Геморрагический окклюзивный ретиноваскулит, ассоциированный с применением ванкомицина: клинико-патофизиологический анализ

     В последнее время наиболее частой хирургической процедурой в офтальмологии стала факоэмульсификация катаракты с имплантацией интраокулярной линзы. Бактериальный эндофтальмит возникает хотя и редко (0,04–0,2%), но является одним из самых тяжелых осложнений хирургии катаракты (Packer M. et al., Taban M. et al.). В течение последних десятилетий отмечается возрастающий интерес к периоперационному применению и внутрикамерному введению антибиотиков для снижения вероятности развития эндофтальмита. С этой целью многие хирурги вводят в переднюю камеру такие препараты, как цефуроксим (Garcia-Saenz M.C. et al.), моксифлоксацин (Matsuura K. et al.) и ванкомицин (Anijeet D.R. et al., Murphy C.C. et al.).

    Однако применение этих препаратов может быть достаточно рискованным. При внутрикамерном применении цефуроксима описаны случаи развития токсического синдрома переднего сегмента глаза (TASS) и ошибок при разведении препарата (Cakir B. et al., Sakarya Y. et al.). Хотя большинство хирургов в Соединенных Штатах Америки до сих пор не вводят антибиотики в переднюю камеру на постоянной рутинной основе, в целом имеется тренд внутрикамерного использования антибиотиков для профилактики эндофтальмита и выполнения катарактальной хирургии без последующего применения капель («dropless surgery»). Среди антибиотиков, вводимых в переднюю камеру, наиболее часто используется ванкомицин (Chang D.F. et al., Braga-Mele R. et al.).

    Недавно в литературе были описаны случаи геморрагического окклюзивного ретинального васкулита (HORV), ассоциированного с применением ванкомицина в процессе хирургии катаракты (Witkin A.J. et al., Ehmann D.S. et al., Balducci N. et al., Miller M.A. et al.). Американское общество специалистов по лечению сетчатки (ASRS) и Американское общество катарактальных и рефракционных хирургов (ASCRS) поставили перед собой цель исследовать распространенность, этиологию, варианты лечения и исходы геморрагического окклюзивного ретиноваскулита, ассоциированного с интраокулярной хирургией. В публикации Witkin A.J. et al. в журнале Ophthalmology за 2017 год представлен обзор наибольшего количества случаев развития HORV у 36 пациентов.

    Геморрагический окклюзивный ретиноваскулит обладает следующими типичными характеристиками.

    (1) Первые признаки HORV возникают у пациентов в течение первого месяца после неосложненной хирургии катаракты, в ходе которой производилось внутрикамерное введение ванкомицина.

    (2) Заболевание характеризуется безболезненным снижением зрения с умеренными воспалительными изменениями со стороны переднего отрезка глаза и витреальной полости.

    (3) У каждого пациента имеется геморрагическая окклюзия сосудов, которая поражает периферические и центральные отделы сетчатки с развитием крупных секторальных и/ или сливных кровоизлияний, располагающихся в основном вдоль венул сетчатки. При проведении флюоресцентной ангиографии (ФАГ) сетчатки выявляются различные по протяженности участки отсутствия сосудистой перфузии макулы и периферии сетчатки, которые обычно коррелируют с расположением ретинальных кровоизлияний.

    (4) На снимках оптической когерентной томографии (ОСТ) определяется увеличение толщины внутренних слоев сетчатки без наличия кистозного макулярного отека. Предполагается, что патофизиологическим механизмом развития HORV является лейкоцитокластический ретиноваскулит (Witkin A.J. et al.), однако это заключение не было подкреплено гистопатологическими исследованиями. В данном сообщении описаны клинические данные двух пациентов с геморрагическим окклюзивным ретиноваскулитом, возникшим после хирургии катаракты с внутрикамерным введением ванкомицина. В статье впервые приведены результаты гистопатологического исследования глаза после развития геморрагического окклюзивного ретиноваскулита.

    Клинический случай 1

    60-летний иммунокомпетентный мужчина предъявил жалобы на снижение зрения и умеренный дискомфорт в глазу, возникшие через три дня после неосложненной экстракции катаракты, в ходе которой проводилось внутрикамерное введение ванкомицина (1мг/0,1мл). На парном глазу несколькими месяцами ранее также была выполнена операция по поводу катаракты с внутрикамерным введением ванкомицина, которая прошла без последствий.

    Максимальная корргигированная острота зрения (МКОЗ) на пораженном глазу составила 0,2, внутриглазное давление (ВГД) было немного повышенным. При исследовании переднего сегмента глаза была выявлена умеренная фибриноидная реакция без признаков гипопиона. При исследовании глазного дна с расширенным зрачком были обнаружены несколько интраретинальных кровоизлияний на периферии во всех четырех сегментах без участков побледнения сетчатки и признаки умеренного воспаления в витреальной полости. Симптомы были расценены как послеоперационный эндофтальмит. У пациента были взяты образцы стекловидного тела для бактериологического исследования и выполнены интравитреальные инъекции ванкомицина (1 мг) и цефтазидима (2,25 мг).

     В течение последующих 48 часов острота зрения снизилась до светоощущения в сочетании с ухудшением состояния переднего отрезка глаза и развитием отека роговицы. Появления гипопиона и усиления воспаления в стекловидном теле отмечено не было. После обсуждения с пациентом вариантов лечения была проведена витрэктомия с капсулэктомией и удалением фибринозного сгустка из передней камеры. Это улучшило визуализацию глазного дна и при осмотре были выявлены сливной геморрагический ретинит, периваскулярное побледнение сетчатки и практически полное отсутствие помутнений в стекловидном теле(рис. 1, сверху справа, в середине слева и справа). Послеоперационная ФАГ, выполненная вскоре после проведения витрэктомии, показала практически полное отсутствие перфузии сетчатки(рис. 1).

    Бактериологическое исследование образцов стекловидного тела и исследование на грибы были отрицательными. Исследования ПЦР на бактерии и грибы, а также на вирусы простого герпеса 1 и 2, вирусы varicella zoster и цитомегаловирусы также были отрицательными.

    Пациенту был поставлен диагноз «геморрагический окклюзивный ретиноваскулит» (HORV). В качестве терапии было назначено пероральное применение преднизолона в дозе 60 мг в день. Светоощущение сохранялось, но в течение следующих двух недель пациент жаловался на прогрессирующую некупируемую и невыносимую боль в глазу, в связи с чем на 19-й день после обращения с первыми симптомами была выполнена энуклеация.

    Результаты гистопатологического исследования представлены ниже.

    Сетчатка. На большом поперечном сечении глазного яблока определяются диффузные ретинальные кровоизлияния, наиболее выраженные в постэкваториальной сетчатке (рис. 2, сверху слева). Гистологически выявлен диффузный некроз сетчатки в заднем полюсе с вовлечением всех слоев сетчатки и кровоизлияния, также определяемые во всех слоях сетчатки. Ретинальные геморрагии и некроз в сочетании с диффузным увеличением толщины хориоидеи и воспалительной инфильтрацией (рис. 2, в середине слева и снизу слева) несколько уменьшались по направлению к средней и крайней периферии, где можно было дифференцировать относительно нормальную структуру сетчатки, ретинального пигментного эпителия и хориоидеи (рис. 2, сверху справа). Изменения распространялись до зрительного нерва (рис. 2, в середине справа), где центральные артерии и вены сетчатки были практически полностью окклюзированы фибриновыми тромбами (рис. 2, в середине справа и снизу справа). При этом бросалось в глаза отсутствие воспалительных клеток при различных вариантах специального окрашивания во всех слоях нейросенсорной сетчатки от макулы до периферии. Кроме того, не было выявлено белков системы комплемента, как и признаков ретиноваскулита ни в одном из участков сетчатки.

    Хориоидея. Отмечалось диффузное увеличение толщины сосудистой оболочки, особенно в зоне макулы. Паттерн увеличения толщины хориоидеи соответствовал распространенности надлежащих ретинальных кровоизлияний и участков некроза. Увеличение толщины хориоидеи было связано в большей степени с воспалительной инфильтрацией, нежели с накоплением интерстициальной или внутриклеточной жидкости. Воспалительная инфильтрация была представлена в основном лимфоцитами с примесью плазматических клеток, нейтрофилов, эозинофилов и редких тучных клеток (рис. 3, сверху слева и снизу слева).

    Лимфоидные инфильтраты состояли преимущественно из Т-клеток, B-клетки присутствовали в меньшей степени (рис. 3, снизу сле-ва). Среди T-лимфоцитов преобла-дали CD3+ и CD8+, а также в меньшем количестве CD4+ клетки(рис. 3, снизу слева). Среди B-лимфоцитов преобладали CD20+ и CD79a+ клетки. Небольшое количество плазматических клеток было представлено каппа+ и ламбда+ клетками, что характерно для реактивной поликлональной популяции (рис. 3, сверху слева и снизу слева).Макрофаги, моноциты и тучные клетки при гистологическом исследовании встречались редко.

    Так же, как и в сосудах сетчатки, просвет многих сосудов хориоидеи был окклюзирован фибриновыми тромбами. Примечательной микроскопической находкой стала эндотелиальная васкулярная пролиферация, вследствие которой формировались гломерулярные структуры (наподобие клубочков сосудов в почках) (рис. 3, сверху справа, в середине и снизу справа). Гломерулы были окружены воспалительной инфильтрацией (рис. 3, сверху справа и в середине). Подобные гломерулярные структуры обнаруживались также и в передних отделах эписклеры сразу под конъюнктивой (рис. 3, снизу справа).

    Радужка – цилиарное тело. В передней камере определялся фибринозный экссудат (рис. 4, сверху). Радужка характеризовалась острым инфарктом без присутствия стромального клеточного ответа (рис. 4, сверху и снизу). Были выявлены отщепление и десквамация эпителия и стромы радужки (рис. 4, в середине снизу и снизу). В цилиарном теле обнаруживался некроз с диффузными кровоизлияниями и застоем в сосудах; некоторые сосуды также были окклюзированы фибриновыми тромбами (рис. 4, в середине сверху). Зрительный нерв. Определялась атрофия зрительного нерва и экскавация диска, что соответствовало наличию в анамнезе пациента открытоугольной глаукомы.

    Клинический случай 2

     75-летняя иммунокомпетентная женщина предъявила жалобы на острое снижение зрения до движения руки у лица и умеренный дискомфорт в глазу, возникшие через семь дней после неосложненной экстракции катаракты, в ходе которой проводилось внутрикамерное введение ванкомицина (1мг/0,1мл). На парном глазу несколько лет назад также была выполнена операция по поводу катаракты с внутрикамерным введением ванкомицина, которая прошла без последствий.

    При обследовании были выявлены фибринозная реакция в передней камере, умеренный отек роговицы и признаки минимального воспаления в стекловидном теле. На глазном дне во всех четырех квадрантах выявлялись сливные геморрагии, более выраженные в области макулы и несколько уменьшающиеся по направлению к периферии (рис. 5, слева). При проведении ФАГ определялась выраженная ишемия области макулы и периферии сетчатки.

    Пациентке был поставлен диагноз «геморрагический окклюзивный ретиноваскулит», после чего было выполнено интравитреальное введение ранибизумаба. Через неделю острота зрения снизилась до отсутствия светоощущения, появилась гипотония и боль в глазу. При проведении ультразвукового исследования было выявлено измельчение передней камеры и расщепление эпителия и стромы радужки (рис. 5, справа), что соответствовало гистологическим находкам у пациента из первого клинического случая.

    После обсуждения с пациенткой возможных вариантов лечения, включая повторные анти-VEGF-инъекции, панретинальную фотокоагуляцию и местное и системное использование стероидов, пациентка начала перорально принимать преднизолон в дозе 40 мг в день. Через 4 месяца после установления диагноза глаз характеризовался отсутствием светоощущения, отсутствием боли, неоваскуляризацией радужки при нормальном ВГД и отсутствием отслойки сосудистой оболочки. Ретинальные геморрагии рассосались, в макулярной зоне имелись субретинальные рубцовые изменения.

    Имеющиеся в литературе публикации по геморрагическому окклюзивному ретиноваскулиту описывают безболезненную потерю зрения и минимальную воспалительную реакцию со стороны переднего отрезка глаза (Witkin A.J. et al.). В представленных случаях пациенты предъявляли жалобы на боль, а при обследовании в передней камере определялся фибринозный экссудат. Выявленное у обоих пациентов отщепление интраокулярного эпителия от базальной мембраны является признаком аутолизиса. Это подчеркивает выраженность ишемии и некроза структур переднего отрезка глаза, которые могли стать причиной сильных болей в глазу.

    Witkin A.J. с соавторами описали несколько случаев усиления симптомов геморрагического окклюзивного ретиноваскулита с особенно неблагоприятным исходом при повторном интраокулярном введении ванкомицина в связи с подозрением на эндофтальмит. Описанный выше первый клинический случай подтверждает эту информацию.

    Патогенез развития геморрагического окклюзивного ретиноваскулита не ясен. Симптомы этого заболевания напоминают лекарственно-индуцированную микроангиопатию, иногда встречающуюся при системном применении ванкомицина. Возможны два механизма развития микроангиопатии: прямое токсическое воздействие лекарства на клетки эндотелия сосудов и иммуно-опосредованное воздействие на эндотелиальные клетки. Прямое токсическое воздействие представляется маловероятным с учетом отсроченного появления симптомов.

    Witkin A.J. et al. предположили, что геморрагический окклюзивный ретиноваскулит является формой лейкоцитокластического васкулита, который относится к типу III реакции гиперчувствительности на вводимый ванкомицин. Эта гипотеза учитывает отсроченное развитие заболевания и наличие у некоторых пациентов использования ванкомицина в анамнезе, например, во время операции на парном глазу.

    В представленном случае, несмотря на историческое название заболевания ретиноваскулит, в нейросенсорной сетчатке не было выявлено признаков воспалительной инфильтрации. В то же время выраженная воспалительная инфильтрация обнаруживалась в хориоидее, что сопровождалось некрозом надлежащей сетчатки без признаков ретиноваскулита. Эти данные позволяют заподозрить, что геморрагический окклюзивный ретиноваскулит первично начинается в хориоидее, а поражение сетчатки является вторичным.

    В описанном выше клиническом случае при гистологическом исследовании был обнаружен преимущественно T-клеточный иммунный ответ. Преобладание CD4+ и CD8+ T-клеток может свидетельствовать о типе IV реакции гиперчувствительности, аналогичной синдрому Стивенса-Джонсона или токсическому эпидермальному некролизу (Alexander I.I. et al., Laurencin C.T. et al.). При этом цитотоксические цитокины, образующиеся в хориоидее, могут атаковать нейросенсорную сетчатку, аналогично тому, как цитотоксическая инфильтрация дермы T-лимфоцитами приводит к токсическому некрозу надлежащих эпидермальных клеток при синдроме Стивенса-Джонсона.

    Формирование гломерулярных сосудистых структур в хориоидее может быть связано с повышенным уровнем VEGF вследствие выраженной ишемии.

    

    Bozho Todorich, Lisa J. Faia, Aristomenis Thanos et al. Vanсomycin-associated hemorrhagic occlusive retinal vasculitis: a clinical-pathophysiological analysis. American Journal of Ophthalmology. 2018;188: 131–140.