Генетическая гетерогенность и фенотипическое разнообразие наследственной пигментной дистрофии сетчатки

    Актуальность

    Наследственные дистрофии сетчатки (НДС) — это обширная группа фенотипически и генетически гетерогенных заболеваний сетчатки, имеющих прогрессирующее течение, которое приводит к нарушению зрительных функций, вплоть до слепоты. Пигментный ретинит (ПР) — группа наследственных заболеваний сетчатки, характеризующихся диффузной прогрессирующей дегенерацией преимущественно палочковых фоторецепторов с последующей дегенерацией колбочковых фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) [1, 2].

    Цель

    Обобщить накопленный опыт в сфере изучения наследственной пигментной дистрофии сетчатки, в том числе генетическую гетерогенность и фенотипическое разнообразие ПР.

    Материал и методы.

    Для выполнения обзора был осуществлен поиск источников литературы по Реферативным базам PubMed и Scopus за период до 2023 г. включительно. Всего было отобрано и проанализировано 55 источников, относящихся к теме обзора.

    Результаты

    Эпидемиологические сведения пигментного ретинита

    В более ранних публикациях данные о распространенности ПР варьировали от 1:3000 до 1:7000 человек или 14–33:100 000. В США распространенность составляла 1:3500, а в Европе — 1:4000 человек. Эпидемиологическое исследование M. Haim (2002) показало, что в Дании пожизненный риск развития ПР составляет 1:2500 [3].

    В настоящее время распространенность ПР в мире, по данным разных авторов, составляет 1:4000–5000, а количество носителей генов, ассоциированных с ПР, — 1:1000 человек [4, 5].

    Распространенность ПР в Индии составляет 1:750 человек, в Корее — 1:9000 для всех возрастов и 1:6000 для лиц старше 40 лет. Кроме того, отмечается более высокая смертность больных ПР в сравнении с общей популяцией, что связано с высоким уровнем суицидов у мужчин с ПР трудоспособного возраста [6]. Основателями отечественных генетико-эпидемиологических исследований, направленных на выявление всей наследственной патологии, являются академик РАМН, д.б.н., профессор Е.К. Гинтер и академик РАМН, д.м.н., профессор Н.П. Бочков [7].

    Суммарная распространенность наследственной патологии глаз в Европейской части России составляет 1:1066 человек: изолированных форм — 1:2196 человек, синдромальных форм — 1:2076. Нозологический спектр и распространенность (на 100 000 человек) изолированных наследственных заболеваний органа зрения (аутосомно-доминантных (АД), аутосомно-рецессивных (АР) и Х-сцепленных (ХС)) в РФ среди таких популяций, как осетины Республики Северная Осетия — Алания; ногайцы из Карачаево-Черкесской Республики; абазины из Карачаево-Черкесской Республики; черкесы из Карачаево-Черкесской Республики; карачаевцы из Карачаево-Черкесской Республики; татары из Республики Татарстан; башкиры из Республики Башкортостан; удмурты из Удмуртской Республики; марийцы из Республики Марий Эл; чуваши из Чувашской Республики, составляет: ПР АД типа — 1:22 188 (4,507/10 000), ПР АР — 1:23 153 (4,319/10 000), ПР ХС — 1:177 503 мужчин, синдром Ашера (СА) АР — 1:81 924 (1,408/10 000) [8].

    От 70 до 80% случаев ПР приходится на «несиндромальную» его форму, которая проявляется только потерей зрения. В случае сочетания ПР с системным заболеванием его называют «синдромальным» [4, 9]. К наиболее распространенной форме синдромального ПР относится СА — заболевание, которое характеризуется сочетанием пигментной абиотрофии сетчатки, нейросенсорной тугоухости и иногда вестибулярной дисфункции. СА впервые описан в 1858 г. Альбрехтом фон Грефе, а назван в честь шотландского офтальмолога Чарльза Ушера (Ашера), обосновавшего его наследственную природу [4, 10–15].

    СА (OMIM 276900-902) имеет АР-тип наследования и является наиболее распространенной причиной генетической слепоглухоты. Встречается с частотой 1,8–6,2 случая на 100 тыс. человек [4, 14, 16–18]. В.В. Кадышевым впервые изучено и определено, что одним из основных синдромов с поражением глаз является СА 2А типа, определен каузативный ген USH2A [8].

    У мужчин ПР описан несколько чаще, чем у женщин, из-за ХС-формы. Средний возраст появления симптомов зависит от генетического типа. Так, симптомы АРформы проявляются в раннем подростковом возрасте, а АД-формы — после 20 лет. Более 75% людей с ПР будут иметь симптомы заболевания к 30 годам [4, 19–21].

    В исследовании L. Colombo и соавт. (2021) среди 591 пробанда средний возраст начала заболевания составил: при АД- и АР-типе наследования — 19,3±12,6 и 23,2±16,6 года соответственно, при ХС-типе наследования — 13,9±9,9 года и при СА — 18,9±9,5 года [19].

    В закрытых изолятах с высоким коэффициентом инбридинга (кровнородственного брака), как правило, отмечается накопление определенных вариантов патогенных аллелей. Частота специфического доминантного или рецессивного варианта патогена может быть общей в конкретной популяции в результате эффекта основателя или может изменяться из-за генетического дрейфа [7, 8, 22, 23].

    Классификация пигментного ретинита

    НДС представлены центральными, периферическими и смешанными формами. В основу классификаций НДС положены: локализация процесса, тип наследования, патогенетические механизмы дегенеративных процессов в сетчатке. Выделяют врожденные, ювенильные и взрослые формы наследственных заболеваний сетчатки, стационарные и прогрессирующие формы. По классификатору Международной классификации болезней 10-го пересмотра большинство форм патологий зарегистрированы под единым кодом — Н35.5 [8].

    Типами наследования, характерными для ПР, являются АД, АР и ХС. НДС можно разделить на синдромальные и изолированные. Случаи, которые не могут быть классифицированными, не имеют семейного анамнеза заболевания, относят к изолированным (спорадическим) формам обсуждаемой патологии [4, 18, 24].

    Около 20% случаев ПР являются АР, 10–20% приходится на АД-тип. ХС-рецессивный тип наследования ПР встречается в 10% случаев. Остальные случаи называются изолированными, а их семейный анамнез или известная молекулярная основа не обнаружены [4].

    В Швейцарии и Великобритании АД-форма ПР составляет от 9 до 39% больных, АР — от 9 до 15% больных. От 1 до 15% больных в Швейцарии, России и Великобритании относят к ХС-форме ПР. Изолированные случаи встречаются с частотой 1:3700, а в некоторых этнических группах — 1:1800 человек [25].

    I. Martin-Merida и соавт. (2019) исследовали изолированные случаи ПР у 877 испанцев, не имеющих родственных связей и без отягощенного по ПР семейного анамнеза. АР-тип наследования выявлен в 84,5% случаев, АД- и ХС-типы — в 7,6 и 7,9% случаях соответственно [26].

    При изучении родословных 591 пробанда в Италии L. Colombo и соавт. (2021) определили АР-тип наследования в 17,4% случаях, АД — в 11,3%, ХС — в 6,3% случаях. На долю изолированных форм приходилось 46,7% случаев ПР. Кроме того, у 18,3% пациентов диагностирован СА [19].

    S.N.N. Nwosu и соавт. (2020) установили преобладание АД-типа наследования заболевания (40,6%) в Нигерии среди пациентов с ПР. На АР-тип наследования приходилось 10,8%, ХС-вариант и изолированный — по 24,3% случаев. Указанные данные отличаются от общей популяции, что, вероятно, связано с немногочисленной выборкой [20].

    N. Bravo-Gil и соавт. (2017) исследовали типы наследования среди изолированных форм ПР. Использование настроенной панели целевых генов позволило авторам уточнить диагноз и определить генетическую основу изолированного ПР в 30,3% случаев, среди которых на АР-тип наследования приходится 62,1% случая, на АДи ХС-типы наследования — 24,2 и 13,6% случаев соответственно. Определение типа наследования среди спорадических форм, в свою очередь, является важным для дальнейшего консультирования и наблюдения пациентов и их семей [27].

    Описаны формы митохондриального ПР, которые могут проявляться в виде изолированного заболевания или как часть более сложных, мультисистемных синдромов. К основным генетическим аномалиям митохондриальной ДНК относят мутации, связанные с нейрогенной мышечной гипотонией, атаксией и ПР, например NARPсиндром [28–30].

    Для синдрома Лея, MILS-синдрома характерно более раннее начало и более тяжелое течение болезни [28].

    Единичные крупномасштабные делеции отмечаются при синдроме Кернса — Сейра, основным симптомом которого является ПР [28, 31].

    ПР может иметь моногенный (вызванный дефектами в одном гене) или дигенный (вызванный дефектами в двух генах) тип наследования [18, 32, 33].

    По данным С.И. Жуковой (2008), ПР разделен на 4 стадии:

    1) латентная стадия;

    2) стадия первых клинических признаков;

    3) стадия манифестации;

    4) стадия угнетения функций зрительной системы [34].

    Патофизиологические механизмы развития пигментного ретинита

    Прежде чем свет достигнет фоторецепторных клеток (палочек и колбочек), он должен пройти роговицу, хрусталик, стекловидное тело и слои клеток сетчатки. Зрительный сигнал инициируется фоточувствительными опсинами, запускающими каскад фототрансдукции во внешнем сегменте фоторецепторных клеток. Наружный сегмент содержит сотни мембранных дисков, расположенных вокруг аксонемы, которая начинается в дистальной части внутреннего сегмента и проходит через соединительную ресничку вдоль края основания наружного сегмента [10, 35, 36]. Сетчатка представляет собой неровный слой, выстилающий заднюю часть глаза и содержащий клетки ПЭС вместе с фоторецепторными клетками. Несмотря на различия в морфологической архитектуре, фоторецепторные клетки, палочки и колбочки имеют одинаковую апикальную организацию: соединительная ресничка с аксонемой соединяет светочувствительный наружный сегмент, состоящий из мембранных дисков, с внутренним, содержащим органеллы, необходимые для выработки энергии и синтеза белка [10, 35, 36].

    Одним из ключевых свойств фоторецепторных клеток является ежедневное обновление мембранных дисков в светочувствительном наружном сегменте за счет непрерывного синтеза белков фототрансдукции во внутреннем (метаболическом) сегменте. Новые диски формируются в основании наружного сегмента, а старые диски захватываются клетками ПЭС путем фагоцитоза.

    Каждую минуту около 2000 молекул опсина проходят через соединительную ресничку [10].

    Генетические мутации, ответственные за ПР, вызывают биохимическую дисфункцию, приводящую к гибели палочек фоторецепторов в сетчатке. Поскольку палочки отвечают за зрение при слабом освещении, постоянно увеличивающаяся потеря этих клеток вызывает никталопию и постепенное снижение периферического зрения. При разрушении большого количества палочек поражается ПЭС и колбочки, может развиться дисхроматопсия [4, 37]. Существует множество генетически обусловленных механизмов прогрессирования ПР: апоптоз, световое повреждение, дисфункция цилиарного транспорта, стресс эндоплазматического ретикулума. Апоптоз является физиологически запрограммированной гибелью клеток, однако может быть вызван генетической мутацией [4, 38].

    Фототоксические механизмы, такие как метаболизм ретинола и ускорение потребления кислорода в окружающей среде, могут усиливать дегенерацию и палочек, и колбочек [4, 39].

    Стресс в эндоплазматическом ретикулуме вызывает высвобождение свободных радикалов с последующей стимуляцией гипоперфузии сетчатки и повреждением эндотелиальных клеток сосудов [4].

    Цилиарная функция важна для транспорта питательных и других веществ в сетчатке. Некоторые генетические мутации, включая мутацию при СА, могут нарушать эту функцию и вызывать разрушение клеток [4, 40].

    Разнообразие изолированных форм пигментного ретинита

    Генетическое тестирование имеет ключевое значение, поскольку оно способствует пониманию патофизиологии и может направлять клиническое ведение, а также выявлять людей, которым может быть полезна генная терапия сетчатки [41].

    Существует более 100 генетических локусов в 50 различных генах, которые вызывают множественные модели наследования и экспрессии ПР [4].

    Ежегодно к этому списку добавляются новые гены, каждый из которых соответствует геноспецифичному подтипу ПР с определенным возрастом начала, нарушением зрения, внешним видом сетчатки и/или скоростью прогрессирования. Некоторые факторы широко варьируют в пределах каждого из этих геноспецифических подтипов, даже между пораженными членами семьи, что предполагает наличие неидентифицированных генетических факторов и/или факторов окружающей среды, которые могут влиять на фенотип ПР [5].

    С несиндромальным ПР связаны 84 гена и 7 генов-кандидатов. Каждый из этих генов кодирует белок, который играет роль в жизненно важных процессах в нейросетчатке и/или ПЭС (например, каскад фототрансдукции и зрительный цикл) или лежит в основе их структуры (например, соединительная ресничка). Следовательно, мутация в гене определенного пути может привести к нарушению или даже полному нарушению всего пути [5]. Путь фототрансдукции представляет собой каскад последовательных реакций. В результате возбуждения молекулы опсина фотоном возникает электрический сигнал, который передается по зрительному нерву в зрительную кору, что приводит к восприятию изображения [5, 42]. В каскаде фототрансдукции основную роль играет родопсин (кодируемый геном RHO). Он расположен на длинном плече хромосомы 3 (3q22.1) [5, 43].

    АР-форма ПР является генетически гетерогенной. Для АР-формы ПР, в отличие от АД-формы, идентифицировано больше причинных генов, чем локусов. Связано это с тем, что большие родословные с АР-формой ПР встречаются реже, чем при АД-форме, что затрудняет проведение генетического анализа групп сцепления [1].

    Более 150 различных мутаций RHO связаны с 25% случаев АД-формы ПР. Мутация pro23His (P23H) RHO относится к наиболее частой причине АД-ПР в Северной Америке, хотя в других частях мира она встречается редко [43].

    Отец больного мужчины с ХС-ПР не страдает заболеванием. В семье с более чем одним больным человеком мать больного мужчины является облигатной гете- розиготой. Если же у женщины более одного больного ребенка и нет других больных родственников, при этом патогенный вариант не может быть обнаружен в ДНК, у нее имеет место мозаицизм зародышевой линии [4, 22].

    В случае, когда мужчина является единственным пораженным членом семьи (т.е. простой случай), мать может быть гетерозиготой. Если же у больного мужчины патогенный вариант de novo, мать не является гетерозиготой. При наличии у матери пробанда патогенного гена вероятность его передачи при каждой беременности составляет 50% [22].

    Ген RHO транскрибирует белок родопсин, который является основным зрительным пигментом во внешнем сегменте фоторецепторов палочек. Он поглощает световые фотоны с длиной волны 495 нм и помогает видеть при тусклом свете [43].

    В процессе ряда биохимических реакций родопсин изменяет свою структуру и активирует трансдуцин G-белка (кодируемый геном GNAT1). Активация фосфодиэстеразы циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) связана с субъединицами, кодируемыми генами PDE6A, PDE6B и PDE6G. Процесс снижения концентрации цГМФ в цитоплазме фоторецептора ассоциирован с субъединицами, кодируемыми генами CNGA1 и CNGB1 [5, 44].

    После фототрансдукции система возвращается в предфотоактивационное состояние посредством связывания аррестина (кодируемый геном SAG), инактивации трансдуцина белком, кодируемым геном RGS9, активации гуанилатциклазы (GUCY2D) активирующими белками, кодируемыми генами GUCA1A, GUCA1B и GUCA1C [45, 46].

    Периферин (кодируемый геном PRPH2), специфический трансмембранный белок, локализуется в наружных сегментах фоторецепторов. Периферин играет важную роль в укреплении физической стабильности дисков наружного сегмента фоторецепторов. PRPH2 определяет медленную дегенерацию сетчатки [47, 48].

    К основным элементам зрительного цикла относятся: АТФ-связывающий белок (кодируемый геном ABCA4); трансретинальная дегидрогеназа (кодируемая генами RDH8, RDH12, RDH14); межфоторецепторный ретиноид-связывающий белок (RBP3); клеточный ретинол-связывающий белок (CRBP1); лецитин-ретинолацилтрансфераза (кодируемая геном LRAT); ретиноидная изомерогидролаза (RPE65); рецептор, связанный с G-белком сетчатки (RGR), и 11-цис-ретинолдегидрогеназа (кодируется генами RDH5 и RDH11); клеточный ретинальдегид-связывающий белок, кодируемый геном RLBP1 [5, 49].

    Y. Koyanagi и соавт. (2019) провели секвенирование 83 известных причинных генов у 1209 японских пациентов с диагнозом ПР. Авторами определено 200 патогенных мутаций в 38 генах, ассоциированных с ПР, у 356 пациентов (29,6%). Мутации 6 генов (EYS, USH2A, RP1L1, RHO, RP1 и RPGR) вызывали ПР у 65,4% пациентов.

    Среди АР генов выявлено 2 известных варианта-основателя в гене EYS (p.(Ser1653fs) и p.(Tyr2935*)) и 4 специфичных для Восточной Азии: p.(Gly2752Arg) в USH2A, p.(Arg658*) в RP1L1, p.(Gly2186Glu) в EYS и p.(Ile535Asn) в PDE6B. Среди АД-генов 4 патогенных мутации, неизвестных ранее или редко встречающихся в базе данных мирового населения: p.(Pro347Leu) в RHO, p.(Arg872fs) в RP1, p.(Arg41Trp) в CRX и p.(Gly381fs) в PRPF31. Авторы отмечают, что специфичные мутации в генах были основными причинами ПР в японской популяции [50].

    Разнообразие синдромальных форм пигментного ретинита

    Наиболее частой синдромальной формой ПР является СА, который проявляется ранним или врожденным нейросенсорным нарушением слуха с последующим развитием ПР [4, 10, 12–14, 18]. С помощью компьютерной томографии у таких больных с глубокой глухотой выявлены мозжечковая (церебеллярная) атрофия затылочной доли и снижение церебеллярной циркуляции [34]. Второй по распространенности синдромальной формой является синдром Барде — Бидля (BBS), который включает в себя ПР, полидактилию, ожирение, почечные аномалии, гипогонадизм и умственную отсталость [18]. В раннем детском возрасте на глазном дне отмечается картина изменений типа «соль с перцем» с атрофией сетчатки, истончением сосудов. В зрелом возрасте — картина типичного ПР [34]. Комплекс BBSome состоит из 8 белковых субъединиц (BBS1, -2, -4, -5, -7, -8 (TTC8), -9 и -18), мутации которых обычно вызывают синдром Барде – Бидля. Однако 4 из этих генов (BBS1, BBS2, BBS9 и TTC8) связаны с несиндромальным ПР [5].

    ПР включен в качестве одного из симптомов во многие другие сложные плейотропные состояния [18].

    ПР может сочетаться с системными эндокринными и обменными нарушениями. Недостаточность энзимов приводит к мутации генов, что определяет различную генетическую патологию. Вторичные дистрофии, являясь следствием метаболических и ферментативных нарушений, приводят к нарушению зрительных функций.

    К специфическим системным заболеваниям относятся: нарушения метаболизма углеводов (мукополисахаридозы, МПС), нарушения метаболизма липидов, нарушения метаболизма липопротеинов [34].

    Проведение молекулярно-генетического тестирования является важным и для синдромального ПР. Учитывая, что фенотип больных с СА часто неотличим от многих других наследственных заболеваний, связанных с потерей слуха и/или ПР, требуется проведение комплексного геномного тестирования для прогнозирования течения болезни и консультирования членов семьи [17].

    В настоящее время точно идентифицировано 9 генов, ответственных за СА [10, 12, 16]:

    • USH1 вызывается патогенными вариантами 5 генов: MYO7A (миозин VIIA, ответственный за USH1B), USH1C (гармонин, ответственный за USH1C), CDH23 (кадгерин-23, ответственный за USH1D), PCDH15 (протокадгерин-15, ответственный за USH1F) и USH1G (санс, ответственный за USH1G);

    • USH2 связан с патогенными вариантами 3 генов: USH2A (ашерин, ответственный за USH2A), ADGRV1 (рецептор V1, связанный с G-белком адгезии, ответственный за USH2C) и WHRN (whirlin, ответственный за USH2D);

    • USH3 ассоциирован с единственным геном CLRN1 (кларин 1, ответственный за USH3A).

    Прогрессирующая потеря одного из двух органов чувств вынуждает людей с СА реорганизовывать свои повседневные задачи и отношения, создавая новые стратегии для общения, доступа к информации и перемещения в заданном пространстве. Эта реорганизация может помешать субъектам построить хорошее качество жизни. Результаты исследования M. Arcous и соавт. (2020) показывают, что люди с СА приспосабливают свои жизненные привычки к своему состоянию, сохраняя надежду на будущее и веря в свои способности достичь своих целей, несмотря на различные трудности, с которыми они сталкиваются [51].

    Диагностика ПР, которая включает в себя, помимо стандартных офтальмологических методов исследования, электрофизиологические (электроретинография и зрительные вызванные потенциалы), структурные (оптическая когерентная томография, ОКТ) с функцией ангиографии (ОКТА), позволяющая оценить структуру и функциональные характеристики микроциркуляции глазного дна без применения контрастного вещества, а также молекулярно-генетические методы исследования, важна для дальнейшей разработки новых методов генной терапии, которая все более активно применяется для лечения ряда дегенераций сетчатки [52–55].

    Заключение

    Расширение известного спектра причинных мутаций генов, ассоциированных с ПР, в том числе с СА, может помочь в разработке диагностических, терапевтических и генетических стратегий консультирования пациентов.

    Оказание же своевременной медико-социальной помощи пациентам с ПР является важной частью профилактики данного заболевания.

    Информация об авторах

    Светлана Викторовна Аверьянова, врач-офтальмолог Иркутского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, asvetlana-87@mail.ru, https://orcid. org/0000-0003-4456-8370

    Татьяна Николаевна Юрьева, д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе Иркутского филиала ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Фёдорова» Минздрава России; профессор кафедры офтальмологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования – филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; профессор кафедры глазных болезней ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, nauka@mntk.irkutsk.ru, https://orcid.org/0000-0003-0547-7521

    Виталий Викторович Кадышев, д.м.н., доцент, заведующий отделением офтальмогенетики, ведущий научный сотрудник лаборатории генетической эпидемиологии, врач-генетик-офтальмолог ФГБНУ «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» Минобрнауки России, vvh.kad@gmail.com, https://orcid. org/0000-0001-7765-3307

    Information about the authors

    Svetlana V. Aver’yanova, Ophthalmologist, asvetlana-87@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-4456-8370

    Tat’yana N. Iureva, Doctor of Sciences in Medicine, Professor, Deputy Director for Scientific Work; Professor of Ophthalmology Department, nauka@mntk.irkutsk.ru, https://orcid.org/0000-0003-0547-7521

    Vitalii V. Kadyshev, Doctor of Sciences in Medicine, Associate Professor, Head of the Department of Ophthalmogenetics, Leading Researcher at the Laboratory of Genetic Epidemiology, vvh.kad@gmail.com, https://orcid. org/0000-0001-7765-3307

    Вклад авторов в работу:

    С.В. Аверьянова: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, сбор, анализ и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста, редактирование.

    Т.Н. Юрьева: существенный вклад в концепцию и дизайн работы, редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    В.В. Кадышев: редактирование, окончательное утверждение версии, подлежащей публикации.

    Authors’ contribution:

    S.V. Aver’yanova: significant contribution to the concept and design of the work, collection, analysis and processing of material, statistical data processing, writing, editing.

    T.N. Iureva: significant contribution to the concept and design of the work, editing, final approval of the version to be published.

    V.V. Kadyshev: editing, final approval of the version to be published.

    Финансирование: Авторы не получали конкретный грант на это

    исследование от какого-либо финансирующего агентства в государственном, коммерческом и некоммерческом секторах.

    Согласие пациента на публикацию: Письменного согласия на публикацию этого материала получено не было. Он не содержит никакой личной идентифицирующей информации.

    Конфликт интересов: Отсутствует.

    Funding: The authors have not declared a specific grant for this research from any funding agency in the public, commercial or not-for-profit sectors.

    Patient consent for publication: No written consent was obtained for the publication of this material. It does not contain any personally identifying information.

    Conflict of interest: Тhere is no conflict of interest.

    Поступила: 23.01.2025

    Переработана: 31.01.2025

    Принята к печати: 14.02.2025

    Originally received: 23.01.2025

    Final revision: 31.01.2025

    Accepted: 14.02.2025