [7, 16]. Болезнь Беста – одна из форм двусторонней центральной (макулярной) пигментной абиотрофии сетчатки, приводящая к дистрофии фоторецепторов желтого пятна и значительному ухудшению зрения [17]. Возникает заболевание в результате полного отсутствия функционального белка бестрофина-1 из-за двух мутаций BEST1, по одной на каждой из хромосом [18]. Первоначально течение заболевания проходит бессимптомно, со временем снижается острота зрения, возникает центральная скотома, при этом цветовосприятие длительное время остается нормальным. На начальных стадиях заболевания изменения на глазном дне минимальны, характерно скопление желтоватого материала («яичный желток») в центральной части макулы, который располагается на внешней поверхности сетчатки. Поздние стадии характеризуются крупными поражениями с прояснением желтоватого материала в центре и отложением аутофлуоресцентного субретинального материала на внешних границах поражения. В любой стадии заболевания у пациентов могут возникать субретинальные кровоизлияния [19]. ЭРГ полного поля в пределах нормы регистрируют на всех стадиях. Мультифокальные макулярные ЭРГ слегка или умеренно снижены. Но стоит заметить, что наиболее информативным методом для диагностики этого заболевания является электроокулография.

    Колбочковая дистрофия представляет собой наследственное заболевание сетчатки, характеризующееся преимущественным поражением колбочковых фоторецепторов, что приводит к ухудшению центрального поля зрения и снижению остроты зрения [19]. При колбочковой дистрофии дегенерация колбочковых фоторецепторов обычно предшествует дегенерации палочковых фоторецепторов. Однако в ряде случаев наблюдается одновременное поражение колбочек и палочек, что приводит как к снижению остроты зрения, так и к нарушению ночного зрения (никталопии) [20]. Одним из ранних проявлений дисфункции колбочкового аппарата является снижение цветовой чувствительности, которое может наблюдаться даже при относительно высокой остроте зрения. Большинство симптомов возникают в детстве или подростковом возрасте [21]. Изменения на глазном дне могут быть различными: на ранних стадиях – точечная пигментация с диффузной пигментной зернистостью, позднее – атрофия пигментного эпителия сетчатки в виде «бычьего глаза». В тяжелых случаях может быть округлая четко очерненная зона центральной атрофии.

    Для диагностики чаще используют ЭРГ полного поля [19]. На ЭРГ волна bx обычно отсутствует. Кроме того, функция колбочек количественно оценивается по фотопической одиночной белой вспышке и мерцанию 30 Гц, которые ослаблены до степени выраженности дистрофии колбочек. При этом регистрируются медленные палочковые b-волны [2].

    Заключение

    Применение комплекса различных видов ЭРГ позволяет всесторонне оценить глубину и распространенность патологических изменений сетчатки, сопровождающихся нарушением электрогенеза и проводимости зрительных импульсов, а также осуществлять мониторинг прогрессирования заболеваний и прогнозировать их течение. ЭРГ играет ключевую роль в диагностике дистрофий сетчатки, особенно на ранних стадиях, когда клинические проявления минимальны или отсутствуют.

    Информация об авторах

    Казакбаева Гюлли Мухаррамовна – к.м.н., зав. отделением офтальмологической и медицинской эпидемиологии, Уфимский НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, gyulli. kazakbaeva@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-0569-1264

    Мустафина Гульшат Радиковна – врач-офтальмолог 2 микрохирургического отделения, Уфимский НИИ ГБ ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, gmustafina97@gmail.com, https://orcid.org/0009-0005-1505-8760

    Суркова Валентина Константиновна – д.м.н., профессор, старший научный сотрудник отделения хирургии роговицы и хрусталика, Уфимский НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, ufaeyenauka@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-4964-263X

    Гарипова Елена Маратовна – зав. отделением функциональной диагностики Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, egaripova74@yandex.ru

    Information about the authors

    Gyulli M. Kazakbaeva – Candidate of Medical Sciences, Head of the Department of Ophthalmological and Medical Epidemiology, Ufa Eye Research Institute, gyulli.kazakbaeva@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-0569-1264

    Gulshat R. Mustafina – ophthalmologist, Ufa Eye Research Institute, gmustafina97@gmail.com, https://orcid.org/0009-0005-1505-8760

    Valentina K. Surkova – Doctor of Medical Sciences, Professor, Senior Researcher of Corneal and Lens Surgery Department, Ufa Eye Research Institute, ufaeyenauka@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-4964-263X

    Elena M. Garipova – Head of the Department of Functional Diagnostics, Ufa Eye Research Institute, egaripova74@yandex.ru

    Вклад авторов:

    Казакбаева Г.М. – концепция и дизайн исследования, написание текста, редактирование.

    Мустафина Г.Р. – сбор данных, написание текста, редактирование.

    Суркова В.К. – научное консультирование, редактирование текста.

    Гарипова Е.М. – научное консультирование, редактирование текста.

    Аuthor’s сontribution:

    Kazakbaeva G.M. – concept and design of the study, text writing, editing.

    Mustafina G.R. – data collection, text writing, editing.

    Surkova V.K. – scientific consulting, editing.

    Garipova E.M. – scientific consulting, editing.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Financial transparency: Аuthors have no financial interest in the submitted materials or methods.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Conflict of interest: None.

    Поступила 24.02.2025

    Переработана: 03.03.2025

    Принята к печати: 04.03.2025

    Originally received: 24.02.2025

    Final revision: 03.03.2025

    Accepted: 04.03.2025