Таблица 1 Анализ частоты встречаемости интра- и неонатальных факторов риска развития РН у близнецов
Таблица 2 Сравнительный анализ частоты встречаемости факторов риска в зависимости от типа зачатия
Общеизвестно, что развитие и течение РН определяет множество факторов риска. К числу доказанных и наиболее важных относятся гестационный возраст и вес ребенка при рождении, а также соматическая отягощенность младенцев [3-5, 7, 8, 12, 16]. В то же время значимость целого ряда факторов остаётся дискутабельной. К таким относятся многоплодие и ассоциированные с ним характеристики: очередность рождения, тип плацентации и метод зачатия. Кроме этого, немалый интерес представляет роль наследственности, влияние которой всё активнее обсуждается в последнее десятилетие.
Цель
Выявить значимые факторы риска развития «пороговой» ретинопатии недоношенных у детей, рожденных от многоплодной беременности.
Материал и методы
Работа основана на ретроспективном анализе историй болезни недоношенных детей с ГВ при рождении ≤34 нед. и весом ≤2000 гр., находившихся на выхаживании в отделении патологии новорожденных ГБУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница». Группу исследования (ИГ) составили 174 ребенка, рожденных от многоплодной беременности (средний гестационный возраст 31,2±2,4 нед., средний вес 1636±384 гр.), группу контроля (КГ) – 130 детей от одноплодной беременности (средний ГВ 30,9±2,3 нед., средний вес 1591,6±424,3 гр.), группы сопоставимы по среднему ГВ и весу при рождении (р>0,05). Офтальмологическое обследование осуществлялось в сроки, установленные общепринятыми рекомендациями, на широкопольной педиатрической ретинальной камере RetCam II. С учетом заболеваемости и тяжести течения РН анализировались значимость очередности рождения (первый, второй), типа зачатия (естественная беременность и беременность в результате экстракорпорального оплодотворения) и плацентации (моно- и бихориальная). Кроме этого, оценивалась частота встречаемости наиболее значимых патологических состояний интра- и неонатального периода: интранатальная асфиксии тяжелой степени, ИВЛ более 7 дней, общая кислородотерапия более 21 дня, внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) III-IV степени, гемодинамически значимые пороки сердца, неонатальный сепсис, ранняя анемия недоношенных (гемоглобин <100 г/л), переливание компонентов крови, гипербилирубинемия, бронхолегочная дисплазия (БЛД).
Статистическая обработка осуществлялась с использованием многофункционального непараметрического критерия Фишера – сравнения процентных долей. Достоверность различий в группах сравнения считалась значимой при р<0,05. Для факторов риска, которые имели статистическую значимость при сравнительном анализе, рассчитывалось отношение шансов – Odds Ratio (ОR). При ОR=1 причинно-следственные связи изучаемого фактора и РН отсутствовали, при ОR>1 имелся повышенный риск возникновения болезни из-за воздействия данного фактора, ОR<1 указывал на возможность наличия защитных свойств у изучаемого фактора. Для выявления наследственной обусловленности заболевания применен близнецовый метод исследования с расчетом конкордантности пар близнецов и коэффициента наследуемости по формуле Хольцингера: Н=(КМБ - КДБ)/(100 - КДБ).
Результаты
Сравнительный анализ частоты встречаемости активных стадий РН у детей, рожденных от многоплодной и одноплодной беременности, не выявил статистически значимых различий (36,9 и 39,7% соответственно, р>0,05). Однако установлено, что близнецы имели повышенную частоту развития пороговых стадий в сравнении с детьми контрольной группы (35,0 и 24,4% соответственно, р<0,05), а также задней агрессивной формы заболевания (5,2 и 2,3% соответственно, р<0,05).
Оценка степени недоношенности и соматической отягощенности младенцев, рожденных от многоплодной беременности, с учетом наличия и течения РН представлена в табл. 1.
Согласно данным, представленным в табл. 1, близнецы с РН были более незрелыми, у них достоверно чаще встречались такие состояния, как интранатальная тяжелая асфиксия, длительность ИВЛ более 7 дней и кислородотерапии более 21 дня, бронхолегочная дисплазия, ранняя анемия недоношенных, переливание компонентов крови. У младенцев с «пороговыми» стадиями заболеваний увеличивалась частота встречаемости бронхолегочной дисплазии, ранней анемии и переливания компонентов крови (p<0,05). В свою очередь гипербилирубинемия у детей с РН диагностировалась в 2 раза реже в сравнении со здоровыми младенцами. Частота встречаемости изучаемых факторов риска у детей, рожденных от многоплодной и одноплодной беременности, не имела статистически значимых различий.
Очередность рождения не влияла на частоту развития РН в целом (34,7 и 34,7% соответственно), однако у младенцев, родившихся вторыми, чаще встречались «пороговые» стадии заболевания (6,9 и 19,4% соответственно, р<0,05). Важно отметить, что младенцы были сопоставимы по весу при рождении (средний вес у первых из двойни 1709±393 гр., средний вес у вторых из двойни 1721±404 гр., р>0,05), при этом близнецы, рожденные вторыми, достоверно чаще нуждались в длительной ИВЛ (более 7 дней) в сравнении с первыми (26,4 и 11,1% соответственно, р<0,05).
При многоплодной беременности одним из существенных аспектов, определяющих её течение и исход, является тип плацентации, наиболее неблагоприятным является монохориальный тип, который чаще всего не обеспечивает должного фетоплацентарного кровообращения и физического развития плодов [10]. Проведенный нами сравнительный анализ частоты развития РН в целом, а также тяжелых стадий заболевания в зависимости от плацентации не выявил каких-либо значимых статистических различий.
В нашей группе исследования 20,7% детей родились в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Для анализа влияния типа зачатия в исследуемой группе сформировано две подгруппы: подгруппа 1 – 138 детей от многоплодной беременности, зачатой естественным путем; подгруппа 2 – 36 детей от многоплодной беременности после ЭКО (18 пар – 10 двоен, 8 троен). Установлено, что у 58,3% детей, рожденных после ЭКО, диагностировались признаки РН, в свою очередь у близнецов от естественного зачатия заболевание выявлено в 34,9% случаев (р<0,05). Дальнейший анализ структуры РН в группах сравнения показал, что у недоношенных близнецов после ЭКО достоверно чаще диагностировалась РН III стадии (42,8%), задняя агрессивная РН (19,1%), а также симптом «плюс»-болезни (14,3%). В целом проведение лазеркоагуляции сетчатки в данной группе потребовалось 71,4% детей с РН, в то время как аналогичный показатель у естественно зачатых младенцев составил 31,2% (р<0,05).
Анализ соматической отягощенности детей в зависимости от типа зачатия представлен в табл. 2.
Согласно данным, представленным в табл. 2, близнецы, рожденные в результате ЭКО, оказались более незрелыми в сравнении с детьми, рожденными в результате естественной многоплодной и одноплодной беременности (р<0,05). Кроме этого у близнецов после ЭКО достоверно чаще встречались такие состояния, как интранатальная асфиксия тяжелой степени, длительность ИВЛ более 7 дней, бронхолегочная дисплазия, переливание компонентов крови.
Для количественной оценки степени влияния установленных нами значимых факторов риска при развитии «пороговой» РН у близнецов рассчитано отношение шансов (OR). Наибольшее значение имели такие общеизвестные факторы, как ГВ и вес при рождении (ОR – 12,5 и 10,8 соответственно), ранняя анемия недоношенных и переливание крови (OR 10,0 и 8,8 соответственно), продолжительность ИВЛ более 7 дней (OR=7,6), бронхолегочная дисплазия (OR=5,0), кислородотерапия более 21 дня (OR=4,2) и тяжелая интранатальная асфиксия (OR=3,1). Установлены высокая значимость ЭКО (OR=6,0) и очередность рождения (OR=3,2) в развитии «пороговых» стадий заболевания. Отношение шансов для гипербилирубинемии составило 0,3 (<1), что может свидетельствовать о протективной роли указанного критерия при развитии заболевания.
Для оценки роли наследственности применен близнецовый метод исследования. На первом этапе для всех пар близнецов была определена зиготность. Для установления зиготности учитывался тип плацентации, а также совпадение или не совпадение младенцев из двойни по полу, группе крови по системе АВО и резус-фактору. В результате монозиготность была установлена для 10 пар, дизиготность – для 20 пар близнецов. Далее рассчитана конкордантность пар, т.е. наличие схожих стадий РН у обоих близнецов в паре, выраженная в процентах. Для монозиготных пар показатель составил 60%, для дизиготных – 55%. По формуле Хольцингера рассчитан коэффициент наследуемости Н=(60%-55%)/(100-55%)=0,1. Значение Н<0,5 свидетельствует об отсутствии наследственной обусловленности в развитии признака и ведущей роли внешних факторов риска.
Обсуждение
Несмотря на то что прошло более 70-ти лет с момента первого описания и начала изучения ретинопатии недоношенных, на сегодняшний день причины, определяющее возникновение и характер течения данного заболевания, до конца не ясны. Признается многофакторная природа РН [3, 4, 7, 12, 21]. Факторы риска – условия, которые сами по себе не являются причиной болезни, но увеличивают вероятность её возникновения и прогрессирования. Сочетание нескольких факторов обладает кумулятивным эффектом. Недоношенный ребенок в силу морфофункциональной незрелости всех органов и систем зачастую имеет множество различных патологических состояний, которые в совокупности ведут к нарушению васкуляризации незрелой сетчатки. Принято выделять изменяемые (модифицируемые) и неизменяемые (немодифицируемые) факторы риска. Изменяемыми считают факторы, степень выраженности которых может быть снижена путём медикаментозных и не медикаментозных воздействий. Неизменяемые факторы риска не поддаются коррекции.
В нашем исследовании был проведен анализ значимых факторов риска развития «пороговой» ретинопатии недоношенных у детей, рожденных от многоплодной беременности. Установлено, что среди модифицируемых факторов риска интра- и неонатального периода значимыми в развитии тяжелых форм РН у близнецов являлись ранняя анемия недоношенных, переливание крови, ИВЛ более 7 дней, продолжительность общей кислородотерапии более 21 дня, бронхолегочная дисплазия, асфиксия тяжелой степени. Кроме этого повышенные риски развития пороговых стадий у близнецов, родившихся вторыми из двойни или в результате ЭКО, также объяснялись более выраженными респираторными расстройствами, незрелостью и соматической отягощенностью, что согласуется с выводами многочисленных исследований о высоких рисках различной перинатальной патологии у данного контингента детей [1, 7, 10, 14].
Концепция раннего выявления и коррекции модифицируемых факторов риска стала основой для развития понятия «профилактики в медицине». Применительно к ретинопатии недоношенных, когда известные методы лечения не всегда помогают добиваться желаемых результатов при тяжелом течении заболевания, профилактика развития болезни, основанная на раннем выявлении и коррекции известных значимых факторов риска, может сыграть ключевую роль в сохранении зрения у глубоко недоношенных младенцев. С учетом полученных данных крайне важным является проведение рациональной кислородотерапии недоношенных детей в интранатальном и раннем постнатальном периодах, своевременная коррекция патологических состояний данного периода, в первую очередь – оксидативного стресса и ранней анемии недоношенных. Важно отметить, что по результатам нашего исследования гипербилирубинемия у близнецов с РН диагностировалась значительно реже в сравнении со здоровыми детьми и оказалась протективным фактором. В свете последних данных о антиоксидантной активности билирубина [2, 11, 15], полученные результаты можно объяснить положительной ролью последнего в защите клеточных мембран от свободнорадикального повреждения в период гипероксии.
К концу ХХ в. всё чаще стали появляться мнения о наличии возможной генетической предрасположенности к возникновению РН. Сторонники данной гипотезы ссылаются на отличия в частоте возникновения заболевания у детей различных этнических групп, наличие генетически обусловленных заболеваний со сходными клиническими проявлениями, а также на результаты современных молекулярных генетических исследований. Согласно последним в ряде случаев у младенцев с тяжелым течением ретинопатии недоношенных были выявлены мутированные гены, которые идентифицируются и при наследственных витреоретинопатиях [20, 22, 23]. Полученные нами с помощью близнецового метода данные всё же свидетельствуют о ведущей роли внешних факторов риска в возникновении заболевания. Вместе с тем, идентификация генных полиморфизмов и мутаций как возможных причин развития ретинопатии с помощью методов молекулярной генетики и протеомики представляет несомненный интерес и требует дальнейшего изучения.
Выводы
1. Наиболее значимыми факторами риска в развитии «пороговых» стадий РН у близнецов являлись ранняя анемия недоношенных, переливание крови, ИВЛ более 7 дней, ЭКО, продолжительность общей кислородотерапии более 21 дня, бронхолегочная дисплазия, интранатальная асфиксия тяжелой степени, очередность рождения (второй из двойни).
2. Ретинопатия недоношенных у детей, рожденных от многоплодной беременности, характеризуется более тяжелым течением, что обусловлено воздействием установленных модифицируемых и немодифицируемых факторов риска.
3. Ведущее значение в профилактике «пороговой» РН имеет раннее выявление и коррекция значимых факторов риска.
