Генетические проявления наследственных заболеваний глаз (обзор литературы)

    Наследственные болезни органа зрения – обширная группа генетически гетерогенных заболеваний с тяжелым течением, приводящая к ранней инвалидизации [1–3].

    Генетика (от греч. «генезис» – рождение, происхождение), выдвинутая в разряд точных наук, показывает, что наследственность обусловлена передачей потомкам повторяющей информации о всех свойствах данного организма. Одним из важных свойств наследственности является консервативность, т.е сохранение наследственных особенностей на протяжении многих поколений [4, 5]. Молекулярная биология показывает широкие перспективы переделки наследственной природы организма, благодаря чему возможны введение или удаление тех или иных генов. Это направление генетики получило название «генетической инженерии» [6].

    В настоящее время исследование новых подходов, основанных на сочетанном изучении клинических признаков заболевания и их корреляции с результатами генетического анализа, является основой для разработки перспективных методов профилактики и лечения целого ряда врожденных и генетически детерминированных заболеваний органа зрения [7–9]. Установлены внутрисемейный и выраженный межпопуляционный клинический полиморфизм заболеваний зрительно-нервного аппарата, который свидетельствует о разной генетической их природе [10].

    В монографии Хлебниковой О.В. и Дадали Е.Л. «Наследственная патология органа зрения», изданной под редакцией Е.К. Гинтера, опубликованы современные представления об этиологии, клинике, диагностике и новых возможностях профилактики наследственных заболеваний глаз. Основываясь на собственных данных клинико-генетических корреляций, авторы разработали алгоритмы ДНК-диагностики наиболее тяжелых форм наследственных заболеваний глаз, представили атлас клинических форм последних и их указатель по признакам, позволяющим практикующим офтальмологам предположить или установить клинико-генетическую форму заболевания. В результате проведенных популяционно-эпидемиологических исследований авторами установлено, что в разных регионах Российской Федерации наследственная этиология выявляется в 30% пациентов с заболеваниями глаз, а в структуре слепоты и слабовидения составляет в различных популяциях от 42 до 84%. По данным А.М. Шамшиновой (2001), в 42,3 % случаев глазные заболевания обусловлены наследственными факторами. В последние годы четко прослеживается тенденция к увеличению доли наследственных заболеваний в структуре офтальмопатологии.

    Для практических врачей-офтальмологов идентификация генетического варианта необходима не только для определения особенностей клинических проявлений и течения заболевания глаз, а, прежде всего, для установления типа наследования, расчета риска рождения больного ребенка в отягощенной семье и планирования профилактических мер, направленных на предотвращение его рождения. Методы ДНК-диагностики более точные, чем традиционные, так как позволяют оценить генетический риск развития заболевания глаз в семье. На сегодня недостаточно проводится работа по идентификации отдельных генетических вариантов с использованием молекулярно-генетических методов. К сожалению, таких центров исследования в стране недостаточно. А существующие лаборатория ДНК-диагностики и лаборатория генетической эпидемиологии в ФГБУ МГНЦ РАМН не могут охватить большой контингент нуждающихся в этих обследованиях.

    Важно вспомнить терминологию, относящуюся к наследственной патологии [11]. Ген – основная единица наследственности, воплощен в веществе наследственности – дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) и представляет собой участок ее молекулы, который передается от родителей к их потомкам. Размеры генов неодинаковы и зависят от размера белка, который кодирует данный ген. Существует более 20 тыс. генов.

    Эпигенетика – наука об активности гена и его изменении, изучает все, связанное с ДНК и влияющее на ее структуру и функции [12]. Общеизвестно, что наследственная природа организма определяется набором генов (геномом), заключенным в ДНК каждой клетки. ДНК содержит более 3 млрд. нуклеотидных оснований четырех основных типов: аденин, цитозин, гуанин и тимин. Большое количество ДНК хранится в относительно небольшом объеме ядра клетки. В каждой хромосоме содержится одна цепь ДНК. Последовательность оснований в ДНК определяет жизнедеятельность человека.

    Причиной наследственных заболеваний является повреждение генов, которые находятся в составе клетки – уникальной биологической структурной единицы организма. Ядро каждой клетки содержит хромосомы – материальные носители наследственных свойств человека, содержащие одну гигантскую молекулу ДНК и сотни тысяч генов, контролирующих важные звенья обмена на всех этапах развития человеческого организма. Поэтому наиболее прямой подход к диагностике наследственных заболеваний состоит в исследовании ДНК соответствующих генов. Современные методы молекулярной генетики позволяют прицельно изучать практически любой фрагмент ДНК клетки человека. Необходимым условием проведения ДНК-диагностики является наличие информации о расположении гена на определенной хромосоме. Локус – отдельный участок хромосомы, ответственный за реализацию определенного наследственного признака.

    Геном – совокупность хромосом, содержащих единицы наследственности. Поэтому наследственная природа организма определяется геномом, заключенным в ДНК каждой клетки. Посредством картирования возможно выявление положения каждого гена на какой-либо хромосоме относительно других генов.

    Ген создает ферменты, регулирующие биохимические процессы, и обеспечивает жизнедеятельность клетки. ДНК-метилирование – важный биохимический путь, нарушение которого ведет к развитию глазных болезней. В результате сложнейших биохимических изменений в организме под влиянием многих причин (заболеваний, интоксикации, влияния окружающей среды, низких и высоких температур, ионизирующего излучения и др.) может возникнуть изменение структуры хромосом и генов – мутации [13]. Мутация в соматической или половой клетке человека может привести к развитию наследственного заболевания: дистрофии роговицы, наследственной катаракте, врожденной глаукоме, абиотрофии сетчатки и многих других [14].

    Наиболее важной проблемой в практике консультирования является определение типа наследования болезни. Доказано три основных типа наследования [15]: 1) аутосомно-рецессивный тип – оба родителя являются носителем дефектного гена, имеет место передача патологического гена из поколения в поколение, одинакова частота развития заболевания у мужчин и женщин (пример: муковисцидоз); 2) аутосомно-доминантный тип – носителем гена может быть только один из родителей (пример: туберкулезный склерит); 3) X-сцепленное наследование характеризуется следующими генеалогическими данными: больной отец может передать патологический ген дочерям, которые фенотипически будут здоровы, но являются носителями дефектной хромосомы. Женщина-носитель может получить патологический ген как от матери, так и отца и передает его сыновьям (пример: врожденный дефицит цветового зрения) [6].

    В Уфимском НИИ глазных болезней совместно с Институтом биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН в течение многих лет проводятся молекулярно-генетические исследования отдельных наследственных заболеваний органа зрения.

    Впервые в Республике Башкортостан изучалась эффективность прогнозирования врожденной наследственной катаракты с учетом генетических факторов и ее хирургического лечения [16, 17]. Проанализированы сцепление гена аутосомно-доминантной врожденной катаракты с высокополиморфными микросателлитными маркерами, расположенными в пределах кластера генов β-кристаллинов. Проведено генотипирование индивидов изучаемых родословных по маркерным локусам и изучена генетическая гетерогенность аутосомно-доминантной врожденной катаракты. Доказана возможность проведения пренатальной диагностики врожденной наследственной катаракты на основе установленного сцепления гена АДВК с микросателлитными маркерами D22S264, TOP1P2, CRYBB2 в области кластера генов β-кристаллинов. Отсутствие сцепления аутосомно-доминантной врожденной катаракты с вышеперечисленными маркерами в ряде других семей с данной патологией свидетельствует о ее генетической гетерогенности.

    В детском отделении института генетические исследования проводились по проблеме пигментной абиотрофии (греч. bios – жизнь, trophe – питание) сетчатки у взрослых и детей [18, 19]. Тапето-ретинальные абиотрофии у детей относятся к числу малоизученных тяжелых наследственных прогрессирующих заболеваний, которые приводят к слепоте в работоспособном возрасте. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. По типу наследования выделяют моногенную (вызванную дефектами в одном гене) и дигенную (вызванную дефектами в двух генах) пигментную абиотрофию сетчатки [20–22].

    Выявлена повторяемость этой патологии в семьях в 3-4 поколении, чаще проявляясь у детей при близком родстве их родителей. Установлено несколько клинических форм пигментного ретинита. Cтепень развития пигментации сетчатки зависит от генетического типа пигментного ретинита и возраста пациента. Отмечены различные сроки проявления новых признаков заболевания – от 8–10 лет до 40–55 лет. При заболевании отмечают нарушение темновой адаптации, концентрическое сужение полей зрения, ночная слепота. Разные формы наследственной дегенерации сетчатки обусловлены проявлением мутации гена родопсина. Перинатальной диагностике помогает молекулярное биологическое генотипирование, которое позволяет идентифицировать большое количество генов, вызывающих это заболевание. Однако в настоящее время далеко не всегда осуществляется взаимодействие практикующих врачей-офтальмологов и специалистов в области молекулярной генетики.

    В институте проводились исследования по наследственной открытоугольной глаукоме. На основании клинико-генеалогического и молекулярно-генетического исследования членов 138 семей установлено, что у пациентов с отягощенной наследственностью преобладающей клинической формой первичной открытоугольной глаукомы является псевдоэксфолиативная глаукома (56,8%), а в группе без отягощенной наследственности – пигментная глаукома (45,5%). Клинико-генеалогическое исследование семей, в которых первичная открытоугольная глаукома подтверждена в нескольких поколениях, выявило сходство клинических проявлений заболевания, прослеживался феномен антиципации [23]. В результате молекулярно-генетического анализа установлено, что частота мутации Q368X гена миоцилина в группе с отягощенной наследственностью составляет 1,35%, что указывает на целесообразность ее тестирования у лиц с семейным анамнезом заболевания [24]. Поэтому при наличии семейного анамнеза заболевания первичной открытоугольной глаукомой необходима преморбидная ее диагностика у кровных родственников.

    Проводилось сопоставление однозначных показателей между мужем и женой, родителями и детьми. Более высокий коэффициент корреляции между родителями и потомками по сравнению с таковыми между супругами свидетельствовали о большом значении генотипических факторов в определении признаков. Суммирование наследственных признаков и микропризнаков, выявление закономерности их воздействия на развитие глаукомы у представителей конкретной родословной позволило своевременно диагностировать заболевание или предрасположенность к нему. Тесты на предрасположенность к глаукоме, как отмечено Р.П. Шикуновой [25], помогают предугадать болезнь задолго до ее клинических проявлений и содействовать правильному прогнозированию патологии в будущих поколениях.

    К настоящему времени хорошо изучены клинико-генетические характеристики 20 нозологических форм наследственных дистрофий роговицы, представленных 35 генетических вариантов. Описаны аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный рецессивный типы наследования НЗР. Наследственные заболевания роговицы представлены дистрофиями различных слоев роговицы и эктазиями. В последние годы участились случаи кератоконуса, большинство которых являются спорадическими. Лишь в 6–8% случаев установлена моногенная природа заболевания [8, 14]. Описаны 5 генетических вариантов кератоконуса, клинически не отличимых, проведено картирование гена кератоконуса на хромосоме. Исследования в институте по проблеме наследования кератоконуса продолжаются.

    Таким образом, идентификация патологического гена и его мутаций составляет основу понимания патогенеза заболевания, прогнозирования течения процесса и поиска путей эффективной терапии. Учитывая существование обширного нозологического спектра и выраженной генетической гетерогенности наследственных заболеваний органа зрения, необходима систематическая работа по определению алгоритма клинико-генетического исследования в отягощенных семьях.