Фотодинамическая терапия в офтальмологии

    Вопросы изучения механизмов развития патоло гических процессов дистрофического характера роговицы глаза, разработки и внедрения новыхэффективных и безопасных способов их лечения остаются важной медико-биологической проблемой. Деструктивные поражения роговицы (передняя фиброзная оболочка) являются основными причинами истончения роговицы и снижения ее биомеханической резистентности, что сопровождается прогрессирующим ухудшением зрительных функций вплоть до слепоты [1, 3]. Как правило, данный процесс происходит у лиц молодого трудоспособного возраста, при этом часто наблюдается двустороннее поражение глаз. К числу дистрофических заболеваний относят различные формы эктазий роговицы: кератоконус, кератоглобус, пеллюцидную краевую дегенерацию и эпителиально-эндотелиальную дистрофию роговицы. Среди первичных кератэктазий в подавляющем большинстве случаев (98 %) встречается кератоконус.

    В настоящее время отмечается значимый рост корнеопатологии, сопровождающейся деструктивными изменениями в структуре коллагена роговицы, что связывают с ухудшением экологии, влиянием на человека разнообразных техногенных факторов, ростом травм и воспалительных поражений глаза, растущей популярностью эксимерлазерных рефракционных операций, интенсификацией глазной хирургии и развитием отсроченных вторичных послеоперационных осложнений, а также совершенствованием методов диагностики и выявления заболевания, в том числе на субклинической стадии. По данным разных авторов, распространенность дистрофических заболеваний роговицы, в частности, кератоконуса, варьирует в широких пределах в зависимости от региона земного шара и этнической принадлежности популяции от 0,3 до 2300 человек на 100 тыс. населения [1, 2].

    Важно отметить, что роговица человека представляет собой уникальную тканевую структуру, состоящую преимущественно из специфичного коллагена, исключительной особенностью которого является прозрачность. Это обстоятельство, в свою очередь, обеспечивает физиологическое светопроведение и светопреломление за счет стабильных опорных свойств оптической оболочки. Поэтому различные способы лечения заболеваний роговицы и коррекции рефракционных аномалий требуют деликатного подхода. В 2000-х гг. были предложены разные способы лечения кератэктазий в зависимости от стадии заболевания: на ранней стадии — коррекция жесткими газопроницаемыми контактными линзами, на более поздних — проведение хирургических вмешательств (имплантация факичных интраокулярных линз, интрастромальных колец и сегментов; ламеллярная и сквозная кератопластика). Следует отметить, что любое оперативное лечение всегда травматично, возможны осложнения, а главное, не останавливают развитие кератэктазии, способствуя лишь некоторому замедлению ее прогрессирования и, как правило, незначительному улучшению зрения [3].

    По этой причине уже более трех десятилетий наиболее авторитетные специалисты по всему миру сосредоточены на поиске новых оригинальных методик лечения заболеваний роговой и склеральной оболочек. Научные исследования ученых Уфимского НИИ глазных болезней (Уф НИИ ГБ) во главе с проф. М.М. Бикбовым в данном направлении имеют успешное развитие и значимые результаты.

    Стремительный прогресс медицины и биологии в современных условиях обусловлен, в частности, крупными достижениями в области изучения фотодинамических эффектов и их влияния на живые биологические объекты. Целенаправленное воздействие на организм человека света и фотосенсибилизирующего вещества в сочетании с молекулярным кислородом привело к формированию целой медицинской отрасли — фотодинамической терапии.

    Один из терминов, описывающих контакт живого организма с источниками естественного или искусственного освещения — фотосенсибилизация. Это явление повышения чувствительности организма к воздействию ультрафиолетового (УФ) или видимого излучений стало основополагающим аспектом в фотобиологии. Важным фактором фотохимической реакции являются фотосенсибилизаторы — вещества, способствующие росту чувствительности тканей организма к действию света заданной длины волны. Еще один компонент фотохимического взаимодействия — кислород, всегда присутствующий в живых организмах. В результате фотосенсибилизатор переносит энергию света на кислород, благодаря чему последний переходит в «возбужденное» синглетное состояние, опосредуя взаимодействия с субстратом.

    Принято считать, что современный научный и экспериментальный подход к изучению фотосенсибилизации был заложен с момента опубликования работы Oskar Raab в стенах Мюнхенского университета в 1900 году [4].

    Позже, в 1904 году профессором Herman von Tappeiner введен термин «фотодинамическое действие» для описания специфической фотохимической реакции, которая приводила к гибели биологических объектов в присутствии света, кислорода и красителя (фотосенсибилизатора), поглощающего световое излучение [5]. Фототерапия получила признание благодаря трудам датского ученого и физиотерапевта Niels Finsen, которые в 1903 году были отмечены Нобелевской премией в области физиологии и медицины. Он применял УФ излучение солнца и искусственных источников (дуговых ламп Финзена) для лечения туберкулезной волчанки, а красный свет — при рубцовых поражениях кожных покровов и для ускорения заживления ран. N. Finsen основал и возглавил «Medical Light Institute» в Копенгагене, который проводил исследования в области фотобиологии и фотомедицины [6]. В 1968 году Christopher Foote опубликовал свои первые работы о механизмах фотосенсибилизированного окисления, играющих важное значение в биологических системах [7].

    В настоящее время фотодинамическая терапия, базирующаяся на эффекте фотосенсибилизации, используется для ослабления синдромов некоторых кожных заболеваний в дерматологии, стоматологии, лечении широкого спектра злокачественных новообразований в онкологической практике. В офтальмологии фототерапия применяется в лечении экссудативных форм возрастной дегенерации макулы.

    Воздействие света или УФ излучения на организм человека может быть связано с эффектом фотополимеризации. Ультрафиолетовые лучи, обладающие наибольшим запасом энергии по сравнению с видимыми и инфракрасными лучами, способны инициировать в присутствии фотосенсибилизатора (ФС) межмолекулярные взаимодействия и сшивки посредством образования активных форм кислорода (АФК). Образующиеся при этом радикалы кислорода становятся инициаторами полимеризации. Для повышения эффективности этого процесса используют различные ФС, к числу которых относится и рибофлавин (витамин В2). Рибофлавин и его производные флавинмононуклеотид (ФМН) и флавинадениндинуклеотид (ФАД) входят в качестве коферментов в состав большого числа основных окислительно-восстановительных ферментов, участвующих в многочисленных биологических процессах и играющих, таким образом, важную роль в поддержании здоровья человека. Поэтому рибофлавин, имеющий физиологическое сродство с человеческим организмом, более всего подходит для безопасной фотосенсибилизации тканей, в частности, при проведении УФ кросслинкинга роговицы.

    Первые работы, посвященные УФ кросслинкингу (сшиванию) в офтальмологии, появились в конце 80-х годов ХХ столетия. В 1988 году S. Zigman вместе со своими с коллегами обнаружил сшивание растворимых белков хрусталика при облучении УФ светом длиной волны 365 нм [8]. При этом хромофоры с низкой молекулярной массой, присутствующие в хрусталике, играли роль фотосенсибилизаторов и усиливали сшивки между белками [9]. Примерно в это же время (1994) Yoji Kato с соавт. была описана рибофлавин-сенсибилизированная фотодинамическая модификация коллагена под воздействием ультрафиолета диапазона А [10]. E. Spoerl с коллегами продемонстрировали увеличение жесткости роговицы в эксперименте при воздействии на нее различных способов облучения: УФ света длиной волны 254 нм, ультрафиолета 365 нм с рибофлавином и даже синего света (436 нм) [11, 12]. В 1999 году исследования, проводимые в Дрезденском университете, позволили определить оптимальное соотношение: УФ доза / биомеханический отклик роговицы. Так был предложен безопасный для интраокулярных тканей флюенс УФ воздействия (365 нм) — 5,4 Дж/см2, который достигался за счет применения мощности 2 мВт/см2 в течение 45 минут [13]. В 2003 году с момента опубликования профессором Gregor Wollensak и его коллегами — профессорами Eberhard Spoerl и Theo Seiler результатов лечения кератоконуса началось клиническое применение УФ кросслинкинга роговицы [14].

    Примерно в это же время творческий коллектив ученых и врачей Уфимского НИИ глазных болезней под руководством профессора М.М. Бикбова, занимающийся изучением патологии роговицы и способов ее лечения, после многочисленных экспериментальных исследований применил метод УФ кросслинкинга в клинике, а в последующем значительно приумножил возможности уникальной технологии молекулярно-энергетического воздействия на ткани глаза [15].

    Все методики УФ кросслинкинга, апробированные в Уф НИИ ГБ, были предварительно протестированы в лабораторных условиях. Этому предшествовала разработка адекватных экспериментальных моделей УФ кросслинкинга роговицы у животных (кролики, крысы, свиньи) с возможностью экстраполяции результатов офтальмопатофизиологических наблюдений на параметры глаза человека [16]. В 2005–2006 гг. зарубежный и отечественный рынок медицинских изделий для УФ кросслинкинга роговицы был в стадии становления, поэтому для создания собственного аппарата для УФ облучения (УФО) роговицы был максимально использован научно-технический потенциал института и сделан упор на свои достижения в области лечения кератэктазий.

    Группой ученых Уф НИИ ГБ была проведена тщательная детализация теоретической основы метода перекрестного кросслинкинга, выполнена серия экспериментальных исследований, разработано первое устройство для УФО роговицы и осуществлено патентование нового способа лечения кератэктазий.

    В 2006 году в Уф НИИ ГБ успешно проведена первая в Российской Федерации хирургическая операция ультрафиолетового кросслинкинга коллагена роговицы по поводу кератоконуса в соответствии с параметрами стандартного клинического протокола.

    В 2009 году специалистами Уф НИИ ГБ официально зарегистрирован первый отечественный аппарат для УФ облучения роговицы глаза «УФалинк», начато его серийное производство и реализация (рис. 1). К настоящему времени офтальмологическими клиниками России, ближнего и дальнего зарубежья приобретено более 150 таких приборов.

    С 2006 года в Уф НИИ ГБ проведены исследования по созданию оригинальных фотосенсибилизаторов на основе рибофлавина для УФ кросслинкинга роговицы.

    В 2010 году получено регистрационное удостоверение Росздравнадзора на созданный в институте протектор роговицы «Декстралинк» — новый препарат для проведения УФ кросслинкинга роговицы (рис. 2). Многолетнее применение препарата в практической медицине отмечено только положительными отзывами специалистов. В настоящее время «Декстралинк» применяется более, чем в 120 офтальмологических учреждениях России, востребован в глазных клиниках многих стран.

    На протяжении более чем 15-летнего периода в институте проводился комплекс научных исследований фундаментального и прикладного характера, посвященных изучению заболеваний роговой оболочки глаза, внедрению новых способов коррекции патологических процессов органа зрения на основе применения технологии УФ кросслинкинга роговицы. Предложены и внедрены в офтальмологическую практику оригинальные клинические протоколы кросслинкинга роговичного коллагена (стандартный, трансэпителиальный, акселерированный, импульсный, форсированный, кросслинкинг экстремально тонких роговиц, кросслинкинг у детей) для лечения кератэктазий, эндотелиально-эпителиальной дистрофии, а также в сочетании с имплантацией интрастромальных колец или сегментов, кератопластикой. Разработаны новые медицинские изделия для УФ кросслинкинга роговицы («УФалинк», «УФалинк импульс» и «УФалинк Квант», устройство для ионофореза роговицы «ИОН», измеритель мощности УФ излучения «УФ-тестер», фотосенсибилизатор «Декстралинк») (рис. 3) [17]. Были значительно преумножены возможности технологии УФ кросслинкинга, позволяющие выполнять молекулярно-энергетическое воздействие не только на ткани роговицы, но и склеры, изолированные алло-, ксенотрансплантаты.

    Протектор роговицы «Декстралинк», Устройство офтальмологическое «УФалинк» удостоены званий «Лучшие товары Башкортостана», «100 лучших товаров России» и многочисленных наград на международных российских и зарубежных выставках и конкурсах (2010, 2011, 2022).

    На основании многолетних исследований научным коллективом Уф НИИ ГБ, успешно работающим в области диагностики и лечения заболеваний роговицы, была сформулирована концепция патогенетического воздействия ультрафиолетового кросслинкинга роговицы на структуры глаза [18].

    В 2022 году за создание и внедрение нового направления в науке и медицине «Технологии молекулярно-энергетической хирургии и медицинских изделий для ультрафиолетового кросслинкинга тканей глаза» достижения научной школы под руководством проф. М.М. Бикбова были отмечены Государственной премией Республики Башкортостан в области науки и техники. УФ кросслинкинг роговицы позволяет результативно воздействовать на патогенетические механизмы развития болезни, стабилизировать прогрессирующий патологический процесс, сохранить зрительные функции. Наряду с совершенствованием технологических возможностей УФ кросслинкинга расширяются сферы применения и спектр показаний к проведению данной процедуры, что связано с ее очевидной простотой, низкой себестоимостью, малой инвазивностью, сочетающейся с высокой эффективностью. В Уфимском НИИ глазных болезней продолжаются активные поиски новых потенциальных возможностей использования этой методики, открываются дополнительные перспективы приложения принципов УФ кросслинкинга биологических тканей в различных сферах медицины, молекулярной биологии и биотехнологии.

    Информация об авторах

    Азат Рашидович Халимов — д.б.н., заведующий научно-инновационным отделением Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, azrakhal@yandex.ru, https:// orcid/0000-0001-7470-73330;

    Валентина Константиновна Суркова — д.м.н., профессор, старший научный сотрудник отделения хирургии роговицы и хрусталика Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, ufaeyenauka@mail.ru, https://orcid/0000-0003-4964-263X;

    Усубов Эмин Логман оглы — к.м.н., заведующий отделением хирургии роговицы и хрусталика Уфимского НИИ глазных болезней ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России, emines.us@inbox.ru, https:// orcid/0000-0002-1008-1516.

    Information about the authors

    Azat R. Khalimov — Doctor of biological Sciences, Head of Scientific and innovation department, Ufa Eye Research Institute of Bashkir State Medical University, azrakhal@yandex.ru, https://orcid/0000-0001-7470-73330;

    Valentina K. Surkova — PhD, professor. Senior Researcher, corneal and lens surgery department, Ufa Eye Research Institute of Bashkir State Medical University, ufaeyenauka@mail.ru, https://orcid /0000-0003- 4964-263X;

    Emin L. Usubov — Candidate of medical Sciences, Head of corneal and lens surgery department, Ufa Eye Research Institute of Bashkir State Medical University, emines.us@inbox.ru, https://orcid/0000-0002-1008-1516.

    Вклад авторов в работу:

    А.Р. Халимов — вклад в концепцию и дизайн работы, написание, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации;

    В.К. Суркова — вклад в концепцию работы, написание, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации;

    Э.Л. Усубов — вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование.

    Authors’ contribution:

    A.R. Khalimov — contribution to the concept and design of the work, writing, editing, final approval of the version to be published;

    V.K. Surkova — contribution to the concept of the work, writing, editing, final approval of the version to be published;

    E.L. Usubov — contribution to the concept and design of the work, editing.

    Финансирование: авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Конфликт интересов: отсутствует.

    Financial transparency: аuthors have no financial interest in the submitted materials or methods.

    Conflict of interest: none.

    Поступила: 22.11.2022

    Переработана: 01.12.2022

    Принята к печати: 05.12.2022

    Originally received: 22.11.2022

    Final revision: 01.12.2022

    Accepted: 05.12.2022