Функциональные результаты у пациентов с увеальной меланомой, пролеченных методом стереотаксической радиохирургии «Гамма-Нож», по данным 13-летнего опыта

    Актуальность

    Увеальная меланома (УМ) — злокачественная опухоль сосудистой оболочки глаза, являющаяся жизнеугрожащим заболеванием без своевременной диагностики и адекватного лечения. Как любая злокачественная опухоль, УМ связана с высоким риском появления отдаленных метастазов, что значительно ухудшает витальный прогноз пациентов, снижая показатели выживаемости в течение 1 и 3 лет до 21 и 3% соответственно [1].

    Важнейшей задачей лечения пациентов с УМ является не только достижение локального контроля над опухолью с сохранением глаза, но и попытка сохранения зрительных функций, в особенности у лиц молодого возраста.

    Несмотря на высокую эффективность лучевых методов лечения УМ, у подавляющего количества пациентов отмечается снижение зрительных функций, вплоть до полной потери зрения, что значительно ухудшает качество жизни [2].

    Существующая современная стратегия органосохраняющего лечения УМ, которая заключается в особой направленности не только на сохранение глаза, но и на сохранение зрительных функций даже при наличии опухоли «большого» размера, может быть реализована не только путем использования давно известных традиционных методов лечения, но и применением метода стереотаксической радиохирургии «Гамма-нож» (СРХГН) [3, 4]. СРХГН — один из вариантов органосохраняющего лечения УМ «большого» размера в тех случаях, когда невозможно применение «золотого» стандарта — брахитерапии (БТ), и при отказе пациента от проведения энуклеации. При СРХГН отмечен высокий уровень локального контроля опухоли, сохранение глазного яблока и отсутствие разницы выживаемости по сравнению с другими консервативными методами лечения [4, 5]. Однако работы, посвященные функциональным результатам после проведения СРХГН у пациентов с УМ, единичные.

    Цель

    Представить и оценить функциональные результаты у пациентов c УМ, пролеченных методом СРХГН.

    Материал и методы

    За период с 2012 по 2025 г. на базе НМИЦ нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко 100 пациентам с клинически подтвержденным диагнозом УМ проводилась СРХГН в качестве первичного метода лечения.

    Средний возраст на момент лечения составил 49 лет (13–80 лет). В 3 случаях СРХГН проведена у детей в возрасте 13, 14 и 17 лет. У большей части пациентов (82%, n=82) опухоль соответствовала стадии T3, у 6% — T4, у 9% — T2 и у 3% — T1 согласно международной классификации TNM. У 9 пациентов опухоль имела юкстапапиллярную локализацию.

    Медиана высоты опухоли составила 8,2 мм (диапазон 2,6–11,9 мм), медиана протяженности — 13,8 мм (диапазон 8,4–20,0 мм). Медиана максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) на момент лечения составила 0,3 (диапазон 0–1,2; Q1–Q3: 0,08–0,9).

    Всем пациентам перед лечением проводилось стандартное офтальмологическое исследование (визометрия, тонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия), ультразвуковое В-сканирование, а также магнитно-резонансная томография (МРТ) органов брюшной полости и компьютерная томография органов грудной клетки для выявления метастатического поражения печени и легких.

    Планирование облучения осуществлялось по разработанной схеме и включало несколько этапов: ретробульбарная анестезия и фиксация глаза, проведение МРТ-сканирования в режимах T1 3D SPGR без и с контрастом, T2 (3D FRFSE) с толщиной среза 1 мм, T1 3D SPGR FatSat с тонкими срезами. При оконтуривании мишени дополнительно включали 1,5–2,0 мм здоровых тканей от видимых по МРТ границ основания опухоли с сопоставлением с офтальмоскопической картиной. Предписанная доза облучения у 5 пациентов составила 40 Гр по 50% изодозе, у 12 — 35 Гр и у 83 — 30 Гр.

    Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Google Sheets (Google LLC), MedCalc 19.5.3 (MedCalc Software Ltd, Бельгия) и Microsoft Office Excel 2019 (Microsoft, США). В рамках описательной статистики рассчитывали минимальное (мин.) и максимальное (макс.) значения, медиану (Ме), первый и третий квартили (Q1, Q3) при отсутствии нормального распределения и среднее значение, среднее квадратическое отклонение при нормальном распределении. Нормальность распределения оценивали с помощью критериев Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка.

    Для статистического анализа влияния различных факторов на итоговое значение остроты зрения использовали метод ранговой корреляции Спирмена с оценкой силы и направления связи для количественных факторов. Для интерпретации влияния качественных факторов применяли непараметрический U-критерий Манна – Уитни для сравнения итоговой остроты зрения у пациентов с наличием или отсутствием качественного фактора. Для сравнения количественных переменных в зависимых группах использовали критерий Уилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

    Средний срок наблюдения за пациентами составил 32 мес., медиана — 22 мес., Q1–Q3: 11–42 (диапазон от 2 до 131 мес.).

    Результаты

    В данный период наблюдения было отмечено 11 случаев вторичной энуклеации (11%) и 9 случаев метастазирования опухоли (9%). Вторичная энуклеация в 5 случаях была обусловлена развитием вторичной некомпенсированной неоваскулярной глаукомы, в остальных случаях — продолженным ростом опухоли.

    Медиана МКОЗ после СРХГН составила 0,1 (диапазон 0–1,0; Q1–Q3: 0–0,3). У 63 пациентов (63%) выявлено ухудшение МКОЗ, у 11 (11%) — улучшение, у 10 (10%) пациентов итоговая МКОЗ оставалась прежней и у 5 (5%) пациентов данные в настоящий момент неизвестны. Поскольку в 11 (11%) случаях глаза были энуклеированы, то, соответственно, они не подвергались оценке функциональных результатов. В целом отмечалось статистически значимое ухудшение МКОЗ после СРХГН (p<0,0001). Медиана ухудшения МКОЗ (дельта) составила 0,2 (Q1–Q3: 0,5–0).

    Статистический анализ функциональных результатов, представленный в таблице, продемонстрировал статистически значимое влияние следующих параметров: исходная величина МКОЗ, процент редукции опухоли, дельта МКОЗ, максимальная доза облучения на фовеа, максимальная доза облучения на диск зрительного нерва (ДЗН), предписанная доза на край очага, исходная высота опухоли, расстояние от края опухоли до ДЗН, расстояние от края опухоли до фовеа. При этом наиболее сильная связь была выявлена между итоговой МКОЗ и такими факторами, как исходная МКОЗ, дельта МКОЗ, максимальная доза на ДЗН, краевая доза, расстояние от края опухоли до ДЗН и макулы.

    В то время как клинический объем мишени (CTV) (p=0,93), исходная величина протяженности очага (p=0,7), исходная высота вторичной отслойки сетчатки (p=0,4), возраст (p=0,29) и пол пациентов (p=0,39), вовлеченность цилиарного тела в опухолевый процесс (p=0,07) и наличие постлучевых осложнений (p=0,15) статистически достоверно не оказывали влияния на итоговую МКОЗ.

    Ухудшение остроты зрения у наших пациентов на разных сроках наблюдения были во многом обусловлены развитием ранних и поздних постлучевых осложнений, в частности заднекапсулярной катарактой, гемофтальмом, лучевой нейро- и ретинопатией. Однако большую часть осложнений удалось купировать проведением факоэмульсификации с имплантацией интраокулярной линзы (n=7, 7%), микроинвазивной витрэктомией (n=4, 4%), интравитреальным введением ингибиторов ангиогенеза (ранибизумаб, афлиберцепт) и дексаметазонового имплантата (n=55, 55%). Единственным некурабельным осложнением, приводящим к вторичной энуклеации, была вторичная неоваскулярная глаукома.

    Обсуждение

    На сегодняшний день в зарубежной литературе имеется достаточно публикаций по применению СРХГН при УМ со значимым количеством пациентов и большими сроками наблюдения. Однако стоит отметить, что в подобных публикациях гораздо большее внимание уделяется локальному контролю опухоли и выживаемости пациентов, нежели функциональным результатам, что, безусловно, является ожидаемым, но повышает актуальность исследования зрительных функций у пациентов, перенесших СРХГН.

    Многофакторный анализ, представленный в работе C. Gigliotti и соавт. (149 пациентов) [6], продемонстрировал, что независимыми предикторами снижения МКОЗ на 20% от исходного уровня являлись большая протяженность опухоли и доза облучения, полученная 1% от объема зрительного нерва (D1%). Полную потерю зрения авторы связывали с вышеуказанными факторами и разрывом мембраны Бруха. Кроме того, авторы предлагали снизить D1% зрительного нерва до 12–13 Гр, что, по их мнению, может привести к снижению риска полной потери зрения у пациентов. В нашем исследовании доза на зрительный нерв у всех пациентов с УМ, за исключением юкстапапиллярной локализации, составляла не более 12 Гр. При этом доза на критические структуры и расстояние от края опухоли до ДЗН и макула статистически достоверно коррелировали с итоговой МКОЗ. G. Modorati и соавт. (78 пациентов) [7] сообщают о значимой корреляционной связи между исходными и итоговыми значениями абсолютной остроты зрения (ОЗ) (p=0,0001, rho = –0,720) и относительной ОЗ (p=0,015, rho = –0,274). В дополнение авторы сообщают о связи между низкими итоговыми значениями ОЗ и развитием радиационных осложнений, в частности лучевой нейро- и ретинопатии, заднекапсулярной катаракты и неоваскулярной глаукомы. К аналогичным выводам пришли и другие исследователи — M. Cicinelli и соавт. [8], R. Dagan и соавт. [9], R.P. Joye и соавт. [10], U.Y. Guleser и соавт. [11], A.J. Mueller и соавт. [12].

    В отличие от вышеуказанных работ, мы не получили статистически значимых отличий в итоговой МКОЗ у пациентов, у которых развились постлучевые осложнения, и у тех, у кого их не было, что можно объяснить современными возможностями купирования осложнений, а снижение МКОЗ в обеих когортах пациентов обусловлено большими размерами опухоли и нередко локализацией опухоли в центральных отделах глазного дна, что даже при отсутствии осложнений закономерно приводит к снижению зрительных функций. Полученные нами данные о корреляции между итоговой МКОЗ с исходной МКОЗ являются ожидаемыми и закономерными, а больший процент снижения МКОЗ у пациентов с исходно более высокими зрительными функциями объясняется большей чувствительностью здоровых тканей к ионизирующему излучению.

    В публикации G. Langmann и соавт. (31 пациент) [13] сравнивались результаты применения СРХГН у пациентов с УМ, получавших высокую дозу (Me 52 Гр) и низкую дозу (Me 41 Гр). И хотя конкретные данные об изменении ОЗ в исследовании не представлены, сообщается, что в группе с высокой дозой облучения частота развития неоваскулярной глаукомы составила 48%, тогда как в группе с низкой дозой — 9%. В нашем исследовании предписанная краевая доза статистически значимо коррелировала с итоговой МКОЗ. Поскольку невоаскулярная глаукома может привести к значительному снижению ОЗ, уменьшение дозы облучения может способствовать получению более приемлемых функциональных результатов. В нашей работе у 5% (n=5) пациентов развилась неоваскулярная глаукома и лишь у двоих предписанная доза облучения составляла более 30 Гр

    В целом из 17 пациентов, получавших дозу более 30 Гр, у 16 отмечалось снижение МКОЗ и лишь у 1 пациента — улучшение МКОЗ.

    Еще одним статистически значимым фактором, оказывающим влияние на зрительные функции пациентов после СРХГН, является расстояние от края опухоли до критических структур (ДЗН и фовеа). Этому было получено статистически достоверное обоснование в нашем исследовании, в котором было показано, что чем больше расстояние от ДЗН и фовеа до края опухоли, тем лучшие итоговый показатель МКОЗ.

    Заключение

    СРХГН — эффективный метод лечения злокачественных опухолей «большого» размера, но может сопровождаться существенным снижением ОЗ, в том числе и из-за развития постлучевых осложнений. И хотя большую часть осложнений удается купировать, очевидна важность тщательного планирования дозиметрии и учета индивидуальных клинических факторов при проведении СРХГН.

    В целом функциональные исходы являются объяснимыми с учетом особенностей опухолей, подвергшихся облучению — «большими» размерами, юкстапапиллярной локализацией, т.е. ситуации, при традиционном подходе, требовавшие удаления глаза. При этом в 10% случаев зрительные функции до и после лечения оставались прежними, а в 11% — отмечалось их улучшение.

    Информация об авторах

    Айза Газимагомедовна Галбацова, врач-аспирант ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, galbatsova.aiza@mail.ru, https://orcid.org/0009-0008-2624-6689

    Вера Андреевна Яровая, к.м.н., врач-офтальмолог отдела офтальмоонкологии и радиологии ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, verandreevna@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8937-7450

    Андрей Владимирович Голанов, член-корр. РАН, д.м.н., профессор, зав. отделением радиохирургии и радиотерапии с дневным стационаром ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, https://orcid.org/0000-0002-0976-4547

    Валерий Валерьевич Костюченко, старший медицинский физик ООО «Центр «Гамма нож»», инженер отделения ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», https://orcid.org/0000-0002-7806-5774

    Андрей Александрович Яровой, д.м.н., зав. отделом офтальмоонкологии и радиологии ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова, Заслуженный врач Российской Федерации, yarovoyaa@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2219-7054

    Information about the authors

    Aiza G. Galbatsova, Clinical Resident of S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, galbatsova.aiza@mail.ru, https://orcid.org/0009-0008-2624-6689

    Vera A. Yarovaya, PhD in Medicine, Ophthalmologist of Ocular Oncology Department of S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, verandreevna@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-8937-7450

    Andrey V. Golanov, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Professor, Head of the Department of Radiosurgery and Radiotherapy of Burdenko Neurosurgery Institute, https://orcid.org/0000-0002-0976-4547

    Valeriy V. Kostyuchenko, Medical Physicist of LLC «Center Gamma-knife», engineer of the Department of Radiotherapy and Radiosurgery of Burdenko Neurosurgery Institute, https://orcid.org/0000-0002-7806-5774

    Andrey A. Yarovoy, Honored Doctor of the Russian Federation, Doctor of Sciences in Medicine, Head of Ocular Oncology Department of S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Honored Doctor of the Russian Federation, yarovoyaa@ yandex.ru, https://orcid.org/0000-0003-2219-7054

    Вклад авторов в работу:

    А.Г. Галбацова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка данных.

    В.А. Яровая: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование.

    А.В. Голанов: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    В.В. Костюченко: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, написание текста, редактирование.

    А.А. Яровой: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Authors’ contribution:

    A.G. Galbatsova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of the material, statistical data processing, writing, editing.

    V.A. Yarovaya: significant contribution to the concept and design of the work, editing.

    A.V Golanov: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

    V.V. Kostyushenko: significant contribution to the concept and design of the work, writing, editing.

    A.A. Yarovoy: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Patient consent for publications: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: There is no conflict of interest.

    Поступила: 24.04.2025

    Переработана: 25.06.2025

    Принята к печати: 22.07.2025

    Originally received: 24.04.2025

    Final revision: 25.06.2025

    Accepted: 22.07.2025